Aberrant Chemokin (C-X-C-Motiv) Rezeptor CXCR4 Ausdrücke in bösartigen Geweben berichtet worden, aber seine Rolle in der Prognose Magenkrebs bleibt unbekannt. Unsere Studien wurden entwickelt, um die Expression und prognostische Bedeutung von CXCR4 in Patienten mit Magenkrebs zu untersuchen. CXCR4-Expression wurde nachträglich von Immunhistochemie bei 97 Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens aus China analysiert. Die Ergebnisse wurden für die Assoziation mit den klinischen Merkmalen und das Gesamtüberleben unter Verwendung von Kaplan-Meier-Analyse bewertet. Die prognostische Werte von CXCR4-Expression und die klinischen Ergebnisse wurden durch Cox-Regressionsanalyse ausgewertet. Eine molekulare prognostische Schichtung Schema CXCR4-Expression Einbeziehung wurde unter Verwendung von receiver operating characteristic (ROC) Analyse bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, dass CXCR4 überwiegend in den Zellmembranen und Zytoplasma lokalisiert. Der Proteingehalt von CXCR4 war upregulation bei Magenkrebs Gewebe und upregulated Expression von CXCR4 war nur signifikant mit Lauren Klassifikation zugeordnet ist (P < 0,001). Erhöhte CXCR4 Expression in Geweben Magenkrebs war positiv mit schlechten Überlebenszeit von Patienten mit Magenkrebs (P < 0,001) korreliert. Weitere multivariaten Cox-Regressionsanalyse vorgeschlagen, dass die intratumorale CXCR4-Expression ein unabhängiger prognostischer Indikator für die Krankheit war. Die Anwendung der prognostische Wert der intratumoralen CXCR4 Dichte zu TNM-Stadium System zeigte eine bessere prognostischen Wert bei Patienten mit Magenkrebs. Abschließend wurde die intratumorale CXCR4-Expression als unabhängiger prognostischer Marker für die Gesamtüberlebenszeit von Patienten mit Magenkrebs erkannt. Auf der Grundlage der TNM-Stadium, Nachweis von CXCR4-Expression wird zur Vorhersage der Prognose für Patienten mit Magenkrebs nützlich sein
Citation. Er H, Wang C, Shen Z, Fang Y, Wang X, Chen W, et al. (2013) nach oben reguliert Expression von C-X-C-Chemokin-Rezeptor 4 ist ein unabhängiger prognostischer Prädiktor für Patienten mit Magenkrebs. PLoS ONE 8 (8): e71864. doi: 10.1371 /journal.pone.0071864
Editor: Reury F.P Bacurau, Universität von Sao Paulo, Brasilien
Received: 14. April 2013 beginnen; Akzeptiert: 4. Juli 2013; Veröffentlicht: 6. August 2013
Copyright: © 2013 He et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden
Finanzierung:. Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse aus Key-Projekt von Wissenschaft und Technologie Kommission der Stadt Shanghai (09DZ1950101, 11411951000) und Shanghai Municipal Health Bureau Fund (20124290) unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung
Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen
Einführung
Trotz eines deutlichen Rückgangs in der Inzidenz von Magenkrebs in vielen Industrieländern bleibt Magenkrebs die vierthäufigste Neoplasie weltweit und die zweithäufigste Ursache der durch Krebs verursachten Todesfälle zum Teil auf kurative therapeutische Möglichkeiten bei der unterlegenen Zeitpunkt der Erstdiagnose mit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten [1,2]. Etwa 400.000 neue Fälle werden jedes Jahr in China diagnostiziert wurde, für 42% der gesamten weltweiten Marktanteil von [3]. Magenkrebs-Patienten mit dem gleichen Stadium der Erkrankung präsentieren verschiedene klinische Kurse und haben unterschiedliche Prognose [4]. Diese Heterogenität des Magenkarzinoms vorhanden ist auf molekularer Ebene und hat eine genetische Prädisposition für it [5]. Kürzlich wurden einige Molekülbasis Marker berichtet für Patienten mit Magenkrebs signifikante prognostische Faktoren, [6,7]. Jedoch nur wenige von ihnen wurden als unabhängige Vorhersagefaktor bestätigt. Daher Identifizierung eines postoperativen nützlicher Indikator um besser auf die biologische Grundlage für das Überleben von Patienten mit Magenkrebs verstehen können wichtige klinisch relevante Einblicke in die Krankheitsmanagement.
Chemokin-Rezeptoren werden durch Leukozyten nicht nur zum Ausdruck, sondern auch von bestimmten epithelialen Zellen und verschiedene Arten von Krebszellen [8]. Frühere Studien hatten gezeigt, dass CXCL12 /CXCR4 Achse eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von vielen Malignitäten spielt, einschließlich Magenkrebs [9]. CXCL12 ist die einzige bekannte Liganden für CXCR4, die den Rezeptor CXCR4 aktiviert und zieht zirkulierende CXCR4-exprimierenden Zellen in die peripheren Gewebe durch eine Vielzahl von Downstream-Signalwege regulieren Proliferation bezogen, Migration, Chemotaxis und das Überleben der Zellen [10]. Es wurde gezeigt, dass Krebs CXCL12 Positivität wurde bestimmt ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben des Patienten von Magenkrebs [11] zu sein. CXCR4 hat sich auch als prognostischer Marker werden in verschiedenen Arten von Krebs, einschließlich akuter myeloischer Leukämie [12], Brustkrebs [13], und Prostatakrebs [14] gefunden. Allerdings bleibt eine umfassende Analyse der CXCR4-Expression in Bezug auf das Überleben von Patienten mit Magenkrebs weitgehend unbekannt und muss weiter aufgebaut werden.
In der vorliegenden Studie haben wir versucht, die klinischen und prognostische Bedeutung von CXCR4-Expression zu bestimmen bei Magenkrebs. Unsere Untersuchung zeigt, dass der Proteingehalt von CXCR4 war upregulation im Magenkrebsgewebe im Vergleich zu den paarigen nicht tumorale Gewebe, und ihre Korrelation mit einer schlechten Prognose von Patienten mit Magenkrebs wurde ausgewertet. Außerdem Kombination der intratumoralen CXCR4-Expression und TNM-Stadium zeigte eine bessere prognostischen Wert als allein TNM-Stadium tat.
Ethik-Anweisung
Ethische Genehmigung durch die gewährt wurde Clinical Research Ethics Committee der Zhongshan Krankenhaus der Fudan University (Shanghai, China). Signed Einwilligung wurde von allen Patienten für den Erwerb und die Verwendung von Patientengewebeproben erhalten und anonymisierten klinischen Daten.
Wir prospektiv konsekutive Patienten mit Magenkrebs rekrutiert, sammelte die klinisch-pathologische Daten und die Proben und detaillierte retrospektiv analysiert die Proben für Marker mit dem Überleben und ihre Rolle bei der Raffinierung von Magenkrebs prognostische Schichtung korreliert [15]. Menschlichen Magenkrebs-Gewebeproben wurden zur Zeit der chirurgischen Resektion von 97 Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens ohne Chemotherapie oder Strahlungstherapie vor der Operation gesammelt, die mit Formalin fixiert worden waren, in Paraffin eingebettet und klinisch und histopathologisch von Januar 2000 bis Dezember 2005 diagnostiziert in Zhongshan Krankenhaus der Fudan-Universität. Nicht-tumoralen Magengewebe wurden mindestens 5 cm aus dem Tumor zur gleichen Zeit erhalten. Routine Chemotherapie hatte nach der Operation den Patienten mit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung gegeben worden, aber keine Bestrahlung erfolgte in einem der Patienten in unserer Studie eingeschlossen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie zuvor auf jede gezielte Therapie, Chemotherapie, Strahlentherapie oder Interventionstherapie für Magenkrebs ausgesetzt worden war. Alle Proben wurden pathologisch neu bewertet wurden unabhängig voneinander von zwei Gastroenterologie Pathologen blind auf die klinischen Daten.
Tissue Microarrays, wie zuvor beschrieben aufgebaut ist [16]. Die Gewebemikroarray-Paraffinblöcke wurden in 4 &mgr; m Schnitte geschnitten. Die Schnitte wurden für 1 h bei 70 ° C erhitzt, entwachst in Xylol und dehydratisiert durch eine Gradienten-Konzentration von Alkohol. D Systems, Minneapolis, nach Abrufen und die endogene Peroxidase und unspezifische Färbung Blockieren mit 3% (v /v) HR 2ROR 2R und normalem Ziegenserum, wurden die Schnitte mit anti-CXCR4-Antikörper (R &inkubiert , MN, USA) über Nacht bei 4 ° C. Die Objektträger wurden anschließend mit HRP-konjugiertem Ziege-anti-Maus-IgG-sekundärem Antikörper für 10 min bei 37 ° C inkubiert. Schließlich wurden die Schnitte durch DAB-Lösung (DAKO, Carpinteria, CA, USA) und counterstained mit Hämatoxylin (DAKO, Carpinteria, CA, USA) sichtbar gemacht. Die Spezifität der Antikörper wurde durch Immunhistochemie mit Peptid Wettbewerb bestätigt. Die Intensität der Immunohistochemie-Färbung von CXCR4 wurde unabhängig durch zwei Gastroenterology Pathologen erzielte den semi-quantitative Immunreaktivität scoring (IRS) System wie zuvor beschrieben [15,17]. Negative Kontrollen wurden identisch behandelt, aber mit dem primären Antikörper weggelassen. Die statistische Analyse Das Statistik-Analyse wurde mit MedCalc Software (Version 11.4.2.0; MedCalc, Mariakerke, Belgien) durchgeführt. Patienten Baseline-Charakteristika und Krankheitsfaktoren wurden unter Verwendung von deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Numerische Daten wurden unter Verwendung des Student-t-Test analysiert, während kategorische Daten wurden untersucht Pearson χ mit 2 Für exakten Fisher-Test. Kumulative Überlebenszeit wurde von Kaplan-Meier-Methode berechnet und durch Log-Rank-Test analysiert. Zahlen gefährdet wurden für den Beginn jeder Zeitperiode berechnet. Die Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodell wurde verwendet, um eindimensionale und mehrdimensionale Analysen durchführen. Receiver operating characteristic (ROC) -Analyse wurde verwendet, um die Empfindlichkeit und Spezifität für die Vorhersage der Überlebenszeit durch die Parameter zu vergleichen. Alle P-Werte waren zweiseitig und Unterschiede wurden bei Werten von P <signifikant betrachtet; 0,05. Die Ergebnisse werden nach REMARK berichtet (Reporting Empfehlungen für die Tumormarker prognostische Studien) Richtlinien [18].
Patienten
CXCR4 Expression
Factor
Nr
%
Low
hoch
P
Alle patients971005443Age (years)P†0.266≤604849.482424>604950.523019Gender0.528Female3536.081817Male6263.923626Localization0.375Proximal1010.3164Middle4546.392817Distal4243.302022Differentiation0.160Well55.1614Moderately3637.112313Poorly5657.733026Lauren Einstufung < 0.001Intestinal type7173.204922Diffuse type2626.80521T classification0.767T12626.801511T21010.3173T344.1322T45758.763027N classification0.053N03839.182216N11919.59145N21414.4395N32626.80917Distant metastasis0.697No9496.915242Yes33.0921TNM stage0.629i3030.931911ii1919.59118iii4546.392223iv33.0921Tumor Größe (cm) P † 0,450 <. 3.55657.733323≥3.54142.272120 † Split bei median.Table 1. Die Beziehung zwischen intratumorale CXCR4-Expression und klinischen Charakteristika bei Patienten mit Magenkrebs
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