PLoS ONE: IL-26 Promiče proliferaciju i opstanak ljudskih karcinoma želuca Stanice reguliranju balansa STAT1 i STAT3 aktivaciju

Sažetak pregled

interleukin-26 (IL-26) je jedan od citokina koje luče Th17 stanice čija je uloga u humanih tumora ostaje nepoznat. Ovdje smo istraživali ekspresiju i potencijalnu ulogu IL-26 u ljudskom raka želuca (GC). Ekspresija IL-26 i srodne molekule, kao što su IL-20R1, STAT1 i STAT3 ispitana je u realnom vremenu PCR i immunohistochemisty. Učinci IL-26 na proliferaciju stanica i cisplatinom apoptozi su analizirani s BrdU suradnje testom i PI-Annexin V ko-bojenje, respektivno. posredovana siRNA lentivirusni je korišten za istraživanje mehanizma djelovanja, i IL-26 u svezi signalizacija je analiziran pomoću Western blota. Ljudska GC tkiva pokazala povišene razine IL-26 i srodnih molekula i aktiviranje STAT3 signalizacije, dok STAT1 aktivacija nije se značajno razlikovao između GC i normalnih želučanog tkiva. Štoviše, IL-26 prvenstveno je producirao Th17 i NK stanica. IL-26 promovira proliferacije i preživljenja MKN45 i SGC-7901 želuca stanica raka na način ovisan o dozi. Nadalje, IL-20R2 i IL-10R1, što su dva bitna receptori za IL-26 signaliziranja, izražene su u obje stanične linije. IL-26 aktivira STAT1 i STAT3 signalizaciju; međutim, povećanju ekspresije Bcl-2, Bcl-XL i c-myc pokazuju da učinak IL-26 je posredovana aktivacijom STAT3. Obaranje STAT1 i Stat3 ekspresije sugerira da su proliferacijski i antiapoptotski djelovanje IL-26 posredovane modulacijom STAT1 aktivacije /STAT3. U sažetku, povišene razine IL-26 u ljudskom GC promicanje proliferaciju i preživljavanje modulacijom STAT1 /STAT3 signalizaciju pregled

Izvor:. Ti W, Tang Q, Zhang C, Wu J, Gu C, Wu Z, et al. (2013) IL-26 Promiče proliferaciju i opstanak ljudskih karcinoma želuca stanice reguliranjem balansa STAT1 i STAT3 aktivaciju. PLoS ONE 8 (5): e63588. doi: 10,1371 /journal.pone.0063588 pregled

Urednik: Salvatore V. Pizzo Sveučilišta Duke Medical Center, Sjedinjene Američke Države pregled

Primljeno: 11. listopada 2012; Prihvaćeno: 2. travnja 2013; Objavljeno: 21. svibanj 2013 pregled

Copyright: © 2013 Ti i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo bio podržan od potpora iz Nacionalne zaklade prirodoslovni (81170415 za XC) i provinciji Jiangsu je ključ Pokrajinskog talente program (RC2011079 za QT i RC2007056 za XC). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je drugi najčešći uzrok raka povezanih smrti u svijetu. GC je teško izliječiti čak i na zapadnim zemljama jer je često nije otkrivena sve do naprednih stadija bolesti [1]. Iako su brojni čimbenici povezani s razvojem i napredovanjem GC, veza između kronične želučane upale kao što su atrofični gastritis izazvana bakterijom Helicobacter pylori i rizik od GC je postalo očito u posljednjih nekoliko godina [2]. Kronična upala dovodi do GC je dug i složen proces koji se javlja tijekom mnogih godina i karakterizira upalni oštećenja sluznice želuca, citokin-inducirane sinteze DNA i proliferaciju stanica, hiperplazije i karcinogeneze. [3] pregled

Veza između kronične upale i imunološkog sustava je dobro studirao, a limfociti su glavni medijatori upale promovira karcinogeneze [4]. Th17 stanice su novi tip T limfocita koji eksprimiraju i luče RORγT različitih citokina uključujući IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 i IL-26. Diferencijacija Th17 stanica regulirano je nekoliko citokina uključujući IL-1, IL-6, IL-23, faktor nekroze tumora alfa (TNF-a), i transformacijom faktora beta rasta (TGF-P) [5], [6] , Nedavne kliničke studije pokazali su da Th17 stanice mogu biti usko povezani s H. pylori povezana patologija i karcinogeneze GC [7], [8], [9], [10]. Iako je nekoliko Th17 vezane citokine su proučavani, malo se zna o interleukina-26 (IL-26), u odnosu na gastričnih tumora. Pregled

IL-26 je jedan izlučen protein koji djeluje ili kao monomer ili homodimera. To je bio izvorno opisao Knappe et al. [11] pod imenom AK155. IL-26 ima slab ali značajnu homologiju sekvence IL-10, a kodirani protein stoga član IL-10 obitelji citokina, koje se uglavnom pripadaju obitelji citokina klase 2. IL-26 može se izlučuju primarnih T stanica, NK stanica i T-staničnim klonovima, a obično je istovremeno izložen sa drugim važnim IL-10 povezanih citokina kao što je IL-22 [12], [13]. IL-26 veže na kompleks receptor različit stanične površine koji se sastoji od IL-20R1 i IL-10R2 lanaca, i njegove funkcionalne aktivnosti su drugačiji od onih kojima upravlja IL-10. IL-20R1 funkcionira kao specifičan ligand-veznog lanca za IL-26, i IL-10R2 bitan drugi lanac završiti sklop kompleksa aktivnog receptora. Neutralizirajućih antitijela na IL-20R1 ili IL-10R2 lanaca može blokirati indukciju IL-26 signaliziranja [12]. Kada je jednom potpuno sklopljen, kompleks receptor prolazi kroz konformacijsku promjenu (a) koji uzrokuje aktivaciju receptora povezanih s Janus tirozin kinaze, Jak1 i Tyk2, i zatim prolazne pristajanje i fosforilacije u STAT proteina, STAT1 i STAT3 [14], [15 ]. pregled

Kao Th17 vezanih citokina, uloga IL-26 u tumorima nije istražena. Evo, ispitali smo potencijalni angažman IL-26 u ljudskom GC po prvi put i istražiti svoje pro-opstanak i proliferacijske učinke In vitro pregled. Pregled

Materijali i metode pregled

Pacijenti pregled

Ovaj istraživanju je sudjelovalo 60 bolesnika s GC koji su bili podvrgnuti operaciji od 2006. do 2009. godine na Prvom SRODNE bolnici Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu provinciji (tablica 1). Svi pokusi su provedeni u skladu s načelima izraženim u Deklaraciji iz Helsinkija. Pismeni informirani pristanak za analizu ekspresije gena u se tkivo dobiveno od svih bolesnika prije operativnog zahvata ili endoskopskog pregleda. protokol i pristanka postupci istraživanja su bili odobreni od strane etičkog povjerenstva Prvog SRODNE bolnici Nanjing Medical University. Dijagnoza i uprizorenje raka želuca provedena je u skladu s AJCC (TNM) inscenacije sustav. Pregled

Kvantitativna Real-time PCR pregled

reverzne transkripcije reakcije su izvedene korištenjem eksponent Prva Strand Synthesis System ( invitrogen, CA), nakon liječenja RNA podloga sa DNase i da se izbjegne onečišćenje genomskom DNA. Za određivanje relativne razine cDNA u obratnoj transkripciji uzorcima, u realnom vremenu PCR provedena je s Roche LightCycler480 (Roche Diagnostics IN, USA) korištenjem primera za IL-26 kao što slijedi: naprijed, AAGCAACGATTCCAGAAGACC i natrag, AAGTCCTCCACAAAGCGTATTTT, s pojačavaju dužina 175 bp. GAPDH je korišten kao kontrola sa slijedećim prajmerima: naprijed, AAGGTGAAGGTCGGAGTCAAC; obrnuti, GGGGTCATTGATGGCAACAATA; pojačan dužine, 102 bp. PCR reakcije u realnom vremenu provedena je u skladu s uputama uključene u SYBR® Premiks Ex Taq ™ komplet (Takara, Japan). Podaci su normalizirani na razine GAPDH u uzorcima.

ELISA pregled

IL-26 koncentracija u serumu GC bolesnika i zdravih kontrola je mjerena pomoću komercijalno dostupnih sendvič ELISA kitova (Biotang Inc., MA). pregled

Western blot analiza pregled

Proteini su iz MKN45, SGC7901 i njihove STAT1 i STAT3 siRNA modificirani stanične linije, a određena je pomoću analize proteina (Bio-Rad Laboratories, CA). Uzorci proteina (30 ug), razdvojeni su SDS-PAGE i prenesen na nitroceluloznu membranu. Imunoblatin provedena je pomoću protutijela protiv IL-26, IL-20R1, IL-10R2, p-STAT3 (S727), STAT3, p-STAT1 (Y701), STAT1, Bcl-2, Bcl-XL, c-myc i a- tubulin (sve kupili od Abcam, MN). Rezultati su vizualizirani s kemiluminescentan sustavom detekcije (Pierce ECL podloge Western sustava za detekciju blot, Thermo Scientific, IL) i izloženosti autoradiografiji filma (Kodak XAR film). Pregled

Imunohistokem (IHH) pregled

uzeti su uzorci tkiva i fiksirane u 4% paraformaldehidu preko noći na 4 ° C, obrađena i izrezana na 5 um debele sekcije. Imunohistokemijsko bojenje odjeljaka je izveden s antitijelima protiv IL-26, IL-20R1, tehnike p-STAT3 (S727), i p-STAT1 (Y701) korištenjem prethodno opisano [16]. Pregled

BrdU stanični test proliferacije

Uzgojene stanice stavljene u posudice pri gustoći od 1 x 10 ^{4 stanica /bazenčić, na ploči s 96 jažica. Proliferacija stanica na 0, 12, 24, 48, 60 i 72 sata je određen primjenom BrdU kita proliferacije stanica. Otopina BrdU (Cell Signalling Technology, MA) je dodan u svaku jažicu u skladu s uputama proizvođača za 12 h. Brzina proliferacije stanica određena je mjerenjem apsorbancije na 450 nm pomoću računalnog kontrolira mikroploče čitač. Pregled}

Izolacija i kulture ljudskih GC infiltriran leukocita pregled

svježeg tumorskog tkiva su dva puta isprane u RPMI 1640 . Masna, vezivnog i nekrotično tkivo uklonjeno. Tkiva su isjeckane su u 1-2 mm komade u RPMI 1640, prenesena u 15 ili 50 ml epruvetice, te inkubirane s triple enzim medij za digestiju koja sadrži DNaze (30 U /mL), hijaluronidazom (0,1 mg /mL), i kolagenaza (1 mg /mL) 2 h pri sobnoj temperaturi uz nježnu trešnju. Tkiva su ponovno suspendirane u 10 ml RPMI 1640, te filtrira kroz cjedilo za stanice 70 um (BD Pharmigen). Stanice zadržavaju na cjedilo su smješteni u pojedinačne jažice koje sadrže 1 ml medija za rast stanica u T-24 jamica za daljnju detekciju protočnom citometrijom. Pregled

Th17 i NK stanice izolacija, stimulaciju, a analiza protočnom citometrijom pregled

Th17 stanice dobivene su in vitro pregled stimulacija CD4 pozitivnih mononuklearnih stanica periferne krvi (PBMC) izolirane su protočnom citometrijom uz uvjete (20 ng /ml IL-1, 20 ng /ml IL-6, 20 ng /ml IL-23, 5 ng /ml TGF-β, 5 ug /ml anti-IL-12, 5 ug /ml anti-IL-4), što je prethodno opisano [17]. NK stanice dobivene su pomoću NK samici kit kupljen od Miltenyi BIOTEC (Mačka. 130-092-657). Th17 i NK stanice su održavane In vitro pregled i stimulira 100 ng /ml LPS i H. pylori pregled lizati, odnosno, i analiziran sa intracelularne bojenjem citokina. pregled

unutarstanični bojenje citokina, stanice su stimulirane na 37 ° C kroz 5 sati s aktivacijom leukocita koktel (BD Pharmingen). Stanice su zatim obojene s površinskim markerima, fiksne i natopljeni s IntraPre reagensom (Beckman Coulter), i na kraju obojeni unutarstaničnih markerima. Podaci su dobiveni na FACSVantage SE i analizirani CellQuest softver. Fluorokroma-konjugirani Mab za IL-26, CD3, CD4, CD8, CD16, CD56 i RORγT kupljeni su od BD Pharmingen. Pregled

cisplatin inducirane apoptoze i analizu na protočnom citometru pregled

Analizirani Stanice su uzgajane u kompletnom mediju sa 1 ug /ml cisplatin 24 h. Stanice su dalje analizirani pomoću protočne citometrije (FACSCalibur ™, BD bioznanosti, NJ). Pomoću PI /Aneksin kompleta za bojanje (BD Biosciences) pregled

siRNA Dizajn i lentivirus proizvodnje i prijenos pregled

siRNA ciljanja STAT1 i STAT3 su dizajnirani i sintetizirani GenScript Co. (Nanjing, Kina) kako slijedi: siRNA ciljanja STAT1, GGACAAGGTTATGTGTATA; i siRNA STAT3 ciljanje, GGACATCAGCGGTAAGACC. Sintetizirani siRNA su subkloniran u lentivirusnim vektor pLL3.7 u HapI pregled i Xhol pregled (New England Biolab, Ujedinjeno Kraljevstvo) zajedno s kontrolnim siRNA i imenovanih pLL3.7-Cs, pLL3. 7-STAT1-siRNA i pLL3.7-STAT3-siRNA. Rekombinantni lentivirus je generiran od 293T stanica [16]. Stanična linije ljudskog GC MKN45 i SGC7901 su kupljeni od Kaiji Biotech Co (Nanjing, Kina) i rasle su u Dulbeccovom modificiranom Eagle mediju (DMEM) obogaćenom s 10% fetalnog telećeg seruma, 100 U /ml penicilina i 100 U /ml streptomicina (Gibco , CA), te transducirane s lentivirus korištenjem polibren (8 ug /ml). pregled

Statistička analiza pregled

Rezultati su izraženi kao srednja vrijednost ± SD na tri neovisna pokusa. Usporedbe između skupina su izvedeni sa Mann-Whitney U test. Korelacija ekspresije IL-26 i raznim kliničkim karakteristikama analiziran pomoću hi-kvadrat test. P vrijednosti 0,05 se smatralo da su statistički značajne pregled

Rezultati pregled

1.. Povećana Aktivacija IL-26 i srodnih STAT3 Signalizacija u ljudskim rak želuca Netlogu

IL-26 ekspresija u ljudskom raka želuca je ispitana u 60 svježih tumorskih tkiva i upareni susjednim normalnim želučanog tkiva iz 60 GC pacijenata. Realnom vremenu PCR analiza je pokazala značajno prekomjerna ekspresija IL-26 mRNA u ljudskim GC u usporedbi s normalnim tkivima želuca (P = 0,004, po Mann-Whitney U test) (slika 1A). Razina IL-26 bile su također značajno viši u GC bolesnika nego u zdravih osoba (P = 0,0064, po Mann-Whitney U test) (slika 1B). Nadalje, analiza IL-26 ekspresiju proteina u 60 uklopljeni u parafin uzoraka tkiva pokazala je pozitivan izražaj u 47 uzoraka GC i slabo pozitivan (n = 14) ili negativan (n = 46) Izraz u susjednim normalnim tkivima. IL-26 pozitivnih stanica uglavnom se nalazi u ne-parenhima tkiva, koja se može sastojati od imunih stanica koje okružuju i infiltracije u raka ili normalnim želučane tkiva. Osim toga, kvantifikacija rezultata IHC bojanja sa slikom-Pro Plus (ver 5.0) u pet slučajnih polja po slajdu je pokazalo da IL-26 ekspresija bila je značajno viša u GC tkivima nego u susjednim normalnim tkivima (P = 0,0087, Mann-Whitney U test). Detekcija i kvantifikacija ekspresije IL-20R1, receptor IL-26, pokazali su da je izražena po znatno višim razinama u ljudskom GC nego u normalnim tkivima (P = 0,0041, po Mann-Whitney U test). Aktivacija status STAT1 i STAT3, koji su važni nizvodne signalne čimbenika IL-26, istražena je IHC pomoću specifičnih antitijela protiv fosforiliranog ostataka. Značajan porast od p-STAT3 (S727) otkrivena je u GC tkiva, a otkrivene su statistički značajne razlike u p-STAT1 razine (Y701) između ljudskih GC tkiva i normalnog tkiva (P = 0,0094 za STAT3 i P = 0,392 za STAT1 po Mann-Whitney u test) (slika 1C, D). pregled

Analiza korelacije između IL-26 izražavanja i kliničkopatološkim značajke pokazuju statistički značajnu povezanost između IL-26 izražavanja i veličine tumora i H , pylori pregled infekcija (Tablica 1). pregled

2. Th17 i NK stanice su glavni staničnim izvorima IL-26 u ljudskom rak želuca Netlogu

Stanični izvori IL-26 su primarni T stanice, prirodne ubojice (NK) stanica i staničnih klonova T nakon stimulacije s određenim antigenima ili mitogeni lektini [14]. Dakle, definirati izvor IL-26 u ljudskom GC, tumorske leukocita (TIL) izolirani su od 20 svježih uzoraka ljudskih GC tkiva i co-obojeni različitim markerima. IL-26 je izraz lica bio je značajno viši u CD3 pozitivne stanice (T-stanice) iz ljudskih GC TIL nego u T-stanicama dobivenim iz periferne krvi mono-nuklearna stanice (PBMC) (16.52 ± 9.32% za T-TIL vs 3,78 ± 2,91% za T-PBMC, P < 0.0001) što je u skladu s rezultatima u stvarnom vremenu PCR i IHC (Slika 2A1, a2). Među ukupnog broja T stanica, 13,5 ± 3,71% od CD4 pozitivnih T stanica izražava IL-26, dok je samo 3,21 ± 2,61% od CD8 T stanica su pozitivne za IL-26 (slika 2a3, a4). Nadalje, ko-bojenje IL-26 s CD4 i RORγt, marker za Th17 stanice, opažena je s 53.21 ± 16.82% od Th17 stanice koje eksprimiraju IL-26 kod humanih uzoraka raka želuca (Slika 2a5, a6). Ekspresija IL-26 u NK stanicama, još češće je izvijestila staničnom izvoru IL-26 je analiziran mjerenjem broja CD3-, CD16 +, CD56 + stanica ko-bojenje s IL-26, koji je pokazao da je 43.81 ± 19.44% od ukupni NK stanice luče IL-26 (slika 2a7, A8). Uzeti zajedno, naši rezultati pokazuju da su glavni stanični izvori IL-26 u ljudskom GC su Th17 i NK stanice, a postotak svake komponente su sažeti u kružnom dijagramu (slika 2a9 i A10). Pregled

Da dodatno istražiti izlučivanje IL-26 u Th17 i NK stanica, PBMC su prikupljeni od 20 zdravih dobrovoljaca i stimulirana pod Th17 polarizirajući uvjetima. Drugi glavni izvor IL-26, NK stanice, je dobiven iz PBMC pomoću komercijalnog ljudskog NK izolacijski kit. Karakteristike koje uzrokuje ili izolirani Th17 i NK stanicama je potvrđena intracelularne bojanjem citokina i dalje analiziraju pomoću protočne citometrije (slika 2b1, b2). Stimulacija Th17 i NK stanica sa LPS i H. pylori pregled lizati rezultiralo značajnim povećanjem izlučivanja IL-26, što znači da IL-26 je važan odgovor citokina u rakom želuca (Slika 2C). pregled

3. In vitro pregled proliferativni i protiv apoptoze Učinci IL-26 pregled

učinak IL-26 je dodatno istražiti s nizom In vitro
studija provedena u dva čovjeka stanične linije GC, MKN45 i SGC-7901. Djelovanje IL-26 na proliferaciju stanica je ocijenjena s incooperation testa BrdU u stanicama tretiranim s različitim koncentracijama IL-26 (1, 10 i 50 ng /ml). su detektirane nikakve značajne razlike u proliferaciji stanica između netretiranih stanica i onih tretiranih s 1 ng /ml IL-26. Međutim, brzina proliferacije stanica značajno povećava kao odgovor na 10 i 50 ng /ml IL-26 u usporedbi s tim u netretiranim stanicama (Slika 3A). Nadalje, procjena anti-apoptotičkog djelovanja IL-26 pomoću PI-AnnexinV ko-bojanjem u stanicama tretiranim s cisplatinom kemoterapija lijeka za različite vremenske točke pokazali su da IL-26 imao je značajno anti-apoptotički učinak čak pri dozi od 1 ng /mL. Anti-apoptotični efekt se povećava s povećanjem koncentracije IL-26 do 10 i 50 ng /ml (Slika 3B1, B2). Ovi rezultati pokazuju da IL-26 ima proliferacije i anti-efekte apoptoze o ljudskim GC staničnim linijama, koji djelomično objašnjava povezanost između ekspresije IL-26 i različitih kliničkih obilježja promatranih u kliničkim studijama. Međutim, osnovni molekularni mehanizam treba dodatno analizirati. Pregled

4. Proliferativni i protiv apoptoze Učinci IL-26 su povezane s STAT3 aktivaciju Netlogu

Prethodne studije su pokazale da je vezanje IL-26 do kompleksa receptor može izazvati brzu aktivaciju STAT3 i, u manjoj mjeri, STAT1 [ ,,,0],12]. Stoga smo prvo određeno ekspresiju kompleksa IL-26 receptora (IL-20R1 i IL-10R2) u MKN45 i SGC7901 stanica i potvrdili da su oba receptori su prisutni u staničnim linijama GC potvrditi da transdukciju IL-26 signala je moguće (Slika 4A). zatim smo ispitali aktivaciju STAT1 i Stat3 signalizacije i pokazali da je fosforilacija S727 ostatka STAT3 i Y701 u STAT1 povećava kao odgovor na 10 ng /ml IL-26. IFN-γ (10 ng /ml) i IL-6 (30 ng /ml) su korišteni kao kontrola aktivacije za STAT1 i STAT3, odnosno (Slika 4B). Temelju ranijih studija koje pokazuju da STAT1 i Stat3 signalne staze imaju suprotne učinke na tumorigenesis [18], istražili smo nizvodnih ciljeva STAT1 i STAT3 za daljnje tumačenje mehanizma koji je fundamentalan proliferacijske i pro-preživljavanja učinke IL-26 posredovanih STAT1 i STAT3 signalizacije u staničnim linijama GC. Naši rezultati pokazuju da je IL-26 doreguliran stimulacija ekspresije Bcl-2, Bcl-XL i c-myc, što ukazuje da IL-26 ima snažniji učinak na aktivaciju STAT3 nego na STAT1 signalizaciju izravno ili neizravno (Slika 4B). Ovaj rezultat također pridonosi našem razumijevanju pro-opstanak i proliferativni učinak IL-26 u ljudskim GC staničnim linijama. Pregled

5. Tumor Promicanje učinak IL-26 ovisi o STAT1 /STAT3 Stanje pregled

Učinak IL-26 na ravnoteži između STAT1 i aktivaciju STAT3 je istražen pomoću lentivirusnog posredovano siRNA odsutnost STAT1 i STAT3 u MKN45 i SGC-7901 stanica. Odgovarajući siRNA učinkovito podregulirani ekspresiju STAT1 i STAT3 u obje stanične linije (Slika 5A). stanična proliferacija je procijenjena testom BrdU suradnju na kontrolu siRNA transficiranih stanica i STAT1 i STAT3 siRNA pomiješa GC stanicama uzgaja u mediju koji sadrži 10 ng /ml IL-26. Obaranje STAT3 ekspresije značajno inhibira rast MKN45 i SGC-7901 stanice, dok STAT1 obaranje nije imao učinka na staničnu proliferaciju (Slika 5B1, B2). Cisplatin induciranog apoptoza je procijenjena PI-Annexin V ko-bojanjem u istim stanicama održava u mediju s 10 ng /ml IL-26, a rezultati su pokazali značajno smanjivanje učinka pro-preživljavanja IL-26 u STAT3 obaranje stanicama , dok nema statistički značajne promjene u stopi apoptoze otkrivene su u odgovoru na STAT1 ušutkavanja (Slika 5C1, C2). Ovi rezultati ukazuju da IL-26 ima pro-preživljavanje i proliferativne efekte na humane stanične linije GC posredovane barem djelomično STAT1 /STAT3 signaliziranje. Pregled

Rasprava

Prethodne studije su pokazale da je IL-26 koekspresiji s drugom važnom IL-10-vezane citokina, IL-22, koji je također luče Th17 stanice [19], [20]. Međutim, izraz i uloga IL-26 u raku nije istražen je u detaljima. Ovdje se ispitaju po prvi puta ekspresiju IL-26 u ljudskim tkivima GC i pokazali su da IL-26 i srodne molekule, kao što su IL-20R1 povećana kod humanih GC tkivima. Pregled

IL-26 je ko -expressed s IFN-gama i IL-22 u ljudskim Th1 klonova, ali ne u Th2 klonova. Nadalje, IL-26 je istovremeno izložen sa IL-17 i IL-22, Th17 stanice, važan podgrupi CD4 + T-helper stanice koje se razlikuje od Th1 i Th2 stanice [12], [21]. U ovom istraživanju, IL-26 nađeno je da je primarno proizvode CD4 pozitivnih T pomoćnih stanica u ljudskom GC, među kojima gotovo polovica Th17 stanice koje izlučuju IL-26. Ispitali smo još jedan mogući mobilne izvor, NK stanice, koje su prijavljene da se odnosi na volumen tumora i širenje u ljudskoj GC [22], [23] te je pokazala da NK stanice su također važni izvori IL-26 proizvodnju. Naši rezultati su podržani od strane nedavne studije u kojoj je pronađen novi podskup CD56 + NKp44 + NK stanica na suradnju izražava IL-22 i IL-26, posebno u odnosu na tretman s IL-23 [24]. Hughes i sur pregled. opisao drugačiju podskup nezrelih NK stanica koje ne izražavaju CD56 ili NKp44 ali izraziti CD117 i CD161 i konstitutivno daju IL-22 i IL-26 [25]. Osim toga, naši rezultati su pokazali prvi put da je IL-26 potiče proliferaciju ljudskih GC stanicama koje utječu na ravnotežu STAT1 i aktivacije STAT3, čime nove dokaze o odnosu između NK stanica i volumena tumora u ljudskom GC. Pregled

IL-26 je prijavljena signaliziraju preko kompleksa heterodimernih receptora koja se sastoji od IL-20R1 i IL-10R2 lanaca. IL-20R1 funkcionira kao specifičan ligand-veznog lanca za IL-26 i IL-10R2 djeluje kao bitnog drugi lanac završiti sklop kompleksa aktivnog receptora. Neutralizirajuća antitijela na IL-20R1 ili IL-10R2 lanaca su sposobni blokirati IL-26 signalnog puta. Kada je jednom potpuno sklopljen, kompleks receptor prolazi kroz konformacijsku promjenu (a) koji uzrokuje aktivaciju receptora povezanih s Janus tirozin kinaze, Jak1 i Tyk2 i naknadnu prolazne pristajanje i fosforilaciju STAT proteina, STAT1 i STAT3 [26], [27]. Kao jedan od nizvodne signalne čimbenika IL-26, STAT3 je najčešće povezan s tumorigenezi, a također se smatra onkogena. STAT3, što se smatra točka u kojoj se za brojne onkogenih signalnih puteva, konstitutivno aktiviran i u tumorskim stanicama i imunoloških stanica u tumora mikrookolišu [28], [29], [30]. Konkretno, aktivacija STAT3 je prijavljen u gotovo 70% od čvrste i hematološke tumore, uključujući multipli mijelom, nekoliko limfoma i leukemija, rak dojke, rakom glave i vrata, karcinoma prostate, karcinoma jajnika, melanoma, karcinoma bubrega, kolorektalnog karcinoma i timusa epitelni tumori [31]. STAT3 je poznato da potiče staničnu proliferaciju i angiogenezu i igraju ulogu u tumorskoj imuno-bijeg, ali i šteti invazivnost i metastatskog potencijala tumora. Naši rezultati pokazuju da je STAT3 aktivira u ljudskim GC tkivu i njegova aktivacija može biti povezana s prekomjernom IL-26 izlučivanja. S druge strane, nisu značajne razlike nađene su u drugom nizvodni cilj IL-26, STAT1 između tumora i normalnog tkiva susjedna. STAT1 i STAT3 su mislili da igraju suprotne uloge u nastanku tumora [18]. STAT1 ima složen niz funkcija u oba tumorskih stanica i imunološkog sustava i obično se smatra kao tumor supresor zbog svoje uloge u inhibiciji rasta i napredovanja apoptoze [32]. Pregled

Ukratko, pokazali smo da IL -26 potiče rast stanica i sprečava apoptozu ljudskih stanica raka želuca modulaciju ravnoteže STAT1 /STAT3 signalizacije, što ukazuje da IL-26 može biti vrijedan prognostičkim indikatorom i terapeutski cilj u pacijenata oboljelih od raka želuca. pregled

• PLoS ONE: Kratkoročne Klinički Implikacije Pribor Lijevo jetrene arterije u bolesnika podvrgnutih radikalne gastrektomije za želučani Cancer
• PLoS ONE: Enterococcus faecalis Infekcija uzrokuje upalu, intracelularne Oxphos neovisan ROS proizvodnje, te oštećenja DNA nastalih u ljudskom rak želuca Cells