PLoS One: A keringő daganatsejtek (CTC) által észlelt RT-PCR és prognosztikai szerepe a gyomorrák: meta-analízise Megjelent Literature

absztrakt katalógusa

Cél katalógusa

A prognosztikai jelentősége keringő tumorsejtek (CTC) ellentmondásos gyomorrákban (GC). Végeztünk egy meta-analízis a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok prognosztikai értéke kimutatható RT-PCR diagnosztizált betegek GC. Katalógusa

Módszerek katalógusa

EMBASE, PubMed, Ovidius, a Web of Science, Cochrane Library és a Google Scholar adatbázis keresés elvégeztük az összes tanulmány vizsgálatai eredményeit az érdeklődés. A vizsgálatok alapján felállított a részvételi /kizárási kritériumoknak. Meta-analízis alkalmazásával végeztük, véletlenszerű hatások modelljében; hazárd (HR), a kockázati arány (RR) és 95% -os konfidencia intervallum (95% CI) állítottuk be hatást intézkedéseket. A tájékoztatás vizsgálatok tervezési származik, az adatok önállóan kivontuk. Heterogenitása tanulmányok teszteltük az egyes összevont analízisben. Katalógusa

Eredmények katalógusa

tizenkilenc megjelent tanulmányok illeszkedik a kiválasztási kritériumok és vontak be ebbe a meta-analízis. CTC pozitivitás szignifikáns összefüggést mutatott a rossz relapszus mentes túlélés (RFS) (HR 2,42, 95% CI: [1,94-3,02]; P < 0,001) és a gyenge teljes túlélés (OS) (HR 2,42, 95% CI: [1,94-3,02 ]; p < 0,001). CTC pozitivitás is szignifikánsan összefügg a regionális nyirokcsomók (RLNs) áttét (RR 1,42, 95% CI: [1,20-1,68]; p < 0,0001), mélysége beszivárgás (RR 1,51, 95% CI: [1,27-1,79]; p < 0,0001), a vascularis invázió (RR = 1,43, 95% CI: [1,18-1,74], p = 0,0002) és a TNM (I, II versus III) (RR 0,63, 95% CI [0,48-0,84]; p = 0,001). katalógusa

Következtetés katalógusa

a preoperatív CTC pozitivitást jelez rossz prognózisú betegeknél gyomorrák, és amelyek gyenge klinikopatológiai prognosztikai tényezők. katalógusa

Citation: Wang S, Zheng G , Cheng B, Chen F, Wang Z, Chen Y, et al. (2014) A keringő daganatsejtek (CTC) által észlelt RT-PCR és prognosztikai szerepe a gyomorrák: meta-analízis kiadott szakirodalom. PLoS ONE 9 (6): e99259. doi: 10,1371 /journal.pone.0099259 katalógusa

Szerkesztő: Andreas-Claudius Hoffmann, nyugatnémet Cancer Center, Németország katalógusa

Beérkezett: szeptember 28, 2013; Elfogadva: 12. május 2014; Megjelent: június 5, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Wang et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Finanszírozás: A munka támogatott National High Technology Kutatási és Fejlesztési Program of China (Grant No. 2012AA02A502, 2012AA02A506). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

Globálisan gyomorrák (GC) a negyedik leggyakoribb rák és a második vezető oka a daganatos val kapcsolatos halál [1]. Kínában, a gyomorrák tartja a harmadik helyet a megbetegedések között emésztőrendszeri rákok, nehézségek miatt a korai diagnózis, mennyiségben beteget diagnosztizáltak GC amíg annak előrehaladott szakaszában; Sajnos, még a radikális működését és adjuváns terápia, az 5 éves teljes túlélés (OS) GC beteg viszonylag alacsony (50% alatti) [2]; Az elmúlt évtizedben, terápia stratégiája gyomorrák folyamatosan változik, de még mindig nem javul, általános prognózisa jelentősen, a legtöbb beteg hal meg, mert a távoli áttétek és kiújulás. Így annak érdekében, hogy javítsák a klinikai kimenetelét GC betegek, szükségünk van új biomarkerek, amely segíthet azonosítani betegek magas kockázatú a metasztázis és törekedni az egyedi terápiás stratégiát. Katalógusa

Mint ismert, hogy minket, tumor metasztázis áll egy sor biológiai eljárások egyik fontos lépés a tumorsejtek terjesztése a véráramba, és kering [3]; így, hogy minél több betekintést metasztázis kaszkád, tanulmányok keringő tumorsejtek (CTC) erőteljesen válik forró tudományos téma. A koncepció a CTC nyúlik vissza a tanulmány Ashworth [4] in1869 és mutattuk Engell [5] 1955-ben, aki bebizonyította, akkor az ilyen ritka sejtek. Van egy jelentős mennyiségű bizonyíték arra utal, hogy CTC lehullottak a primer tumor tömege egy legkorábbi szakaszában malignus progresszió [6]; ezek a sejtek, keringő a véráramon keresztül, utazás a különböző szövetek a test, a fő oka a nyílt metasztázisok [7]. Napjainkban számos tanulmány vizsgálta a prognosztikai jelentősége CTC pozitivitás emlőrákos betegek [8], végbélrák [9], és bebizonyította, hogy CTC lehet rossz prognosztikai marker. Katalógusa

Ami a gyomorrák, bár sok tanulmány célja, hogy megtudja, a kapcsolatát CTC és a prognózis vagy egyéb klinikopatológiai paraméterek, a hiányzó statisztikai erő együtt különböző vizsgálati terv és az eredmények korlátozottak az egyes klinikai értéke és prognosztikai hatását CTC pozitivitás. Különösen, az értéke preoperatív CTC pozitivitás gyomorrákos betegek még nem egyértelműen szemlélteti. Így végeztünk kombinált elemzése a rendelkezésre álló tanulmányok, amely biztosítja a pontosabb becslést prognosztikai jelentősége CTC betegeknél GC. Katalógusa

Módszerek katalógusa

Irodalom Keresés katalógusa

PubMed, EMBASE, Ovidius, a Web of Science, a Google Scholar és Cochrane Library adatbázisokat szisztematikusan keresett időkorlát nélkül. Tanulmányok jelentési molekuláris kimutatása CTC és annak hatása a prognózis gyomorrákban azonosítottak. A következő kulcsfontosságú szavak használtuk: '' A keringő tumorsejtek '' vagy '' CTC '', "gyomorrák ''," prognózis "és a" PCR "használtuk, mint a kulcsszavak. Annak érdekében, hogy a hiányzó releváns publikációk, "kapcsolódó cikkek" funkciója PubMed és a Google Tudós segítségével azonosították más potenciálisan releváns publikációk. Referenciák a cikkek voltak kézzel keresett vonatkozó cikkek, beleértve a felülvizsgálatot cikkeket. Két bíráló (S. Y. Wang és G Zheng) függetlenül átvizsgált és letöltöttük az irodalomban, és ezt abban az esetben, potenciálisan releváns hivatkozások, megszerezte a teljes cikket; Vita esetén alkalmazandó megoldódott megvitatásával a címet és elvont; Teljes szövegű cikkek (n = 39) vizsgáltunk és 20 kizárták következő az alábbi feltételeknek. Katalógusa

Irodalom szűrési kritériumok katalógusa

Ahhoz, hogy tartalmazza az elemzés, tanulmány volt, hogy megfeleljen a következő bevonási kritériumok : (1) minden formáját reverz transzkripciós PCR (RT-PCR) használt kapcsolat értékelése közötti feltételezett markerek keringő daganatsejtek és vagy a teljes túlélés (OS), relapszus-mentes túlélés (RFS), illetve prognosztikai tényezői gyomorrák; (2) > 20 vizsgált beteg és elégséges adatok kiszámításához hazárd (HR) vagy a kockázati arány (RR) 95% -os megbízhatósági intervallum (95% CI), mint a hasonló hatás becslés; (3) a minták ezekben a vizsgálatokban alkalmazott legyen a perifériás vérben, és össze kell gyűjteni a műtét előtt; (4) kizárása a levelek a szerkesztőhöz, véleménye, és megjelent cikkek nem angol nyelvű könyveket, vagy papírok. Katalógusa

Adatkiemelés katalógusa

Két bíráló (SY Wang és G Zheng) függetlenül kitermelt következő adatokat minden vizsgálat: a kiadás éve, az első szerző eredetű, az esetek száma és az ellenőrzések, a számos különböző klinikai és patológiai paraméterek, és az értékelési módszereket a túlélés kifejezés. Nézeteltérések voltak megoldani vita és ellenőrizték egy harmadik nyomozó. Katalógusa

Statisztikai elemzés katalógusa

A statisztikai elemzést végeztünk Review Manager (RevMan) (Version 5.2. Koppenhága: A Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2012). Statisztikailag értékeli a prognosztikai hatását CTC, kiemeltük hazárd (HR) és a hozzájuk tartozó standard hiba visszaesés túlélés (RFS) és /vagy a teljes túlélés (OS) a tartozék tanulmányokat. Ha a óra, és a hozzájuk tartozó standard hiba konfidencia intervallumok (CIS), vagy P értékek nem közvetlenül nyújtott az eredeti cikkek, közelítettük HR szerint által leírt módszer Parmar és munkatársai [10]. Megegyezés a HR > 1 azt jelenti, rosszabb prognózist a CTC-pozitív csoportban, összehasonlítva a negatív csoportban. Mi összegyűjtöttük a kivont HR használatával generikus inverz variancia módszer áll rendelkezésre a Review Manager. Mert mi várható interstudy heterogenitás, alkalmaztuk a random hatás modell [11], mert konzervatív létrehozásával szélesebb CI körül az összevont HR, mint a fix-hatás modellt. Ha elemezzük a szövetség között CTC és egyéb paraméterek, relatív kockázata (RR) számítottuk, a RR > 1 vélelmezett CTC-pozitív kapcsolatot mutatott a paramétert. Minden adat extrakciót külön-külön végezzük SY Wang és G Zheng. Nézeteltérések voltak megoldani a vitát. Vizsgálatok közötti heterogenitást teszteltük a Q-teszt és I ^{2 statisztikát. Értékeltük potenciális publikációs torzítás által tölcsérgörbe, melyet tovább vizsgálta az Egger [12] és Begg-teszt [13] segítségével STATA szoftver (11.0-ás verzió, College Station, TX). És összevont elemzését diagnosztikus pontosságát CTC pozitivitást is számítják STATA. Katalógusa}

Eredmények katalógusa

alaptanulmányt Jellemzői

A szisztematikus irodalmi kereső (1.) Így összesen 19 tanulmány [14] - [32] a végső elemzés. A vizsgálatokat 6 országban (Kína, Németország, Japán, Korea és az Egyesült Államok), és megjelent 2000-ben és 2013-ban minden 19 elemző tanulmányok perifériás vért műtét előtt alkalmazott molekuláris kimutatási módszer (PCR, RT-PCR, vagy RT követ kvantitatív PCR) a tumorsejtek, a CEA mRNS-t teszteltük 6 tanulmányok, és más gének vizsgáltunk nem több, mint 3 vizsgálatokban. A kiindulási jellemzői a feldolgozott vizsgálatok össze (1. táblázat). Katalógusa

diagnózis pontossága CTC kimutatása katalógusa

Hogy értékelje a teljes teszt teljesítményét tartalmazza tanulmányok [14] - [17], [ ,,,0],19], [21] - [32], kiszámoltuk az összevont diagnosztikai pontosságát CTC felderítése. Az egyesített érzékenysége és specificitása 0,45 (95% CI: [0,34-0,57]) és 0,99 (95% CI: [0,96-1,00]), illetve (ábra S1), jelentős heterogenitás (I ^{2 = 91%, p < 0,05 és 2 = 69,83%, p < 0,05). Pozitív valószínűségi hányadosának (PLR) 37,1 (95% CI: [11,7-118,1]), negatív valószínűségi hányadosának (NLR) 0,55 (95% CI: [0,38-0,89]) (S2 kép). Kombinált diagnosztikai esélyhányados volt 67,08 (95% CI: [19,75-227,86]) (ábra S3) alatti terület SROC görbe 0,93 (95% CI: [0,91-0,95] (S4). Katalógusa}

összességében elemzése számára a túlélés gyomorrákos betegek katalógusa

adatok RFS volt elérhető 10 tanulmány [16], [18], [19], [22] - [24], [26], [28], [29], [31], az összevont elemzés azt mutatta, prognosztikai hatását CTC pozitivitás (HR = 2,42 [95% CI: 1,94-3,02]; P < 0,001) (2. ábra), és nem egyes vizsgálatok heterogenitása (I ^{2 = 0%, p = 0,54). Mi is rétegzett vizsgálatok CEA-mRNS pozitív CTC [16], [18], [19], [22], [29] az alcsoport, összevont analízis azt társulás a gyenge RFS és CTC pozitivitás (HR = 2,51, 95% CI: [1,32-4,76], p < 0,001%), és egyes vizsgálatok heterogenitása mérsékelt volt (I 2 = 44%, p = 0,13). A közzététel elfogultság, tesztelt Egger teszt (p = 0,578) és az tölcsérgörbe (ábra S5), elhanyagolható volt az összesített analízise RFS. katalógusa}

összevont analízis tanulmányok [21], [23], [25], [27], [30], [32] kimutatta, hogy az OS jelenléte CTC járt szegény OS (HR = 1,66, 95% CI: 1,26-2,19; p < 0,001) (3. ábra), és az egyes vizsgálatok heterogenitás (I ^{2 = 35%, p = 0,15) nem volt jelentősége. Egger teszt (p = 0,017) és az tölcsérgörbe (ábra. S6) alapján a kombinált elemzése volt publikációs torzítás. Katalógusa}

korrelációja keringő tumorsejtek klinikai és paraméterek katalógusa

14 tanulmány [16] - [ ,,,0],18], [20] - [23], [25], [26], [28] - [32] vizsgálták a kapcsolatát CTC pozitivitás és a regionális nyirokcsomók (RLNs) áttét (RR = 1,42, 95% CI: [1,21-1,66]; p < 0,0001) (4A.), nem szignifikáns egyes vizsgálatok heterogenitása (I ^{2 = 32%, p = 0,08) alcsoport elemzés azt mutatta, hogy a CEA-mRNS pozitív CTC jártak RLNs áttétek (RR = 1,69, 95% CI: [1,27-2,23]; p = 0,0003), és az egyes vizsgálatok heterogenitása csökkent (I 2 = 0%, p = 0,44). Egyes tanulmányok [16] - [18], [20] - [23], [26], [30] - [32] értékelte összesített analízis szignifikáns szövetség CTC pozitivitást mélysége tumor beszivárgás (RR = 1,51, 95 % CI: [1,27-1,79]; p < 0,0001) (ábra. 4B), egyes vizsgálatok heterogenitás szignifikáns volt (I 2 = 41%, p = 0,04), alcsoport elemzés azt mutatta, hogy a CEA-mRNS pozitív CTC voltak társított mélysége tumor infiltráció (RR = 1,56, 95% CI: [1,09-2,23], p = 0,01), és azonos egyes vizsgálatok heterogenitás (I 2 = 51%, p = 0,09). Érinvázió [18], [22] - [25], [28], [30], [32] (RR = 1,43, 95% CI: [1,18-1,74]; p = 0,0002) járt CTC pozitivitás ( ábra. 4C), de az egyes vizsgálatok heterogenitás szignifikáns volt (I 2 = 55%, p = 0,01). katalógusa}

nyolc tanulmány [14] - [17], [20], [22 ], [23], [29] számolt be a kapcsolat CTC pozitivitás és TNM, az általános pozitív ráta CTC szakaszában az I. és II csoport 36,7%, szemben a 56,6% -a színpadi III csoport. Összesített analízis kimutatta, hogy a CTC-pozitivitás színpadi III meghaladja a színpadon az I. és II (RR 0,63, 95% CI 0,48-0,84; p = 0,001), és egyes vizsgálatok heterogenitása (I ^{2 = 52%, p = 0,01) ábrán látható a 4D. Amikor összesített analízis [14] - [17], [20], [22], [23], [26], [29] vezette be összehasonlítani CTC pozitivitás az I. szakaszban fázisban lévő, a CTC pozitivitás magasabb volt a színpadon II versus I. stádiumú (RR = 0,55; [95% CI 0,36-0,84], p = 0,005). Azonban, ha a színpad II stádiumú csoportokat összehasonlítva [15] - [17], [20], [22], [23], [29], az adatok nem mutattak statisztikailag szignifikáns (RR = 0,87; [95% CI: 0,73-1,04], p = 0,93). katalógusa}

Vita katalógusa

klinikai szempontból történő értékelésének betegek prognózisát a CTC kimutatására a PB kínálat fontos prognosztikai információt. Bizard munkatársai [33] megállapította, hogy akár egyetlen CTC kimutatni 7,5 ml vért kapcsolódó későbbi fejlődése áttétek, ami azt jelenti, CTC erős potenciálja távoli metasztázist. Különben is, CTC felderítése, az az előnye, idő- és költség megtakarítás, úgy tűnik, kényelmes a páciensnek és könnyen lehet ismételni felügyeleti eszköz. Eddig biztató eredményeket érintő közötti társulás CTC pozitivitás és metasztatikus progresszió a metasztatikus emlőrák [34], a prosztatában [35], illetve a vastagbélrák [36] rák nemrég megjelent. Azonban jelenleg csak nagyon korlátozott adatok klinikai relevanciája CTC pozitivitás GC beteg, az eredmények a kollektív értékelés szerint CTC pozitivitás PB valóban el kell tekinteni prognosztikai marker. Katalógusa

A folyamat során a a meta-analízis, korlátozzuk a mintavételi idő és hely a mi design minimalizálása érdekében heterogenitás, de még észre bizonyos fokú heterogenitás. Potenciális heterogenitás származhat különbségek kimutatására protokoll típusa és száma target gének kiválasztása, standard CTC pozitivitás, valamint a demográfiai és klinikai és patológiai adatait tartalmazza betegeknél. Elméletileg, a műtét utáni állapot CTC fontos lehet, és informatív, ez tükrözi a kombinált információs preoperatív CTC és intraoperatív tumorsejt kiadás sebészi manipuláció [37]. De a gyors apoptotikus halála frissen aprított CTC kiadhatja tömeg tumor gén vagy antigének elvesztése miatt a túlélés mikrokörnyezet a szisztémás keringésben; ez vezethet bizonyos fokú kimutatási torzítás. A mintavétel ideje a másik fontos tényező, hogy zavarja a prognositic értéke CTC pozitivitás, és vezet a heterogenitás. Ikeguchi M et al. [21] vizsgálta a szövetség között posztoperatív CTC pozitivitás és a prognózis, azt találták, hogy ha a vérmintákat a műtétet követően összegyűjtjük 48 órán belül, CTC pozitív betegek prognózisa jobb, mint a CTC negatívak. Így további vizsgálatok CTC kell venni a mintavételi idő figyelembe, értékeli és hagyja jóvá a legjobb mintavételi idő. Egy további forrása a megfigyelt heterogenitás lehet az CTC medence önmagában, azt állt heterogén populáció a rákos sejtek, ezen belül a népesség csak egy adott frakció prognosztikai hatás [38]. Továbbá jellemzése CTC emlőrákos, gyomorrák, vagy vastag- és végbélrák azt mutatta, hogy csak a kisebb ezen sejtek kifejezik proliferációs-asszociált markerek, növekedési faktor receptorok, az immunválasz antigének, adhéziós molekulák, és proteázok vagy proteáz-asszociált fehérjék [39] .Ezen kívül, tumorsejtek terjesztés egy korai esemény során távoli metasztázis, és véletlenszerű aberrációk a metasztázis-specifikus gént lehet után szerzett CTC vedlés a vérkeringésbe [40]. Ez a modell magyarázhatja a genomikai és funkcionális heterogenitása CTC. Katalógusa

Van néhány korlátozás a metaanalízis. Először is, korlátozások okozta heterogenitás korábban említett és a képtelenség elérni elsődleges adatok a mellékelt tanulmányok. Mi foglalkozott a heterogenitás a szigorú módszertani megközelítés, hogy használta a random-hatás modell konzervatív becslés. Prognosztikai faktorok gyomorrák bonyolultak, adataink a meta-analízis volt a benne tanulmányok és elsődleges adatok nehéz volt, hogy nem tudtuk kizárni minden lehetséges zavaró tényezőket, alapuló megközelítések RT-PCR nagy érzékenységű kimutatására CTC, de nem tudják számszerűsíteni a számát CTC és hiányzik biológiai specifikusság [38]. Másodszor, a nyelvek kiválasztását hoz a torzítás, korlátoztuk az elemzést publikált tanulmány az angol nyelven írt, más nyelvet, mint a japán, német kizárták alapuló nyelvi szempontok. Ez azt eredményezheti, nyelvi elfogultság vezet túlbecsléséhez hatásméret [41]. Harmadszor, azt látjuk, hogy bizonyos fokú publikációs torzítás létezik, különösen az összevont analízisben az OS, az egyik oka az lehet, hogy a vizsgálatok pozitív eredményekről sokkal könnyebb közzé és elérhetőségéről; mellett, tanulmányok bemutatták összevont analízis viszonylag kis minta. Bár nem tudtuk az elemzést figyelembe véve az egyes potenciálisan releváns tényezőket, CTC pozitivitás képviselő mutatója rossz prognózissal GC betegek következetesen jelen van az összegzett elemzés; Eredményeink azonban úgy kell értelmezni, csak óvatosan és ez szükségessé teszi a részletes és pontos adatok ellenőrzésére. katalógusa

Összefoglalva, vizsgálataink alapján rendelkezésre álló bizonyítékok alátámasztják az elképzelést egy erős prognosztikai értéke CTC a perifériás vérben és tárgya rossz prognózist a GC. Azonosítása különféle módszertani hibáit és források heterogenitás a jelenleg rendelkezésre álló prognosztikai faktor vizsgálatok hozzájárulhatnak javítása tervezési és jelentési jövőbeli prognosztikai és prediktív faktor tanulmányokat. Eredményeink is kínálnak egy csipetnyi, hogy további vizsgálatokat kell standardizált vizsgálati módszer, optimalizált mintavételi idő, teljes körű elemzése és az eredmények, vagy azonosítás bizonyos sejtes alcsoport például a cirkuláló őssejt-szerű sejtek [42]; Az ilyen módon tudjuk levezetni a tisztább és pontosabb prognosztikai jelentősége CTC GC betegeknél. katalógusa

alátámasztó információk
ábra S1.
Forest Telek összevont elemzését SEN és SPE. SEN, érzékenység; SPE, sajátosságait. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s001 katalógusa (TIF) hotelben ábra S2.
Forest Telek összevont elemzését PLR és NLR. PLR, pozitív valószínűsége arány; NLR, negatív valószínűség aránya. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s002 katalógusa (TIF) hotelben ábra S3.
Forest Telek összevont elemzését DOR. DOR, diagnosztikai esélyhányados. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s003 katalógusa (TIF) hotelben ábra S4.
Összefoglaló ROC görbe bizalommal és előrejelzése régióiban érzékenység és specificitás. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s004 katalógusa (TIF) hotelben ábra S5.
tölcsérgörbe összefoglaló becslések RFS. RFS, relapszus-mentes túlélést. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s005 katalógusa (TIF) hotelben ábra S6.
tölcsérgörbe összefoglaló becslések OS. OS, teljes túlélés. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s006 katalógusa (TIF) hotelben ellenőrzőlista S1.
PRISMA lista. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0099259.s007 katalógusa (DOC) hotelben

• PLoS One: Az interleukin 17A Elősegíti gyomorkarcinóma invazív keresztül NF-kB közvetített mátrix metalloproteinázok 2. és 9. Expression
• PLoS One: hiszton Deacetylase HDAC4 Elősegíti gyomorkarcinóma SGC-7901 sejtek Progression keresztül p21 Elnyomás