PLoS ONE: Postoperatieve chemoradiotherapie versus Postoperatieve chemotherapie voor een compleet verwijderd maagkanker met D2 Lymfadenectomie: een meta-analyse

De abstracte

Achtergrond

Beide chemo-radiotherapie en chemotherapie worden gebruikt in de postoperatieve adjuvante therapie voor gereseceerde maagkanker. Het is echter controversieel of chemoradiotherapie of chemotherapie is de optimale strategie voor patiënten met maagkanker na D2 lymfadenectomie. De huidige meta-analyse is bedoeld om meer bewijs te verstrekken over de relatieve voordelen van adjuvante therapie in deze instelling.

Methods

We voerden een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde studies, geëxtraheerd time-to-event gegevens met behulp van Tierney methoden (indien niet gemeld), en voerde meta-analyse om de relatieve risico's van adjuvante chemoradiotherapie verkrijgen om chemotherapie op de werkzaamheid en de toxiciteit.

Resultaten

Een totaal van 895 patiënten uit 3 gerandomiseerde gecontroleerde studies werden geïdentificeerd voor deze meta-analyse. Alle patiënten waren afkomstig uit Aziatische landen. Onze resultaten toonden aan dat postoperatieve chemoradiotherapie aanzienlijk verbeterd locoregionale recidief-vrije overleving [LRRFS: hazard ratio (HR) = 0,53, 95% CI = 0,32-0,87, p = 0,01] en ziektevrije overleving (DFS: HR = 0,72, 95% CI = 0,59-0,89, p = 0,002); Echter, de verbetering van de metastasen herhaling-vrije overleving (DMRFS: HR = 0,86; 95% CI = 0,66-1,11, p = 0,25) en de algehele overleving (OS: HR = 0,79, 95% BI = 0,61-1,03, p = 0,08) waren niet significant. De belangrijkste graad 3 of 4 toxiciteiten waren gelijk tussen de twee groepen.

Conclusie

In de niet-geselecteerde Aziatische patiënten met resected maagkanker die D2 lymfadenectomie ondergingen, postoperatieve chemoradiotherapie verbeterd LRRFS en DFS, maar misschien niet verbeteren OS in vergelijking met postoperatieve chemotherapie

Visum:. Huang YY, Yang Q, Zhou SW, Wei Y, Chen YX, Xie DR, et al. (2013) Postoperatieve chemoradiotherapie versus Postoperatieve chemotherapie voor een compleet verwijderd maagkanker met D2 Lymfadenectomie: een meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e68939. doi: 10.1371 /journal.pone.0068939

Editor: Kevin Robert Kozak, Universiteit van Wisconsin School of Medicine and Public Health, Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 18 februari 2013; Aanvaard: 4 juni 2013; Gepubliceerd: 18 juli 2013

Copyright: © 2013 Huang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. De auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Globally, maagkanker is de derde belangrijke oorzaak van. kanker gerelateerde sterfgevallen onder mannen en de vijfde onder vrouwen [1]. De primaire curatieve behandeling van maagcarcinoom is chirurgische verwijdering [2]. Complete resectie met voldoende marges wordt alom beschouwd als een standaard doel, terwijl de omvang van de lymfklierdissectie controversieel blijft. Ongeacht de chirurgische procedure voor behandeling van maagkanker is een consensus dat patiënten met gereseceerd maagkanker adjuvante behandeling krijgen.

In het afgelopen decennium, postoperatieve chemoradiotherapie uitgegroeid tot de favoriete strategie voor gereseceerde maagkanker omdat de INT-0116 studie gesuggereerd dat postoperatieve chemoradiotherapie had een survival voordeel ten opzichte van observatie. Echter, INT-0116 proef bekritiseerd suboptimale chirurgie met 54% en 36% van de patiënten die D0 en D1 dissecties respectievelijk [3], [4]. Onlangs, gastrectomy met D2 lymphadenectomy is de standaard chirurgische procedure voor het genezen maagkanker in Oost-Azië. Het is ook een aanbevolen operatie in Europese landen vanwege een vermindering van maagkanker specifieke sterfgevallen D2 dissectie aangetoond in proef Nederlandse maagkanker Group [5]. ACTS-GC en CLASSIC studies hebben aangetoond dat postoperatieve chemotherapie vermindert kans op recidief en overlijden bij patiënten met maagkanker na D2 lymphadenectomy [6], [7]. Echter nog steeds ongeveer 10% patiënten uiteindelijk lokale terugval na D2 curatieve resectie [6], [7]. Daarom is het noodzakelijk om te onderzoeken of straling toegevoegd aan adjuvante chemotherapie verbetert overleving voor maagkanker patiënten na D2 curatieve gastrectomie.

Voor zover ons bekend, zijn er drie fase III gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's) die rechtstreeks vergeleken postoperatieve chemoradiotherapie met postoperatieve chemotherapie voor patiënten met maagkanker na D2 curatieve gastrectomie. Over het algemeen, twee op de drie RCT's geen verschil in de totale overleving (OS) en ziektevrije overleving (DFS) tussen de twee benaderingen te vinden [8], [9]. Een RCT stelt chemoradiotherapie verbetert DFS tegen chemotherapie [10]. Vanwege de inconsistente resultaten, hebben we geprobeerd om deze kwestie te verkennen met de meta-analyse.

Methods

Literature zoeken

Een systematische review van de subsidiabele RCT werd uitgevoerd door het doorzoeken van de elektronische databases, die bestaan ​​uit Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, EMBASE, ISI Web of Knowledge, de Chinese biomedische literatuur service-systeem (SinoMed), ASCO abstracts en ESMO abstracts. De trefwoorden gebruikt voor zoeken waren als volgt: "maagkanker", "stomach neoplasma", "chemoradiotherapie", "radiatie", "chemotherapie", "D2" en "gecombineerde modaliteiten therapie". Het onderzoek werd beperkt tot RCT's in het Engels. De deadline van deze zoektocht was 31 oktober 2012. De literatuurlijsten van artikelen geïdentificeerd en relevante meta-analyse werden handmatig doorzocht naar andere relevante artikelen. Meta-analyse werd uitgevoerd volgens de Preferred Reporting Items voor systematische reviews en meta-analyses (PRISMA) verklaring [11], [12]. De PRISMA checklist werd toonde in Checklist S1.

Trial Selectie- en Quality Assessment

Alle RCTs die chemoradiotherapie met chemotherapie in de setting van adjuvante therapie voor gereseceerde maagkanker met D2 lymphadenectomy vergeleken werden opgenomen in de huidige meta-analyse. Als dezelfde populatie verscheen in andere publicaties is het artikel dat de meest volledige follow-up data op de overleving verschaft geselecteerd. Methodologische kwaliteit van de onderzoeken werd beoordeeld met behulp van een gevalideerde schaal (range, 0-5) toegepast op items die interventie werkzaamheid beïnvloeden. De schaal bestaat uit artikelen die betrekking hebben op randomisatie, maskeren, dropouts en intrekkingen, die is gemeld door Jadad et al
[13]. Een proef werd beschouwd als een hoge kwaliteit proef met een hoge interne en externe validiteit als het scoorde meer dan 3 punten.

Data extractie en analyse

Twee primaire reviewers (YYH en QY) beoordeelde alle abstracts dat werden geïdentificeerd uit de bovengenoemde bronnen. Beide reviewers onafhankelijk gekozen in aanmerking kunnen komen abstracts volgens inclusie criteria. Als een van de beoordelaars een abstract potentieel in aanmerking komt beschouwd, de volledige tekst van het artikel is opgehaald en beoordeeld in detail door beide beoordelaars. Meningsverschillen werden opgelost door consensus of door de derde reviewer (BZ). Hazard ratio (HR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) voor OS, DFS, locoregionale recidief-vrije overleving (LRRFS) en verre metastase herhaling-vrije overleving (DMRFS) werden gevraagd. Indien gepubliceerd, werden HR en 95% CI rechtstreeks uit het oorspronkelijke artikel. Waar HR en 95% CI niet werden gemeld, werden ze berekend op basis van gepubliceerde samenvattende statistieken of survival curve met behulp van Tierney methode [14]. De volgende variabelen werden uit elk onderzoek indien beschikbaar: totaal aantal patiënten, leeftijd, geslacht, ECOG performance status, primaire tumor site, Lauren indeling, tumorstadium, behandelingen, eindpunten, mediane follow-up tijd, Jadad schaal score, en toxiciteit.

Statistische analyse

De primaire eindpunten waren OS, DFS, LRRFS en DMRFS na randomisatie. De secundaire eindpunt was toxiciteit. Overleving variabelen werden gedefinieerd als generieke inverse variantie data. We gestandaardiseerd het resulterende effect van de behandeling om een ​​effect grootte te verkrijgen door HR. Toxiciteit variabelen werden gedefinieerd als dichotome data. We gestandaardiseerd de uitkomst variabele om een ​​effect grootte door Risk Ratio (RR) te verkrijgen. Ruwe HRs en RR met 95% CI's werden gebruikt om het voortbestaan ​​voordelen en risico's van toxiciteit tussen chemoradiotherapie groep en chemotherapie groep, respectievelijk te beoordelen. De betekenis van de gecombineerde analyse werd bepaald door de Z-test, en P <. 0,05 werd beschouwd als statistisch significant

Heterogeniteit veronderstelling werd gecontroleerd met een chi-kwadraat-gebaseerde Q-testen en ook uitgedrukt als I ^{2. Een p-waarde van meer dan 0,10 voor de Q-toets en I 2 van minder dan 50% gaf weinig heterogeniteit tussen de proeven. Als P-waarde van heterogeniteit test was meer dan 0,1 en I 2 werd minder dan 50% vaste effectmodel werd uitgevoerd en willekeurige effectmodel werd omgekeerd gebruikt. Vanwege de vaste effectmodel neiging standaardfouten van gepoolde schattingen onderschatten, werd willekeurig effect model gebruikt voor de kwantitatieve pooling [15]. Een schatting van de mogelijke publicatie vertekening werd uitgevoerd door de trechter plot uitgevoerd. Een asymmetrische plot suggereerde een mogelijke publicatie vooringenomenheid. De trechter plot asymmetrie werd bepaald door testen Egger's. P < 0,05 werd beschouwd als vertegenwoordiger van statistisch significante vertekening publicatie [16]. De statistische tests voor onze meta-analyse werden uitgevoerd met RevMan software (versie 5.1, Cochrane) en STATA versie 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).}

Resultaten

Trial Flow, Kenmerken en Kwaliteit Beoordeling

Figuur 1 was het stroomschema van RCT's selectie voor de meta-analyse. Een totaal van 895 patiënten 3 RCT gesignaleerd bij deze meta-analyse eindelijk [8] - [10]. Alle patiënten waren afkomstig uit Aziatische landen. Slechts één RCT gebruikt intensief modulatie radiotherapie (IMRT) als onderdeel gelijktijdige chemoradiotherapie en toont DFS voordeel van chemoradiotherapie [10]. Een RCT gebruikt capecitabine in combinatie met cisplatine als chemotherapie [8], de andere twee RCT gebruiken dezelfde chemotherapie als die van INT-0116 [9], [10]. Alle RCTs niet blijkt dat chemoradiotherapie heeft een OS voordeel ten opzichte van chemotherapie. Tabel 1 en Tabel 2 toonde belangrijke baselinekenmerken en Jadad scores van geselecteerde proeven

Effectiviteit:. LRRFS, DMRFS, DFS en OS

895 gerandomiseerde patiënten uit 3 RCT's, 457 in de chemoradiotherapie groep en 438 in de chemotherapie groep, werden opgenomen in de meta-analyses van LRRFS, DMRFS en DFS. 437 gerandomiseerde patiënten uit 2 RCT's, 227 in de chemoradiotherapie groep en 210 in de chemotherapie groep werden opgenomen in de meta-analyse van OS. Het resultaat van de test voor heterogeniteit van de behandeling effecten waren niet significant (P > 0,10). In vergelijking met chemotherapie, chemoradiotherapie significante vermindering van het risico op locoregionale recidief en recidief met 47% (p = 0,01) en 28% (p = 0,001), respectievelijk. Echter, chemoradiotherapie geen significant verbeterde DMRFS (P = 0,26) en OS (p = 0,07). De gedetailleerde gegevens zijn weergegeven in figuur 2.

toxiciteit

In het algemeen toxiciteit in 3 geselecteerde RCT's waren draaglijk. De meest voorkomende graad 3 of 4 bijwerkingen waren misselijkheid, braken, hand en voet syndroom (alleen opgetreden bij patiënten ontvingen capecitabine) en neutropenie. Gepoolde resultaten suggereerde dat er geen significant verschil tussen de twee behandelmethoden (figuur 3).

Publication Bias Assessment

Begg's trechter plot en test Egger's werden uitgevoerd om toegang te krijgen tot de publicatie voorspanning van literatuur. De vormen van de trechter plots geen enkel bewijs van duidelijke asymmetrie (figuur 4) niet onthullen. Vervolgens werd testen van de Egger's gebruikt om statistische gegevens van funnel plot symmetrie te bieden. De resultaten nog steeds geen enkel bewijs van publicatie vooringenomenheid suggereren (Z = 1,04; p = 0,30 voor LRRFS, DMRFS en DFS, Z = 0, P = 1,00 voor OS, respectievelijk).

Sensitivity Analyses

Gevoeligheid analyses werden uitgevoerd om te evalueren of de samengevoegde ramingen van LRRFS, DMRFS, DFS en OS verschillend waren door uitsluiting van de hoogste gewogen studie en door het weglaten van het proces dat alleen opgenomen III /IV maagkanker in elke samengevoegde analyse. Tenslotte, de resultaten waren in overeenstemming met de bovenstaande resultaten.

Discussie

Nu steeds meer chirurgen accepteren D2 gastrectomie vereiste handeling voor patiënten met resectable maagkanker. De optimale adjuvante therapie strategie is niet goed gedefinieerd in deze patiënten. Een Koreaanse observationele studie suggereert dat postoperatieve chemoradiotherapie de overleving kan verlengen en herhaling te verminderen in vergelijking met observatie [17]. In tegenstelling, zowel single RCT en IPD-gebaseerde meta-analyse suggereren een overlevingsvoordeel geassocieerd met postoperatieve chemotherapie [6], [7], [18]. Daarom is het nuttig om de relatieve voordelen van adjuvante therapieën staand daarin. Over het algemeen, onze meta-analyse toonde aan dat postoperatieve chemoradiotherapie verbeterd LRRFS en DFS, maar verbeterde niet DMRFS en OS in vergelijking met postoperatieve chemotherapie. Voor zover wij weten, was dit de eerste meta-analyse die postoperatieve chemoradiotherapie met postoperatieve chemo bij gereseceerde maagkanker met D2 lymphadenectomy vergeleken.

Hoewel chemoradiotherapie verbeterde LRRFS en DFS, goede locoregionale controle niet over te dragen aan OS voordeel. Kunnen we concluderen dat er geen overlevingsvoordeel van chemoradiotherapie is voornamelijk een gevolg van geen DMRFS voordeel? Om deze vraag te beantwoorden, moeten drie feiten worden benadrukt. Ten eerste, in vergelijking met D1 lymphadenectomy, D2 of meer uitgebreide lymfadenectomie produceert meer reductie van lokaal recidief dan die van verre metastase. Bijvoorbeeld, in Nederlandse MaagKanker Group Trial, de locoregionale recidief verminderd met 13% (58% D1 tegenover tot 45% D2 groep), die hoger is dan 7% van de vermindering van metastasen (48% vs. 41 D1 Groep % D2-groep). In een Taiwanese proef wordt de locoregionale recidief verminderd met 11% (30% D1 tegenover tot 19% D3 groep), die hoger is dan 8% vermindering van metastasen (37% D1 tegenover tot 29% D3 groep) [ ,,,0],5], [19]. Ten tweede, overheersende herhaling patroon geassocieerd met D2 lymphadenectomy was metastasen op afstand in de Aziatische bevolking [20]. In tegenstelling locoregionale recidief was vaker dan metastasen op afstand in West-landen bevolking die D2 gastrectomy [21] onderging. Dit standpunt werd ook ondersteund door de resultaten van RCT's geselecteerd in onze huidige meta-analyse, waarin de metastasen op afstand hoger is dan lokaal recidief voor de Aziatische bevolking (22,5% -43,3% vs. 6,6% -23%). Eindelijk, ongeacht het type lymphadenectomy wordt uitgevoerd, postoperatieve chemoradiotherapie vermindert niet verre metastase zelfs in vergelijking met de opmerking van [3], [4], [17]. Bij elkaar genomen, zou slecht DMRFS offset LRRFS voordeel van chemoradiotherapie voor Aziatische patiënten ondergingen D2 gastrectomie.

Tot op heden is de reden dat verre metastase hoger is dan lokaal recidief tarief voor Aziatische bevolking met maagkanker na D2 lymphadenectomy is niet Heel duidelijk. Een meta-analyse bleek dat er een hoog percentage diffuse type histologie maagkanker in Aziatische bevolking, waarbij ten minste [22] goed voor 50%. Diffuse maagkanker is gevoelig voor vroege metastase en voor wie chemoradiotherapie lijkt geen voordeel [23] verlenen. In onderhavige meta-analyse werden de patiënten uit Aziatische landen en diffuse type maagkanker goed voor meer dan 50% in twee studies [8], [9]. We kunnen niet uitsluiten dat meer diffuse type maagkanker geselecteerd in de twee oorspronkelijke studies was de belangrijkste reden voor hogere metastasen dan locoregionale recidief. Zoals becommentarieerd door Brooks, als de bevinding van verminderde werkzaamheid van chemoradiotherapie in diffuse histologie wordt bevestigd, toekomstige studies, kunnen overwegen het verkennen van verschillende adjuvante benaderingen gebaseerd op histologie [23].

Onze meta-analyse heeft deze verlaging niet opdagen van locoregionale recidief kon naar OS voordeel over te dragen door het toevoegen van straling postoperatieve chemo bij niet-geselecteerde populatie. Tenslotte ontstond als we ons gericht op subgroep van patiënten met pathologische lymfeklier op het moment van de operatie? Een retrospectieve studie toont aan dat adjuvante chemoradiotherapie wordt geassocieerd met een significante verbetering van de overleving van subgroep van patiënten met klierpositief maagkanker behandeld met D2 lymfadenectomie [24]. Subgroepanalyse van ARTIST studie toont ook aan dat de patiënten willekeurig toegewezen aan de chemoradiotherapie arm ervaren superieure DFS in vergelijking met degenen die alleen chemotherapie kregen [8]. In tegenstelling, in een andere Koreaanse RCT die bijna opgenomen patiënten puur met pathologische lymfeklier metastase, intent-to-treat analyse dat de toevoeging van radiotherapie vertoont chemotherapie aanzienlijk verbetert DFS of OS [9]. Als gevolg van de inconsequente resultaat, konden we niet een definitieve conclusie over het nut van adjuvante chemoradiotherapie voor patiënten met pathologische lymfklier metastase te krijgen. We hoopten dat de lopende ARTIST-II trial ons een duidelijk antwoord zal geven.

De belangrijkste graad 3 of 4 toxiciteiten waren misselijkheid /braken en neutropenie ongeacht chemoradiotherapie of chemotherapie. Samengevat heeft meta-analyse geen verschil in toxiciteit tussen twee behandelmethoden voorbeeld.

Hoewel meta-analyse is gebaseerd op hoogwaardige RCT en regelmatig verlopen, zijn er enkele typische beperkingen in onze studie. Een belangrijke beperking is het aantal pogingen is vrij klein en die zou kunnen onthullen niet de werkelijke situatie, maar de steekproefomvang van patiënten bedroeg 895. Een andere, alle gegevens geëxtraheerd uit geabstraheerd (AD) in plaats van de individuele patiënt data (IPD), die minder krachtig is om onze bevindingen te bevestigen. Echter, een correlatieanalyse toont AD meta-analyse verhogen duidelijk IPD meta-analyse [25], wat aangeeft AD als een soort acceptabel en praktische methode meta-analyse alternatief voor IPD. De derde, de kenmerken van de patiënten was vergelijkbaar onder geselecteerde studies behalve tumorstadium. Fase I B-IV in twee geselecteerde studies [8], [10], in tegenstelling tot slechts stadium III /IV maagkanker werd opgenomen in evaluatie Kim et al [9]. Echter, was het resultaat van een meta-analyse niet wezenlijk veranderd na het weglaten van deze proef (gevoeligheidsanalyses). Bovendien moet het mogelijk bestaan ​​van gepubliceerde studies bekend, die kunnen leiden tot mogelijke vertekening publicatie. Er werd echter geen dergelijke vooroordelen gevonden door statistische methoden. In het algemeen, met betrekking tot deze hierboven genoemde beperkingen, we moeten de resultaten met voldoende voorzichtigheid te interpreteren.

In een samenvatting, postoperatieve chemoradiotherapie zou geen survival voordeel ten opzichte van postoperatieve chemotherapie voor de niet-geselecteerde Aziatische bevolking met genezen maagkanker na D2 lymphadenectomy. Het is echter mogelijk diffuse-type histologie en positieve lymfeklieren ziekte een belangrijke impact te hebben op de patiënten baat hebben bij verschillende adjuvante therapieën. In de huidige, beperkt aantal studies beperkt verdere subgroepanalyse naar onze speculatie te bevestigen. Toekomstige studies kunnen overwegen het verkennen van verschillende adjuvant benaderingen voor patiënten na een D2 gastrectomie gebaseerd op histologie en lymfklierstatus.

Ondersteunende informatie
Checklist S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0068939.s001
(DOC)

Dankwoord

Wij danken de auteurs die welwillend ter beschikking gesteld van de gegevens die nodig zijn voor onze studie. We danken ook dr Hui-Lin Chen, The Hong Kong Polytechnic University voor haar kritisch lezen en bewerken van het manuscript.

• PLoS ONE: The Expression of TMPRSS4 en Erk1 correleert met metastase en een slechte prognose in het Chinees Patiënten met een Gastric Cancer
• PLoS ONE: Epigenetische Silencing van miR-338-3p Draagt ​​bij aan tumorvorming bij maagkanker door zich te richten SSX2IP