PLoS ONE: Радиационно-индуцированные печени Травма в Трехмерная конформная лучевая терапия (3D-CRT) для послеоперационного или Локорегионарные возвратного рака желудка: Факторы риска и дозы Limitations

Абстрактный

Цель
<р> в этом исследовании рассматривается состояние радиационно-индуцированного поражения печени в адъювантной или паллиативной желудка лучевой терапии рака (RT), выявлены факторы риска развития радиационно-индуцированного поражения печени при раке желудка РТ, проанализированы эффекты от дозы объема поражения печени, а также разработан печени справка ограничение дозы для рака желудка RT.

материалы и методы
<р> Данные для 56 послеоперационных больных раком желудка и 6 локорегионарной рецидивных больных раком желудка, обработанных с трехмерными конформной лучевой терапии (3D -CRT) или модулированный по интенсивности лучевой терапии (IMRT) с сентября 2007 по сентябрь 2009 года были проанализированы. Сорок пациентов (65%) вводили одновременной химиотерапии. До и после излучения химиотерапии получили 61 больных и 43 больных соответственно. Доза излучения составляла 45-50.4 Гр в 25-28 фракциях. Клинические параметры, включая пол, возраст, статус вируса В печени, сопутствующей химиотерапии, а также общее количество циклов химиотерапии, были включены в анализ. Одномерный анализ с помощью теста непараметрических ранга (тест Манна-Уитни) и тест логистической регрессии и многофакторного анализа с использованием тест логистической регрессии были завершены. Мы также проанализировали корреляцию между РТ и изменения химических параметров сыворотки [в том числе общего билирубина, (TB), прямой билирубин (D-ТБ), щелочной фосфатазы (ALP), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сыворотки альбумин (ALB)] после того, как RT.

Результаты
<р> класс Child-Pugh прогрессировал от класса А до класса B после лучевой терапии у 10 пациентов. В общей сложности 16 случаев классического радиационно-индуцированных заболеваний печени (Рилд) наблюдались и у 2 больных как Child-Pugh прогрессии ранга и классические Рилд. Ни одного случая неклассического радиационного поражения печени произошли в исследуемой популяции. Среди протестированных клинических параметров, общее количество циклов химиотерапии коррелируют с повреждением функции печени. V35 и уровни ALP были значительными прогностическими факторами для радиационного поражения печени.

Выводы

В 3D-CRT для больных раком желудка, радиационно-индуцированных повреждение печени может произойти и повлиять на общий план лечения. Общее число циклов химиотерапии коррелирует с повреждением функции печени, а также V35 и ALP являются важными прогностическими факторами для радиационно-индуцированного поражения печени. Наша справка ограничение дозы для защиты печени возможна
<р> Цитирование:. Ли G, Ван J, Ху W, Zhang Z (2015) Радиационно-индуцированные печени Травма в Трехмерная конформная лучевая терапия (3D-CRT) для Послеоперационный или Рецидив Региональное увеличение опухоли рака желудка: Факторы риска и дозы ограничения. PLoS ONE 10 (8): e0136288. DOI: 10.1371 /journal.pone.0136288
<р> Редактор: Эрик Ю. Чжуан, Национальный университет Тайваня, Тайвань
<р> Поступило: 24 февраля 2015; Принято: 2 августа 2015 года; Опубликовано: 20 августа 2015
<р> Copyright: © 2015 Li и др. Это статья открытого доступа распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
<р> Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в работе и ее подтверждающей информации, файл
<р> финансирование:.. авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является одним из наиболее распространенных видов рака в Китае, а также пациенты с лимфоузлов болезни лимфатической имеют выживаемость 5 лет, как низко как 15-20%. Даже пациенты лимфоузлов имеют 5-летнюю выживаемость составляет лишь 45-55%, если стадия Т расширенный (T3-T4N0) [1]. Трехмерная лучевая терапия (3D-RT) является распространенным методом лечения аденокарциномы желудка [2]. Тем не менее, объем радиации для рака желудка является очень большим, в том числе клинических объем мишени (КТВ), который прилегает к печени и содержит опухолевым ложем, анастомоз желудка остатка (PT3-Т4) и региональных дренирующих лимфатических узлах. Кроме того, больший запас должен быть добавлен к CTV для движения и между дробной вариабельности дыхательной, тем самым увеличивая объем опухоли планирования (PTV). Кроме того, печень занимает большую часть верхней полости живота, печени и внутригрудной лимфатические узлы должны содержаться в КТВ для большинства пациентов. Печень неизбежно получает высокую дозу в послеоперационном периоде или Локорегионарные рецидива больных раком желудка. Таким образом, трудно доставки эффективной дозы, рецептурный к цели, сохраняя экспозиции нормальной ткани (например, печени и почек) в низкой дозе.
<Р> Кроме того, у пациентов с продвинутой стадии рака требуют радиационной терапии (RT) и химиотерапии. Преимущество оральных химиотерапевтических препаратов, таких как капецитабин и S-1, было показано в рандомизированном клиническом испытании [3-5]; Однако, профиль безопасности обоих пероральные препараты включают токсичность печени. Таким образом, сочетание этих препаратов химиотерапии и лучевой терапии может вызвать серьезное повреждение печени [6]. Радиационные поражения печени может повлиять на план лечения. Таким образом, важно, чтобы защитить печень от радиационного поражения во время КТ. Нормальная толерантность ткани печени сообщалось в директиве NCCN является V30 &л; 60% при лучевой терапии рака желудка; Тем не менее, это большое значение может привести к травме печени. Более подробная справочная доза-ограничение для RT для больных раком желудка необходимо срочно.
<Р> Ряд моделей были использованы для прогнозирования риска, связанных с радиацией повреждения печени. Вероятность индуцированного радиацией заболевания печени (Рилд) с использованием модели Лайман-Катчер-бирманской нормальной ткани осложнения вероятности (НПБТ) для первичного рака печени (PLC), обработанного трехмерным конформной лучевой терапии (3D-CRT) была создана Dawson и др. и Сюй и др. [7,8]. Была также представлена ​​взаимосвязь между средней дозой печени и Рилд. Другие модели, такие как доза-эффект объема [9,10], искусственных нейронных сетей [11] и параллельно типа повреждения органа [12,13], также были использованы для оценки Рилд. Эти предыдущие исследования оценивали рак печени, и результаты могут не относиться к пациентам с раком желудка. К сожалению, существует незначительное количество сообщений о взаимосвязи между распределением дозы и радиационных осложнений, связанных с печенью у больных раком желудка.
<Р> Целью настоящего исследования было изучить прогностические факторы радиационного поражения печени в адъювантной терапии и паллиативная рак желудка RT, анализ эффектов от дозы объема поражения печени при раке желудка РТ, и предлагают ссылку ограничение дозы для рака желудка РТ.

материалы и методы

Пациенты и лечение <бр>

Все данные были собраны с совершеннолетними лицами в соответствии с протоколами, утвержденными Советом по рассмотрению этики на шанхайского университета Фудань онкологического центра. Согласий были словесные, и мы записали участник дает согласие на нашей последующей записи, чтобы подтвердить, что он /она хочет присоединиться к изучению. Комитет по этике одобрила эту процедуру согласия. С сентября 2007 года по сентябрь 2009 года в общей сложности 90 последовательных и невыбранных больных раком желудка подверглись послеоперационной адъювантной или паллиативная RT на шанхайского университета Фудань онкологического центра. Среди них 76 больных с местно-распространенным послеоперационным раком желудка и 14 больных с локорегионального возвратности и без больных метастатическим раком желудка подверглись лучевой терапии. Двадцать восемь пациентов были исключены из данного исследования из-за неполных дозиметрических параметров (12 пациентов) или недостаточности данных наблюдения (16 пациентов). Таким образом, данные в общей сложности 62 пациентов были включены в данное исследование, в том числе 56 послеоперационных пациентов, перенесших адъювантную химиолучевое и 6 локорегионарной рецидивирующих пациентов, получавших паллиативный химиолучевое. Из этого числа 45 пациентов были мужчины, и 17 пациентов были женщины, средний возраст 56 лет (диапазон, 32-78 лет). Сорок пациентов (65%) были введены параллельной химиотерапии, в том числе 21 пациентов, получавших капецитабина и 19 пациентов, получавших 5-ФУ. До и после излучения химиотерапии вводили 61 пациентов и 43 пациентов, соответственно, с 1-10 (в среднем 5) циклов и режима химиотерапии ECF или модифицированного ECF (EOF или EOX).

Лучевая терапия
<р> для послеоперационных пациентов, целевой объем для РТ включали ложе опухоли, анастомоз желудка остатка (PT3-T4), и региональные осушение лимфатические узлы (например, пара-аортальные и paracaval лимфатических узлов, оси целиакией , селезеночной артерии и печеночной артерии). Целевой объем определялась по предоперационной КТ, хирургические зажимы, и экспертизы бария. Для пациентов с рецидивом локорегионального, целевой объем для РТ были включены только повторяющиеся поражения и определяли с повышенной контрастностью КТ. Лечение было поставлено с использованием 3D-CRT или технологии модулированный по интенсивности лучевой терапии (IMRT). Дыхательные движения оценивали с помощью рентгеноскопии и повторное сканирование КТ. PTV было расширение ТКЭ из-за дыхательного движения и между дробной неопределенности. Технология Активный координатор дыхания (ABC) был использован для уменьшения движения органов у пациентов с большим смещением (> 1 см) из-за дыхания. Доза рецепт был 45-50.4 Гр в 25-28 фракциях. Трехмерные расчеты дозы были выполнены с использованием Pinnacle 3 (ADAC, Milpitas, CA, USA) с коррекцией плотности ткани неоднородности. Целью плана лечения было обеспечить, чтобы доза рецепт освещаться по крайней мере 95% от PTV и что 95% дозы по рецепту освещаться по крайней мере 99% от ОТВ. Ограничения дозы для органов риска (ОАР) включали каждой почки V15 (объем приема ≥15 Гр) &лт; 50%, средняя доза каждой почки и ЛТ, 16 Гр, V30 печени (объем приема ≥30 Гр) &лт; 30 %, средняя доза печени (MLD) менее 23 Гр и спинного мозга максимальная доза &л; 45 Гр. Если цель плана лечения не могут быть удовлетворены из-за размера геометрии, положения PTV или критических структур, компромисс был сделан для клинических целей. Лучевая терапия была доставлена ​​с линейным ускорителем 6-MV, и IMRT был доставлен с техникой шаг и стрелять.

Оценка функции печени и последующая деятельность
<р> Все пациенты должны были пройти последующие в соответствии с протоколом, в том числе еженедельные встречи во время РТ и по крайней мере, 4 ежемесячных совещаний после завершения лечения. Последующие обследования, в том числе и физического обследования, были регулярно проводится, и все пациенты были оценены на функции печени, включая билирубин (общий и прямой, ТБ, D-ТБ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и сывороточный альбумин (ALB). Базовые функции печени и пост-RT изменения функции печени оценивали по балльной системе Child-Pugh. Мы записали классические и неклассические случаи Рилд в соответствии с определением Pan и др. [14]. Мы определили печени травмы функцию как прогрессии в счете Child-Pugh пациента.

Статистический анализ

Анализ данных.
<Р> Клинические параметры, включая пол, возраст, вирусу гепатита B статус, одновременно химиотерапии, а общее количество циклов химиотерапии, были использованы в анализе, и объем дозы гистограмма (DVH) плана лечения регистрировали для каждого пациента. Фракции печени, получающих более чем 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40 и 45 Гр, MLD и максимальная доза для печени были рассчитаны для каждого пациента из DVH печени.

A однофакторный анализ с помощью теста непараметрических ранга (тест Манна-Уитни) и тест логистической регрессии и многомерный анализ с использованием теста логистической регрессии были завершены. Р-значение 0,05 считалось значимым для ранговых критериев и материально-технического анализа. Мы проанализировали корреляцию между РТ и изменения химических параметров сыворотки (в том числе туберкулеза, D-TB, ALP, АЛТ, АСТ и ALB) после того, как RT.

Результаты
<р> Из 62 пациентов 58 пациентов были Child-Pugh класса а, и у 4 пациентов были Child-Pugh класс B, прежде чем RT. Четырнадцать пациентов были Child-Pugh класс B, и 45 пациентов были Child-Pugh марки А после того, как RT. Класса Child-Pugh прогрессировал от класса А до класса B после РТ у 10 больных. наблюдались в общей сложности 16 случаев классического Рилд (с повышением только ALP). Два пациента имели и прогрессирование класса ребенок-Пью и классический Рилд (с подъемом только ALP). Неклассические лучевое поражение печени не наблюдалось ни в одном из пациентов.
<Р> Результаты однофакторного анализа, оценивающего связь между клинической и дозы объемных показателей приведены в таблице 1 и таблице 2. В числе изучали клинические параметры, общее число циклов химиотерапии коррелировала с дисфункцией печени. Среди дозовых-мерную параметров, V30-V40 была связана с повреждением функции печени, и V35 был самым прогностическим фактором. коэффициенты корреляции рангов Спирмена между параметрами DVH приведены в таблице были найдены 3. Закрыть корреляции между параметрами DVH, особенно в V30-V40 которого, было значительным в одномерном анализе. Таким образом, мы выбрали V35 как фактор дозиметра для завершения многомерного анализа.
<Р> многомерный анализ (таблица 4) проводили для повреждения функции печени с помощью 3 переменных с наиболее значимыми р-значения в одномерном анализе. В многомерном анализе, V35 был единственным существенным параметром, связанный с повреждением функции печени. В DVHs всех 62 пациентов и средний DVHs пациентов с или без повреждения печени, приведены на рис 1 и рис 2. Формы кривых DVH сильно варьирует среди пациентов.
<Р> Мы проанализировали корреляцию между дозой-объемном параметры и параметры химии ненормальным сыворотки (ТБ, D-TB, ALP, АЛТ, АСТ и ALB) после того, как RT. Мы обнаружили, что АСТ, D-ТБ и ТБ не были связаны с дозой доставки. Отношения между тремя другими параметрами и параметрами DVH обобщены в таблице 5. Результаты для ALB был аналогичен анализу на основе балльной системе Child-Pugh. V35 и ALP значительные прогностические факторы для радиационно-индуцированного поражения печени.

Обсуждение
<р> Это первое исследование отчетов о корреляции между клиническими параметрами, DVH и повреждения функции печени при раке желудка РТ. Наше исследование показало, что радиационно-индуцированное повреждение печени происходит в 3D-CRT для больных раком желудка. Среди оцениваемых клинических параметров, общее количество циклов химиотерапии коррелирует с повреждением функции печени, а также V35 и ALP значительные прогностические факторы для радиационно-индуцированного поражения печени.
<Р> Большинство ранее применяемых нормальных ограничений ткани печени в лучевой терапии планирования были основаны на изучении токсичности печени после лучевой терапии для первичного или метастатического рака печени. Радиационно-индуцированные повреждения печени отличается от рака печени и у больных раком желудка. Большинство пациентов с раком желудка имели нормальную функцию печени до начала лучевой терапии, а также распределение дозы в печени разнообразны. Кроме того, стратегии и методы лечения различаются между раком печени и у больных раком желудка. Это просто исследование с целью соотнести клинические результаты с облученного объема печени и увеличить детали для руководящих принципов толерантности печени. Таким образом, данное исследование имеет свои плюсы.
<Р> Наши результаты показали, что реакция на излучение в печени при раке желудка РТ был не столь сильным, как при раке печени РТ. Для всей печени RT, доза рецепта была ограничена цельной печени дозы толерантности, что соответствует 5% риска Рилд в после целого печени доставки дозы 30-35 Гр в 2 Гр за фракцию [15]. Для частичного печени РТ, несколько исследований отметили дозиметрический параметр, связанный с повышенным риском токсичности, в том числе средней дозы печень и V30 [9,16-19]. В нашем исследовании, несколько параметров DVH, такие как V30, V35 и V40, были предикторами повреждения функции печени. Тем не менее, эти параметры DVH коррелируют друг с другом, и это было трудно выбрать наиболее ценный параметр для прогнозирования частоту повреждения функции печени. Мы выбрали V35, потому что он был самым существенным прогностическим параметром. Средняя доза печени не была в значительной степени связано с ухудшением функции печени. Этот вывод может быть связано с разнообразным профилем DVH среди пациентов.
<Р> Критерий оценки, использованную отличалась у пациентов с раком печени и рака желудка. Рак печени, наиболее распространенной печеночной токсичности после RT, включает в себя клинический синдром безжелтушный гепатомегалия, асцит и повышение активности печеночных ферментов (ALP более чем трансаминаз), как правило, происходит от 2 недель до 3 месяцев после завершения РТ. Большинство исследований использует критерии рака лечебной программы по оценке и общей терминологии для неблагоприятных событий (CTCAE) оценить токсичность печени после РТ. Функция печени у большинства больных раком желудка была лучше по сравнению с пациентами с раком печени. Доставки высокой дозы для печени при раке желудка РТ было меньше, и ни один из пациентов не страдал от серьезной печеночной токсичности в настоящем исследовании.
<Р> Распределение дозы в печени во время рака желудка RT отличается от рака печени РТ , Щадящая нормальной печени у пациентов с раком печени была более сложной. В желудочном RT, технология IMRT можно использовать, чтобы сэкономить больше объема печени, которое может быть полезным для пациентов. При радиационном печени, мишень излучения всегда окружена нормальной паренхимы печени, что неизбежно увеличивает нормальную дозу печени. Согласно отчету Джексона, печень состоит из независимых функциональных подразделений; Таким образом, распределение дозы может влиять на функцию печени [13].
<р> Взаимосвязь между планированием лечения и химических параметров сыворотки была создана путем регистрации и анализа дозиметрических и клинических данных. Наши результаты показывают, 2 воздействия радиации. Во-первых, АЛТ и ЩФ были чувствительны к объему излучения низкой дозой, если объем 3,5 Гр покрыта почти всю печень; Таким образом, эти два параметра достигнет аномальные уровни после лучевой терапии. Этот результат указывает на то, что обеспечение часть печени не получает излучение во время терапии может снизить частоту гепатотоксичности. Это явление было также описано Liang и др. [17]. Мы также обнаружили, что результаты ALB были подобны оценкам Child-Pugh. Различная результаты для ALB и ALP могут представлять различные механизмы или модели поражения печени, которые соответствуют острым и хроническим поражением печени от ранне- и позднего реагирования ткани печени.
<Р> Многие исследования использовали НПБТ для оценки риска радиационные осложнений, связанных с печенью. Этот метод предполагает сигмоидального зависимость между дозой равномерного излучения данной до объема органа и шанс осложнение происходящего [20,21]. НПБТ дает количественную меру биофизической распределения дозы; Тем не менее, предсказательная сила моделей НПБТ до сих пор не была доказана клинически. По сравнению с другими исследованиями радиационной терапии печени, мы использовали более строгие ограничения дозы для печени; Однако, мы по-прежнему наблюдается радиационно-индуцированных поражения печени. Этот вывод может быть потому, что большинство пациентов получили несколько циклов химиотерапии и одновременной химиотерапии, которые могут оказать пациенты более восприимчивы к РТ-индуцированной поражения печени. Поэтому, несмотря на хорошо функционирующая печень до начала лечения в больных раком желудка, мы должны защитить печень от радиационно-индуцированного поражения печени, чтобы предотвратить задержку химиотерапии. В нашем исследовании все пациенты, которые разработали нарушение функции печени восстановились после лечения, что свидетельствует о том, что наши ограничения дозы для печени является безопасным и может быть рекомендован для больных раком желудка.
<Р> Мы считаем, что наши результаты далеки от убедительных, и несколько важных вопросов необходимо решить. Во-первых, определение ограничений дозы для лучевой терапии для больных раком желудка ограничено из-за ретроспективного дизайна исследования. Во-вторых, характеристики пациента не являются однородными в данном исследовании. В-третьих, с точки зрения моделирования, это уникальная ситуация из-за широкого спектра DVH форм; Однако, эта изменчивость требует большего количества пациентов, которые будут включены в исследование. И, наконец, режим химиотерапии и циклы различались у пациентов, а наблюдение значительного соотношения между количеством циклов химиотерапии и дисфункции печени, возможно, под влиянием мешающих факторов не-излучение на основе. Другие клинические испытания, предпочтительно в перспективной конструкции, которые необходимы для определения порогового значения параметров DVH, которые могут предсказать функцию печени.

Поддержка Информация
S1 Таблица.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0136288.s001
(DOC)

• PLoS ONE: Количественное йодного Содержание жировой ткани окружающий пищеварительный тракт с помощью двухэнерг…
• PLoS ONE: Affinity Созревание моноклонального антитела 1E11 целенаправленными рандомизации CDR3 регионов Оптимизирует …