De abstracte
Doel
deze studie van de status van stralingsgeïnduceerde leverschade bij adjuvante of palliatieve maagkanker radiotherapie (RT) onderzocht, geïdentificeerd risicofactoren van straling geïnduceerde leverschade bij maagkanker RT, een analyse van de dosis-volume-effecten van leverschade, en ontwikkelde een lever beperking dosis referentie voor maagkanker RT.
Methods and Materials
De gegevens voor 56 postoperatieve maagkanker patiënten en 6 locoregionale recidiverende maagkanker patiënten behandeld met driedimensionale conforme stralingstherapie (3D -CRT) of intensiteit-gemoduleerde radiotherapie (IMRT) van september 2007 tot september 2009 werden geanalyseerd. Veertig patiënten (65%) werden gelijktijdige chemotherapie toegediend. Pre- en post-straling chemotherapie werden gegeven aan 61 patiënten en 43 patiënten. De stralingsdosis was 45-50,4 Gy in 25-28 fracties. Klinische parameters, zoals geslacht, leeftijd, hepatische B virusstatus gelijktijdige chemotherapie, en het totale aantal cycli chemotherapie, werden opgenomen in de analyse. Univariate analyses met een niet-parametrische rank test (Mann-Whitney test) en logistische regressie-test en een multivariate analyse met behulp van een logistische regressie-test werden afgerond. We analyseerden ook de correlatie tussen RT en de veranderingen in het serum chemische parameters [inclusief totaal bilirubine, (TB), directe bilirubine (D-TB), alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en serum albumine (ALB)] na RT.
Resultaten
De Child-Pugh graad gevorderd van klasse A naar klasse B na radiotherapie bij 10 patiënten. Een totaal van 16 gevallen van klassieke-straling veroorzaakte leverziekte (RILD) waargenomen, en 2 patiënten hadden zowel Child-Pugh klasse progressie en klassieke RILD. Er zijn geen gevallen van niet-klassieke straling leverschade opgetreden in de studiepopulatie. Onder de geteste klinische parameters, het totale aantal cycli chemotherapie gecorreleerd met leverfunctie letsel. V35 en ALP niveaus waren significant voorspellende factoren voor straling leverschade.
In 3D-CRT voor maagkanker patiënten kan door straling geïnduceerde leverschade optreden en invloed op de totale behandeling plan. Het totale aantal chemotherapie cycli gecorreleerd met leverfunctie letsel en V35 en ALP significante voorspellende factoren voor door straling geïnduceerde leverschade. Onze beperking dosis referentie voor de bescherming van de lever is haalbaar
Visum:. Li G, Wang J, Hu W, Zhang Z (2015)-straling veroorzaakte leverschade in de driedimensionale conforme stralingstherapie (3D-CRT) voor postoperatieve of Locoregionale Recurrent maagkanker: Risicofactoren en Dose beperkingen. PLoS ONE 10 (8): e0136288. doi: 10.1371 /journal.pone.0136288
Uitgever: Eric Y. Chuang, National Taiwan University, TAIWAN
Ontvangen: 24 februari 2015; Aanvaard: 2 augustus 2015; Gepubliceerd: 20 augustus 2015
Copyright: © 2015 Li et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd
Data Beschikbaarheid: Alle relevante gegevens zijn binnen het papier en de ondersteunende informatie bestand
financiering:.. de auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden
Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan
Introductie
Maagkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker in China, en patiënten met lymfeklier-positieve ziekte hebben een 5-jaarsoverleving zo laag als 15-20%. Zelfs kliernegatieve patiënten hebben een 5-jaarsoverleving van slechts 45-55% als de T-stadium is gevorderd (T3-T4N0) [1]. Driedimensionale radiotherapie (3D-RT) is een gebruikelijke behandelingsmethode voor maagdarmkanker [2]. De hoeveelheid straling van maagkanker is zeer groot, waaronder de klinische doelvolume (CTV) die grenst aan de lever en bevat de tumor bed, anastomose, Maagrest (pT3-T4) en regionale drainerende lymfeknopen. Bovendien moet een grote marge worden toegevoegd aan de CTV de ademhalingsbeweging en inter-fractionele variabiliteit, waardoor de planning tumor volume (PTV) verhogen. Bovendien, de lever neemt een groot deel van de bovenste buikholte en lever hilaire lymfeklieren moeten worden opgenomen in de CTV voor de meeste patiënten. De lever onvermijdelijk krijgt een hoge dosis in post-operatieve of locoregionale recidief maagkanker patiënten. Het is dus moeilijk om een effectieve dosis voorschrijven leveren aan het doel terwijl de blootstelling van normaal weefsel (bijvoorbeeld lever en nieren) een lage dosis.
Bovendien patiënten met gevorderde stadia van kanker vereist bestralingstherapie (RT) en chemotherapie. Het voordeel van orale geneesmiddelen voor chemotherapie, zoals capecitabine en S-1, is aangetoond in een gerandomiseerde studie [3-5]; Echter, het veiligheidsprofiel van beide orale geneesmiddelen omvat lever toxiciteit. Zo kan de combinatie van deze geneesmiddelen voor chemotherapie en radiotherapie ernstige leverbeschadiging te induceren [6]. Straling veroorzaakte leverschade kan het behandelplan beïnvloeden. Derhalve is het belangrijk om de lever van stralingsschade te beschermen tijdens RT. De normale weefsel tolerantie van de gemeld in de NCCN-richtlijn lever is V30 < 60% voor maagkanker radiotherapie; echter, kan dit grote waarde leiden tot leverschade. Een gedetailleerdere dosis-beperking referentie voor de kamertemperatuur maagkanker patiënten dringend nodig.
Verschillende modellen werden gebruikt om het risico van stralingsgerelateerde leverbeschadiging voorspellen. De kans op straling veroorzaakte leverziekte (RILD) met de Lyman-Kutcher-Burman model van normaal weefsel complicatie waarschijnlijkheid (NTCP) voor primaire leverkanker (PLC) behandeld met driedimensionale conforme radiotherapie (3D-CRT) is opgericht bij Dawson et al. en Xu et al. [7,8]. De relatie tussen de gemiddelde dosis lever en RILD was ook aanwezig. Andere modellen, zoals dosis-volume-effect [9,10], kunstmatige neurale netwerken [11] en een parallel orgaanschade [12,13], zijn ook gebruikt om RILD schatten. Deze eerdere studies onderzocht leverkanker, en de bevindingen kunnen niet van toepassing op patiënten met maagkanker. Helaas zijn er minder rapporten over de relatie tussen dosisverdeling en stralingsgerelateerde lever complicaties bij patiënten met maagkanker.
De doelstellingen van de huidige studie was om de voorspellende factoren van door straling geïnduceerde leverbeschadiging bij adjuvans te onderzoeken en palliatieve maagkanker RT, het analyseren van de dosis-volume-effecten van leverschade bij maagkanker RT, en bieden een beperking dosis referentie voor maagkanker RT.
Methods and Materials
Patiënten en behandeling
Alle gegevens werden verzameld uit toestemming individuen op basis van de door de ethische commissie van beroep aan de Fudan Universiteit in Shanghai Cancer Center goedgekeurd protocollen. De toestemmingen waren verbale en we nam de deelnemer toestemming op onze follow-up opnemen om te bevestigen dat hij /zij wilde de studie mee. De ethische commissie goedgekeurd deze vergunningsprocedure. Van september 2007 tot september 2009, een totaal van 90 opeenvolgende en niet-geselecteerde maagkanker patiënten ondergingen postoperatieve adjuvante of palliatieve RT aan de Fudan Universiteit in Shanghai Cancer Center. Onder hen, 76 patiënten met lokaal gevorderde postoperatieve maagkanker en 14 patiënten met locoregionale recidief en niet-uitgezaaide maagkanker patiënten ondergingen radiotherapie. Achtentwintig patiënten werden uitgesloten van deze studie door onvolledige dosimetrische parameters (12 patiënten) of onvoldoende follow-up data (16 patiënten). Dus de gegevens van een totaal van 62 patiënten werden in dit onderzoek, waaronder 56 postoperatieve patiënten die adjuvante chemoradiotherapie ondergingen en 6 locoregionale recidief patiënten die palliatieve chemoradiotherapie ontvangen. Uit dit totaal 45 patiënten waren mannen, en 17 patiënten waren vrouwen, met een mediane leeftijd van 56 jaar (range, 32-78 jaar). Veertig patiënten (65%) werden gelijktijdige chemotherapie toegediend, waaronder 21 patiënten die capecitabine en 19 patiënten die 5-FU. Pre- en post-straling chemotherapie werden toegediend aan 61 patiënten en 43 patiënten respectievelijk met 1-10 (mediaan 5) cycli en een chemotherapie regime van ECF of gewijzigde ECF (EOF of EOX).
voor postoperatieve patiënten, het doelvolume voor RT onder meer de tumor bed, anastomose, maag overblijfsel (pT3-T4), en regionale drainerende lymfeklieren (bijvoorbeeld para-aorta en paracaval lymfeklieren, coeliakie as , milt slagader en leverslagader). Het doelvolume werd bepaald uit de pre-operatieve CT-scan, chirurgische klemmen, en barium onderzoek. Voor patiënten met locoregionale recidief, het doelvolume voor RT opgenomen alleen de terugkerende letsels en werd bepaald uit de verbeterde contrast CT scan. De behandeling werd geleverd met behulp van 3D-CRT of intensiteit-gemoduleerde radiotherapie (IMRT) technologie. Ademhaling werd geschat door doorlichting en herhaalde CT-scan. De PTV was een uitbreiding van CTV vanwege de respiratoire beweging en inter-fractionele onzekerheid. Actieve Breathing Coordinator (ABC) technologie werd gebruikt voor het orgel beweging bij patiënten te verminderen met een grote cilinderinhoud (> 1 cm) als gevolg van de ademhaling. Het recept dosis was 45-50,4 Gy in 25-28 fracties. Driedimensionale dosisberekeningen werden uitgevoerd met Pinnacle 3 (ADAC, Milpitas, CA, USA) met een weefseldichtheid inhomogeniteit correctie. Het doel van het behandelplan was ervoor te zorgen dat de voorgeschreven dosis bedekt ten minste 95% van het PTV en dat 95% van de voorgeschreven dosis bedekt ten minste 99% van de PTV. De dosisbeperkingen voor de risico-organen (OAR) inclusief elke nier V15 (volume ontvangen ≥15 Gy) < 50%, een gemiddelde dosis van elke nier < 16 Gy, lever V30 (volume ontvangen ≥30 Gy) < 30 %, een gemiddelde dosis lever (MLD) minder dan 23 Gy en een spinale dosis <maximum cord; 45 Gy. Als het doel van het behandelingsplan niet konden worden vervuld wegens geometrie grootte, de positie van de PTV of kritische structuren, is een compromis voor klinische doeleinden. Radiotherapie werd geleverd met een 6-MV lineaire versneller en IMRT werd geleverd met een step-and-shoot-techniek.
Alle patiënten werden verplicht om ondergaan follow-up volgens het protocol, met inbegrip van de wekelijkse bijeenkomsten tijdens RT en ten minste 4 maandelijkse bijeenkomsten na de behandeling voltooid. Follow-up onderzoek, met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, werden routinematig uitgevoerd, en alle patiënten werden geëvalueerd op de leverfunctie, met inbegrip van bilirubine (totaal en direct, TB, D-TB), alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase (ALP) en albumine (ALB). Baseline leverfuncties en post-RT veranderingen in de leverfunctie werden geëvalueerd met de Child-Pugh score systeem. We namen de klassieke en niet-klassieke RILD gevallen volgens de definitie van de Pan et al. [14]. We gedefinieerd leverfunctie letsel als een vooruitgang in de patiënt's Child-Pugh score.
Data-analyse.
De klinische parameters, met inbegrip van geslacht, leeftijd, lever-B-virus status gelijktijdige chemotherapie en het totale aantal cycli chemotherapie, werden gebruikt in de analyse, en het dosisvolume histogram (DVH) van het behandelplan werd voor elke patiënt. De fracties van de lever die meer dan 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40 en 45 Gy, en MLD maximale dosis voor de lever werden berekend voor elke patiënt de lever DVH.
A univariate analyse met behulp van een niet-parametrische rank test (Mann-Whitney test) en logistische regressie-test en een multivariate analyse met behulp van logistische regressie-test werden afgerond. Een p-waarde van 0,05 werd beschouwd als belangrijk voor de achterban tests en logistieke analyse. We analyseerden de correlatie tussen RT en de veranderingen in het serum chemische parameters (inclusief TB, D-TB, ALP, ALT, AST en ALB) na RT.
Van de 62 patiënten , 58 patiënten waren Child-Pugh klasse A, en 4 patiënten waren Child-Pugh klasse B voor RT. Veertien patiënten werden Child-Pugh klasse B, en 45 patiënten waren Child-Pugh klasse A na RT. De Child-Pugh graad gevorderd van klasse A naar klasse B na RT op de 10 patiënten. Een totaal van 16 gevallen van klassieke RILD (met een hoogte van slechts ALP) waargenomen. Twee patiënten hadden zowel Child-Pugh klasse progressie en klassieke RILD (met een hoogte van ALP only). Niet-klassieke straling leverbeschadiging werd niet waargenomen in elk van de patiënten.
De resultaten van de univariate analyse evaluatie van de associatie tussen klinische en dosis volumetrische parameters zijn samengevat in tabel 1 en tabel 2. Onder de bestudeerde klinische parameters, het totale aantal cycli chemotherapie gecorreleerd met leverstoornis. Onder de dosis-volumetrische parameters, werd V30-V40 in verband met de leverfunctie letsel en V35 was de meest voorspellende factor. De Spearman's rank correlatie coëfficiënten tussen DVH parameters zijn weergegeven in tabel 3. Sluit correlaties tussen DVH parameters werden gevonden, met name in V30-V40, die significant in de univariate analyse. Aldus kozen we V35 als dosimeter factor een multivariate analyse voltooien.
Een multivariate analyse (Tabel 4) werd gedurende leverfunctie schade aan de hand 3 variabelen de meest significante p-waarden in de univariate analyse. In de multivariate analyse, V35 was de enige belangrijke parameter in verband met de leverfunctie letsel. De DVH van 62 patiënten en gemiddelde DVH van patiënten met of zonder leverschade zijn in Figuur 1 en Figuur 2. De vorm van de curves DVH varieerde sterk tussen patiënten.
We analyseerden het verband tussen dosis-volumetrische parameters en abnormale serum chemische parameters (TB, D-TB, ALP, ALT, AST en ALB) na RT. We vonden dat AST, D-TB en TB waren niet gerelateerd aan de levering dosis. De relatie tussen de andere drie parameters en de parameters DVH wordt samengevat in Tabel 5. De resultaten van ALB was vergelijkbaar met de analyse op basis van de Child-Pugh scoresysteem. V35 en ALP waren significante voorspellende factoren voor door straling geïnduceerde leverschade.
Dit is het eerste onderzoek naar de rapportage van de correlatie tussen de klinische parameters, DVH en leverfunctie letsel bij maagkanker RT. Onze studie toonde aan dat door straling geïnduceerde leverschade voorgedaan in 3D-CRT voor maagkanker patiënten. Onder de onderzochte klinische parameters, het totale aantal cycli chemotherapie gecorreleerd met leverfunctie letsel en V35 en ALP waren belangrijke voorspellers voor door straling geïnduceerde leverschade.
De meeste eerder aangebrachte normaal leverweefsel beperkingen bij radiotherapie planning waren gebaseerd op de studies van de lever toxiciteit na radiotherapie voor primaire of uitgezaaide leverkanker. De straling geïnduceerde leverbeschadiging verschilt leverkanker en maagkanker patiënten. Meer patiënten met maagkanker hadden een normale leverfunctie vóór radiotherapie, en de dosisverdeling in de lever gevarieerd. Bovendien, de behandelingsstrategieën en werkwijzen verschillen leverkanker en maagkanker patiënten. Deze eenvoudige studie had als doel om de klinische uitkomst met bestraalde volume lever correleren en verhoging van de gegevens van de richtlijnen lever tolerantie. Aldus heeft deze studie verdienste.
De resultaten toonden aan dat de reactie op lever straling bij maagkanker RT sterk dan in leverkanker RT was. Voor hele lever kamertemperatuur werd het recept dosis beperkt tot de dosis hele lever tolerantie, dat overeenkomt met een risico van RILD 5% na een hele lever dosis aflevering van 30-35 Gy in 2 Gy per fractie [15]. Bij gedeeltelijke lever RT, verschillende studies merkte een dosimetrische parameter geassocieerd met een verhoogd risico op toxiciteit, met inbegrip van de gemiddelde dosis lever en V30 [9,16-19]. In onze studie DVH verschillende parameters, zoals V30, V35 en V40, waren voorspellers van leverfunctie schade. Echter, deze DVH parameters gecorreleerd met elkaar, en het was moeilijk om de waardevolste parameter voor het voorspellen van het optreden van de leverfunctie schade te selecteren. We kozen V35 omdat het de belangrijkste voorspellende parameter. De dosis gemiddelde lever was niet significant geassocieerd met leverfunctie verslechtering. Deze bevinding kan te wijten zijn aan de gevarieerde DVH profiel bij patiënten.
De beoordelingscriterium gebruikt voor verschillende patiënten met leverkanker en maagkanker was. Leverkanker, de meest voorkomende levertoxiciteit na RT omvat een klinisch syndroom van anicteric hepatomegalie, ascites en verhoogde leverenzymen (ALP meer dan transaminases) gewoonlijk optreedt tussen 2 weken tot 3 maanden na voltooiing van RT. Het meeste onderzoek maakt gebruik van de Cancer Therapy Evaluation Program en gemeenschappelijke terminologie Criteria voor Adverse Events (CTCAE) tot levertoxiciteit evalueren na RT. De leverfunctie van de meeste patiënten met maagkanker is beter in vergelijking met patiënten met leverkanker. De levering hoge dosis voor de lever bij maagkanker RT minder, en geen van de patiënten leden aan ernstige levertoxiciteit in de huidige studie.
De dosisverdeling in de lever tijdens maagkanker RT verschilt van leverkanker RT . Spaarde de normale lever bij patiënten met leverkanker moeizamer. Gastrische RT kan IMRT technologie worden gebruikt om meer volume lever, die nuttig zijn voor patiënten kan sparen. In lever straling, is de doelstelling van straling altijd omringd door normale lever parenchym, wat onvermijdelijk verhoogt de normale dosis lever. Volgens het rapport van Jackson's, werd de lever is samengesteld uit onafhankelijke functionele subeenheden; dus, kan de verdeling van de dosis leverfunctie [13] te beïnvloeden.
De relatie tussen de planning van de behandeling en serum chemie parameters werd opgericht door het registreren en analyseren van dosimetrische en klinische gegevens. Onze resultaten tonen 2 effecten van straling. Eerst, ALT en ALP waren gevoelig voor een lage dosis straling volume als het volume van 3,5 Gy hing hem geheel lever; Daarom zullen deze twee parameters abnormale niveaus bereikt na bestraling. Dit resultaat geeft aan dat het waarborgen van een deel van de lever geen straling ontvangt gedurende de therapie kan de incidentie van lever toxiciteit te verminderen. Dit fenomeen werd ook beschreven door Liang et al. [17]. We vonden ook dat ALB resultaten waren vergelijkbaar met de Child-Pugh scores. De uiteenlopende resultaten van ALB en ALP kunnen verschillende mechanismen en modellen van leverbeschadiging die overeenkomen met acute en chronische leverbeschadiging van vroege als late reagerende leverweefsel vormen.
Veel studies gebruikt NTCP het risico schatten stralingsgerelateerde lever complicaties. Deze methode gaat uit van een sigmoïdale verhouding tussen de dosis uniforme straling aan een volume van een orgaan en de kans op een complicatie optreedt [20,21]. NTCP biedt een kwantitatieve biofysische maat van een dosisverdeling; Echter, de voorspellende kracht van NTCP modellen is nog niet klinisch bewezen. Vergeleken met andere lever bestralingstherapie studies gebruikten wij striktere beperkingen dosis voor de lever; Maar we nog steeds waargenomen-straling veroorzaakte leverschade. Deze bevinding kan zijn omdat de meeste patiënten kregen meerdere cycli van chemotherapie en gelijktijdige chemotherapie, welke patiënten gevoeliger voor RT-geïnduceerde leverschade kunnen maken. Daarom, ondanks goed functionerende voorbehandeling levers bij maagkanker patiënten, we moeten de lever uit-straling veroorzaakte leverschade om de vertraging van de chemotherapie te voorkomen te beschermen. In onze studie, alle patiënten ontwikkelden leverdisfunctie teruggewonnen na behandeling, wat aangeeft dat onze beperkingen dosis voor de lever veilig en maagkanker patiënten worden aanbevolen.
We beschouwen onze resultaten verre van overtuigend en een aantal belangrijke kwesties moeten worden aangepakt. Eerst wordt de bepaling van de dosis beperkingen voor stralingstherapie maagkankerpatienten beperkt door de retrospectieve studie ontwerp. Ten tweede, de patiënt kenmerken niet homogeen in deze studie. Ten derde, uit een modellering oogpunt is dit een unieke situatie, omdat van het brede spectrum van DVH vormen; echter deze variabiliteit vereist meer patiënten worden ingeschreven in de studie. Tenslotte kan de chemotherapie en cycli verschilden bij patiënten, en de waarneming van een significante relatie tussen het aantal cycli chemotherapie en leverdisfunctie beïnvloed zijn door verstorende niet-straling gebaseerde factoren. Meer klinische studies, bij voorkeur in een prospectief design, zijn nodig om de drempelwaarde van de DVH parameters die de leverfunctie kunnen voorspellen bepalen.
Leverfunctie kan belangrijk zijn bij het risico op de ziekte van Alzheimer
Mensen met IBS-symptomen die waarschijnlijk een laag vitamine D-gehalte hebben,
Antibioticaresistentie verdubbelt in slechts twee decennia
Uit grote studie blijkt dat SARS-CoV-2 viral load het laagst is bij kinderen
Voedselreacties worden bepaald door het darmmicrobioom,
GSK-3-remmers zijn veelbelovend bij de behandeling van coronavirusinfecties
Oude microbiomen van primaten kunnen meer informatie opleveren over menselijke ontwikkeling
Oude menselijke microbiomen worden onder de loep genomen voor wat ze wetenschappers vertellen over de mensen van lang geleden. Een nieuwe studie gepubliceerd in het tijdschrift Grenzen in ecologie en
Vaginale vloeistoftransplantatie kan helpen terugkerende bacteriële vaginose te behandelen
Bacteriële vaginose is een veel voorkomend en vervelend probleem voor veel vrouwen. Nu hebben onderzoekers ontdekt dat het transplanteren van vaginaal vocht van een gezonde vrouw naar vrouwen met last
Pasgeboren muismodel levert aanwijzingen op voor de oorzaak van verwoestende darmaandoeningen bij bloedarmoede preemies
Artsen vermoeden al lang dat rodebloedceltransfusies die aan premature babys met bloedarmoede worden gegeven, hen in gevaar kunnen brengen necrotiserende enterocolitis te ontwikkelen, of NEC, een pote