Ploche ONE: Radiácia vyvolaná Poškodenie pečene v trojrozmernom konformný rádioterapia (3D-CRT) pre pooperačné alebo lokoregionálnej recidivujúce rakoviny žalúdka: rizikové faktory a dávok Limitations

abstraktné

Účel

Táto štúdia skúmala stav žiarením indukované poškodenie pečene v adjuvantnej alebo paliatívnej rakovina žalúdka (RT), identifikovanej rizikové faktory žiarením indukované poškodenie pečene u karcinómu žalúdka RT, analyzoval dávka veľkoobjemové účinky poškodenia pečene, a vytvoril pečeň obmedzenia dávka referencie pre rakovinu žalúdka RT.

Metódy a materiály

dáta pre 56 pooperačných pacientov s rakovinou žalúdka a 6 pacientov lokoregionálním opakujúcimi rakovinou žalúdka liečených trojrozmerné konformný rádioterapie (3D -CRT) alebo intenzita-modulované rádioterapie (IMRT) od septembra 2007 do Sep 2009 boli analyzované. Štyridsať pacientov (65%) boli podávané súčasne prebiehajúce chemoterapiou. Pre- a post-radiačnej chemoterapie bola daná na 61 pacientov a 43 pacientov. Dávka žiarenia bola 45 až 50,4 Gy v 25-28 frakciách. Klinické parametre, vrátane pohlavia, veku, stavu B vírusu pečene, súbežné chemoterapia a celkového počtu cyklov chemoterapie, boli zahrnuté do analýzy. Jednorozmerný analýz s non-parametrické rank testom (Mann-Whitney test) a logistické regresie testom a viacrozmerné analýzy s použitím logistickej regresnej testy boli ukončené. Tiež sme analyzovali vzťah medzi RT a vrátane celkového bilirubínu zmeny v parametroch zloženie séra [* (TB), priameho bilirubínu (D-TB), alkalickej fosfatázy (ALP), alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a séra albumín (ALB)] po RT.

Výsledky

trieda Child-Pugh postupoval od triedy A do platovej triedy B po rádioterapii z 10 pacientov. bolo pozorované celkom 16 prípadov klasickej žiarením indukované pečeňové choroby (Rild) a 2 pacienti mali obaja Child-Pugh trieda progresie a klasické Rild. Žiadne prípady non-klasické radiačného poškodenia pečene došlo v sledovanej populácii. Medzi testovanými klinických parametrov, celkový počet cyklov chemoterapie koreluje s poranením pečeňových funkcií. V35 a hladiny ALP boli významné prediktívne faktory pre zranenie žiarenia pečene.

Závery

V 3D-CRT pre pacientov s rakovinou žalúdka, môže dôjsť k radiáciou indukovanej poškodenia pečene a ovplyvní celkový liečebný plán. Celkový počet cyklov chemoterapie korelovaných s poranením pečeňových funkcií, a V35 a ALP sú významné prediktívne faktory pre poškodenie pečene indukovanú žiarením. Náš obmedzenia dávka referencie pre ochranu pečene je uskutočniteľný

Citácia :. Li G, Wang J, Hu W, Zhang Z (2015) radiačného útlmu Poškodenie pečene v trojrozmernom konformný rádioterapia (3D-CRT) za pooperačné alebo lokoregionálnej Opakujúce žalúdka Rakovina: Rizikové faktory a obmedzenia dávok. PLoS ONE 10 (8): e0136288. doi: 10,1371 /journal.pone.0136288

Editor: Eric Y. Chuang, National Taiwan University, Taiwan

Prijaté: 24. februára 2015; Prijaté: 02.08.2015; Uverejnené: 20.srpna 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Toto je článok o otvorenej distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Data Dostupnosť: Všetky relevantné údaje spadajú do papiera a jeho podporné informácie súboru

financovania: .. autori nemajú žiadnu podporu ani finančné prostriedky hlásiť

Konflikt záujmov :. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je jedným z najčastejších typov rakoviny v Číne, a u pacientov s pozitívnymi uzlinami ochorení lymfatických majú mieru 5-ročné prežitie tak nízke, ako 15-20%. Pacienti aj s negatívnymi uzlinami majú mieru prežitia 5 rokov len o 45 až 55%, ak je stupeň T je pokročilý (T3-T4N0) [1]. Trojrozmerná rádioterapia (3D-RT) je obyčajná metóda liečby adenokarcinóme žalúdka [2]. Však objem žiarenia pre rakovinu žalúdka je veľmi veľký, vrátane klinického cieľového objemu (CTV), ktorá susedí s pečeňou a obsahuje tumor posteľ, anastomózy, žalúdočné zvyškové (PT3-T4), a regionálnych lymfatických uzlín. Okrem toho, väčšie rozpätie by malo byť pridané do CTV pre respiračné pohyb a inter-frakčnou variabilitou, čím sa zvyšuje objem vrátane nádoru (PTV). Navyše, pečeň zaberá veľkú časť hornej dutiny brušnej, pečene a hilových lymfatické uzliny musia byť obsiahnuté v CTV pre väčšinu pacientov. Pečeň nevyhnutne dostane vysokú dávku pri pooperačnej alebo u pacientov lokoregionálním recidív žalúdočných s rakovinou. Tak, že je ťažké vytvoriť účinný predpis dávky k cieľu pri zachovaní expozícii normálneho tkaniva (napr, pečeň a obličky) na nízkou dávkou.

Okrem toho, u pacientov s pokročilým štádiom rakoviny vyžaduje rádioterapiu (RT) a chemoterapia. Výhodou orálnych chemoterapeutickej lieky, ako je kapecitabín a S-1, bolo preukázané v randomizovanej klinickej štúdii [3-5]; avšak bezpečnostný profil oboch ústnych liekov zahŕňa pečeňové toxicitu. To znamená, že kombinácia týchto chemoterapeutických liekov a rádioterapie môžu vyvolať vážne poškodenie pečene [6]. Žiarenie indukované poškodenie pečene môže ovplyvniť liečebný plán. Tak, že je dôležité chrániť pečeň pred radiačného poškodenia pri teplote miestnosti. Normálna tolerancia tkaniva pečene hlásené v pokyne NCCN je V30 < 60% pre žalúdočné rakoviny rádioterapia; Avšak, tento veľký hodnota môže mať za následok poškodenie pečene. Podrobnejšie dávke obmedzenia referencie pre RT pre pacientov s rakovinou žalúdka je naliehavo potrebná.

A počet modelov boli použité na predikciu rizika poškodenia pečene žiarenia účely. Pravdepodobnosť, že žiarenie-indukovanej choroby pečene (Rild) s použitím modelu Lyman-Kutcher-Burman normálne tkanivo komplikácií pravdepodobnosti (NTCP) k primárnym karcinómom pečene (PLC) liečení Trojrozmerná konformný rádioterapie (3D-CRT) bola založená Dawson et al. a Xu et al. [7,8]. bol tiež za predpokladu, že vzťah medzi priemerným pečene dávkou a Rild. Ďalšie modely, ako je napríklad dávka-objemový účinok [9,10], umelé neurónové siete [11] a poškodenie orgánov paralelného typu [12,13], boli tiež použité pre odhad RILD. Tieto skoršie štúdie hodnotili rakovinu pečene, a zistenia nemusia platiť pre pacientov s rakovinou žalúdka. Bohužiaľ, tam je menej správy o vzťahu medzi distribúcie dávky a radiácie súvisiace pečeňových komplikácií u pacientov s karcinómom žalúdka.

Cieľom súčasnej štúdie bolo skúmať prediktívne faktory poškodenie pečene vyvolané radiáciou adjuvans a paliatívnej rakovina žalúdka RT, analyzovať dávka veľkoobjemové účinky poškodenia pečene u karcinómu žalúdka RT, a ponúkajú obmedzenia dávka referenciu pre rakovinu žalúdka RT.

Metódy a materiály

Pacienti a liečba

Všetky údaje boli získané z súhlasiacich jednotlivcov podľa protokolov schválených etickou Review Board na Fudan University v Šanghaji Cancer Center. Tieto súhlasy boli verbálne a sme zaznamenali, že účastník súhlasí na našej follow-up záznam potvrdiť, že on /ona chce vstúpiť do štúdie. Etická komisia schválila tento postup súhlasu. Od septembra 2007 do Sep 2009, celkovo 90 pacientov s rakovinou žalúdka po sebe idúcich a nevybraných prešiel pooperačné adjuvantnej alebo paliatívnej RT na Fudan University v Šanghaji Cancer Center. Medzi nimi, 76 pacientov s lokálne pokročilým pooperačné karcinómu žalúdka a 14 pacientov s lokoregionálnej recidívy a pacientov nemetastázujúce rakovina žalúdka podstúpil rádioterapii. Dvadsať osem pacientov boli vylúčení z tejto štúdie v súvislosti s neúplnými dozimetrických parametrov (12 pacientov) alebo nedostatočných následných dát (16 pacientov). To znamená, že dáta z celkom 62 pacientov bolo zahrnuté do tejto štúdie, vrátane 56 pooperačných pacientov, ktorí podstúpili adjuvantnej chemorádioterapiu a 6 lokoregionálnej opakujúce sa u pacientov, ktorí dostávali paliatívnej chemorádioterapiu. Z tohto celkového počtu 45 pacientov boli muži a 17 pacientov tvorili ženy s priemerným vekom 56 rokov (rozmedzie 32-78 rokov). Štyridsať pacientov (65%) boli podané súbežné chemoterapii, vrátane 21 pacientov vzhľadom k kapecitabínu a 19 pacientov, ktorí dostávali 5-FU. Pre- a post-radiačnej chemoterapii boli podávané 61 pacientov a 43 pacientov, respektíve s 1-10 (medián 5) cyklov a chemoterapie režimom ECF alebo modifikované ECF (EOF alebo EOX).

rádioterapie

u pacientov po operácii, cieľový objem pre RT zahŕňal nádor posteľ, anastomózy, žalúdočné zvyškové (PT3-T4) a regionálnych lymfatických uzlín (napr para-aortálnej a paracaval lymfatických uzlín, os celiakov , sleziny a pečene tepna tepna). Cieľový objem bol stanovený z predoperačného CT vyšetrenie, chirurgické klipy a vyšetrenie bárnatý. U pacientov s lokoregionálnej recidívy, cieľový objem pre RT zahrnuté iba opakujúce sa lézie a bola stanovená z CT so zvýšeným kontrastom. Liečba bola doručená pomocou 3D-CRT alebo intenzita-modulované rádioterapie technológie (IMRT). Respiračné hnutia bola odhadnutá pomocou fluoroskopie a opakované CT. PTV bol expanziou CTV kvôli respiračným pohybu a inter-frakčnou neistoty. Aktívne dýchanie koordinátor technológie (ABC) sa používajú na zníženie pohybu orgánov u pacientov s veľkým výtlakom (viac ako 1 cm) z dôvodu dýchanie. Predpis dávka bola 45 až 50,4 Gy v 25-28 frakciách. Trojrozmerné výpočty dávky boli vykonané pomocou Pinnacle 3 (ADAC, Milpitas, CA, USA) s korekciou pre tkanivové hustota nehomogenity. Cieľom liečebného plánu bolo zabezpečiť, aby predpis dávka aspoň 95% z PTV a že 95% na predpis dávky pokrývali najmenej 99% PTV. Obmedzenie dávka pre orgány s rizikom (veslo) súčasťou každej V15 obličiek (objem príjem ≥ 15 Gy) < 50%, priemernej dávke každej obličky < 16 Gy, pečeň V30 (objem prijímajúcej ≥ 30 Gy) < 30 %, priemerná pečeňové dávka (MLD) menej ako 23 Gy a chrbtice maximálna šnúra dávka < 45 Gy. Ak je cieľom liečebného plánu nemohla byť splnená z dôvodu veľkosti geometrie, postavenie PTV alebo kritických štruktúr, kompromis bol vyrobený pre klinické účely. Radiačná terapia bola dodaná s 6-MV lineárneho urýchľovača a IMRT bol dodaný s step-and-shoot.

Vyhodnotenie pečeňových funkcií a nadväzujúce

Všetci pacienti boli požiadaní, aby absolvovať follow-up podľa protokolu, vrátane týždenných stretnutí počas RT a najmenej 4 mesačné stretnutia po ukončení liečby. Následné vyšetrenia, vrátane anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia, boli rutinne vykonávané, a všetci pacienti boli vyšetrení na funkciu pečene, vrátane bilirubínu (celkového a priame, TBC, D-TB), alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), alkalickej fosfatázy (ALP) a sérový albumín (ALB). Predvolené pečeňové funkcie a zmeny post-RT pečeňových funkcií boli hodnotené pomocou skóre systémom Child-Pugh. Zaznamenali sme klasické a non-klasické prípady Rild podľa definície Pan et al. [14]. Definovali sme pečeňové funkcie zranenia ako progresia u pacienta Child-Pugh skóre.

Štatistické analýzy

Analýza dát.

klinických parametrov, vrátane pohlavia, veku, vírus pečeňové B stav, súbežné chemoterapia, a celkový počet cyklov chemoterapie, boli použité v analýze, a objem dávky histogram (DVH) plánu liečby bol zaznamenaný u každého pacienta. Frakcia pečene, ktoré prijímajú viac ako 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40 a 45 Gy, MLD a maximálna dávka do pečene boli vypočítané pre každého pacienta z pečene DVH.

univariantní analýza pomocou neparametrického rank testu (Mann-Whitney test) a logistickú regresné testy a multivariačný analýzy s použitím logistickej regresnej testy boli dokončené. P-hodnota 0,05 bola považovaná za významnú pre hodnosti testov a logistickej analýzy. Analyzovali sme koreláciu medzi RT a zmeny parametrov séra (vrátane TBC, D-TB, ALP, ALT, AST a ALB) po RT.

Výsledky

Zo 62 pacientov , 58 pacientov bolo Child-Pugh trieda a a 4 pacienti boli Child-Pugh trieda B pred RT. Štrnásť pacientov bolo Child-Pugh trieda B a 45 pacienti boli Child Pugh značka A po RT. Táto trieda Child-Pugh postupoval od triedy A do platovej triedy B po RT 10 pacientov. bolo pozorované celkom 16 prípadov klasickej Rild (s prevýšením iba ALP). Dvaja pacienti mali obaja progresiu stupňa Child-Pugh a klasický RILD (s prevýšením iba ako ALP). Non-klasický Radiačná poškodenie pečene nebola pozorovaná v žiadnom z pacientov.

Výsledky jednorozmerné analýze hodnotiaci vzťah medzi klinickej a na dávke objemových parametrov sú zhrnuté v tabuľke 1 a tabuľke 2. Medzi študované klinické parametre, celkový počet cyklov chemoterapie korelovaných s pečeňovou dysfunkciou. Medzi parametre dávka-objemový, V30, V40 bol spájaný s poranením pečeňových funkcií, a V35 bol najviac prediktívnym faktorom. V Spearmanův korelačné koeficienty medzi pozície parametrov DVH sú uvedené v tabuľke 3. Bolo zistené, Zavrieť korelácia medzi parametrami DVH, a to najmä v V30-V40, čo bolo významné v jednorozmerné analýze. Preto sme zvolili V35 ako dozimetra faktor pre dokončenie viacrozmerné analýzy.

viacnásobnej analýzy (tabuľka 4) bola vykonaná za zranenie pečeňových funkcií pomocou 3 premennej s najvýznamnejšími p-hodnotami v jednorozmerné analýze. V viacnásobnej analýzy V35 bol jediný významný parameter spojený s poranením pečeňových funkcií. V DVHs všetkých 62 pacientov a znamenajú DVHs pacientov s alebo bez poškodenia pečene sú vynesené na obr 1 a obr 2. Tvary DVH kriviek výrazne líšila medzi pacientmi.

Analyzovali sme koreláciu medzi dávkou-objemovej parametre a chémia parametre abnormálne sérové ​​(TB, D-TB, ALP, ALT, AST a ALB) po RT. Zistili sme, že AST, D-TB a TB sa netýkala dodania dávky. Vzťah medzi ostatnými troma parametrami a parametre DVH sú zhrnuté v tabuľke 5. Výsledky pre ALB bol podobný analýzy založené na systéme skóre Child-Pugh. V35 a ALP boli významné prediktívne faktory pre poškodenie pečene vyvolané ožiarením.

Diskusia

Ide o prvý šetrenie hlásení koreláciu medzi klinických parametrov, DVH a zranenia pečeňových testov u rakoviny žalúdka RT. Naša štúdia ukázala, že žiarenie vyvolané poškodenie pečene došlo v 3D-CRT pre pacientov s rakovinou žalúdka. Medzi hodnotených klinických parametrov, celkový počet cyklov chemoterapie korelovaných s poranením pečeňových funkcií a V35 a ALP boli významné prediktívne faktory pre poškodenie pečene vyvolané ožiarením.

Väčšina z predtým používaných normálne pečeňového tkaniva obmedzeniach v rádioterapii plány boli založené na štúdiách toxicity pečene po rádioterapii pre primárne alebo metastatické rakovinu pečene. Pečeňové poškodenie žiarením indukované líši medzi rakovinou pečene a pacientov s karcinómom žalúdka. Viac pacientov s rakovinou žalúdka mali normálnu funkciu pečene pred ožarovaním a distribúcie dávky v pečeni líšili. Okrem toho, stratégia a metódy liečby sa líši medzi rakovinou pečene a pacientov s karcinómom žalúdka. Toto jednoduché štúdia sa zamerala na koreláciu klinického výsledku s ožiareného objemu pečene a zvýšiť podrobnosti týkajúce sa smerníc tolerančných pečene. Tak, táto štúdia má svoju cenu.

Naše výsledky ukázali, že reakcia na pečeňové žiarenie rakovinou žalúdka RT nebol tak silný ako v rakoviny pečene RT. Za celý pečene RT, predpis dávka bola obmedzená na toleranciu dávky celej pečene, čo zodpovedalo s 5% rizikom z Rild po pôrode vcelku pečene dávkou 30-35 Gy v 2 Gy na frakciu [15]. Pre čiastočné pečene RT, niekoľko štúdií zaznamenal dozimetrickými parameter spojený so zvýšeným rizikom toxicity, vrátane dávky znamenajú pečeň a V30 [9,16-19]. V našej štúdii niekoľko DVH parametre, ako V30, V35, V40 a boli prediktory poranenia pečeňových funkcií. Avšak, tieto parametre DVH koreláciu so sebou, a bolo ťažké vybrať najcennejšie parameter pre predikciu výskytu poranenia pečeňových funkcií. Vybrali sme V35, pretože to bol najvýznamnejší prediktívne parameter. Priemerná pečene dávka nebola významne spojená s zhoršenie pečeňových funkcií. Toto zistenie môže byť vzhľadom k pestrej profilu DVH u pacientov.

Kritérium hodnotenia bola použitá odlišná u pacientov s rakovinou pečene a rakoviny žalúdka. rakovina pečene, najčastejšou toxicita pečene po miestnosti, zahŕňa klinický syndróm anicteric hepatomegália, ascites, a zvýšenie pečeňových enzýmov (ALP viac ako transamináz), vyskytujúce sa zvyčajne v rozmedzí 2 týždňov do 3 mesiacov po ukončení RT. Väčšina výskumov používa kritériá Cancer Therapy evaluácie programu a spoločnej terminológie pre účinky (CTCAE) na hodnotenie toxicity pečene po RT. Funkcia pečene u väčšiny pacientov s rakovinou žalúdka bol lepší v porovnaní s pacientmi s rakovinou pečene. Dodávka vysoké dávky do pečene u karcinómu žalúdka RT bola nižšia, a žiadny z pacientov trpí závažnou pečeňovou toxicity v tejto štúdii.

distribúcie dávky v pečeni pri karcinóme žalúdka teplote miestnosti sa líši od rakoviny pečene RT , Šetriace normálne pečeň u pacientov s rakovinou pečene bolo ťažšie. Žalúdočné RT IMRT technológia môže byť použitá, aby ušetril väčší objem pečene, ktoré môžu byť prospešné pre pacientov. U pečeňové žiarenie, terč žiarenie je vždy obklopený normálneho pečeňového parenchýmu, čo nevyhnutne zvyšuje normálne pečeňové dávku. Podľa správy Jacksona, pečeň bola zložená zo samostatných funkčných podjednotiek; To znamená, že distribúcia dávky môže pečeňové funkcie [13] vplyv.

Vzťah medzi plánovanie liečby a parametre chemických séra bola stanovená záznam a analýzu dozimetrická a klinické údaje. Naše výsledky ukazujú, 2 účinky žiarenia. Po prvé, ALT a ALP boli citlivé na objem žiarenia s nízkymi dávkami, ak sa objem 3,5 Gy sa vzťahuje takmer celú pečeň; Preto sa tieto dva parametre dosahujú abnormálne hladiny po ožiarení. Tento výsledok ukazuje, že zabezpečenie časť pečene nedostane žiarenia počas terapia môže znížiť výskyt pečeňovej toxicity. Tento jav bol tiež popísaný Liang et al. [17]. Tiež sme zistili, že ALB výsledky boli podobné Child-Pugh skóre. Meniace sa výsledky pre ALB a ALP môžu predstavovať rôzne mechanizmy alebo modely poškodenia pečene, ktoré zodpovedajú akútne i chronické poškodenie pečene z včasnú a neskorej reakcie tkaniva pečene.

Mnoho štúdií použili NTCP odhadnúť riziko žiarenia v súvislosti s pečeňovou komplikácie. Táto metóda predpokladá sigmoidální vzťah medzi dávkou jednotnej radiácie danej na objem organov a šance na komplikácie vyskytujúce [20,21]. NTCP poskytuje kvantitatívne biofyzikálne mieru distribúcie dávky; Avšak, prediktívne sila modelov NTCP doteraz nebola preukázaná klinicky. V porovnaní s inými štúdiami pečeň rádioterapiu, použili sme prísnejšie obmedzenia dávka pre pečeň; Avšak, stále pozorovalo poškodenie pečene vyvolané ožiarením. Toto zistenie môže byť preto, že väčšina pacientov dostávala niekoľko cyklov chemoterapie a súbežné chemoterapiu, kde môže byť pacienti citlivejší k RT-indukovanej poškodenia pečene. Preto aj napriek dobre fungujúci pred začatím liečby pečene u pacientov s karcinómom žalúdka, mali by sme chráni pečeň pred poškodením pečene vyvolanej ožiarením, aby sa zabránilo oneskoreniu chemoterapie. V našej štúdii, všetky z pacientov, u ktorých dysfunkcia pečene už po liečbe, čo ukazuje, že naše obmedzenie dávky pre pečeň je bezpečný a mal by byť odporučené pre pacientov s rakovinou žalúdka.

Domnievame sa, že naše výsledky zďaleka presvedčivé, a niekoľko dôležitých otázok je potrebné riešiť. Po prvé, stanovenie obmedzení dávok pre radiačnej terapie u pacientov s karcinómom žalúdka je obmedzená, pretože retrospektívna štúdia dizajnu. Po druhé, tieto skupiny pacientov nie sú homogénne v tejto štúdii. Po tretie, z modelovanie pohľadu, to je unikátny situácie, pretože zo širokého spektra tvarov DVH; Avšak, táto variabilita vyžaduje viac pacientov, ktoré majú byť zaradení do štúdie. Napokon, režim chemoterapie a jazdné líšili medzi pacientmi a pozorovanie významného vzťahu medzi počtom cyklov chemoterapie a pečeňové dysfunkcia môže byť ovplyvnená mätúcich faktorov non-žiarenia na báze. Ďalšie klinické štúdie, pokiaľ možno v prospektívnej dizajn, sú potrebné na stanovenie prahu DVH parametre, ktoré môžu predpovedať funkciu pečene.

Podporné informácie
S1 tabuľku.
doi: 10,1371 /journal.pone.0136288.s001
(DOC)

• Ploche ONE: Kvantifikácia obsah jódu z Perigastric tukového tkaniva duálny energie ČT: novú metódu pre predoperačné diagnostike T4-Stage rakoviny žalúdka
• Ploche ONE: Affinity Zrenie monoklonálne protilátky 1E11 cielenými náhodnosti v regiónoch CDR3 optimalizuje terapeutickú protilátkou zacielenie HER2-pozitívnych žalúdočné Cancer