PLOS ONE: Induzida por Radiação lesão hepática dos Three-Dimensional Conformal radioterapia (3D-CRT) para a pós-operatória ou loco-regional Recorrente câncer gástrico: fatores de risco e Dose Limitations

Abstract

Purpose

este estudo examinou o estado de lesão hepática induzida por radiação em adjuvante ou paliativo terapia de radiação do cancro gástrico (RT), factores de risco identificados de lesão hepática induzida por radiação no cancro gástrico RT, analisaram os efeitos de dose e volume de lesões hepáticas, e desenvolveu um fígado de referência o limite de dose para o câncer gástrico RT.

Métodos e Materiais

Os dados para 56 pacientes com câncer gástrico pós-operatórias e 6 pacientes com câncer gástrico recorrentes loco-regionais tratados com radioterapia conformada tridimensional (3D -CRT) ou radioterapia de intensidade modulada (IMRT) a partir de setembro 2007 a setembro 2009 foram analisados. Quarenta pacientes (65%) foram administrados quimioterapia concomitante. quimioterapia pré e pós-radiação foram dadas a 61 pacientes e 43 pacientes, respectivamente. A dose de radiação foi de 45-50,4 Gy em fracções 25-28. Os parâmetros clínicos, incluindo sexo, idade, estado vírus B hepática, quimioterapia concomitante, e o número total de ciclos de quimioterapia, foram incluídos na análise. Univariada analisa com um teste não-paramétrico rank (teste de Mann-Whitney) e teste de regressão logística e análise multivariada através de um teste de regressão logística foram concluídas. Analisamos também a correlação entre a temperatura ambiente e as alterações nos parâmetros químicos no soro [incluindo bilirrubina total, (TB), bilirrubina direta (D-TB), fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e soro albumina (ALB)] após a RT.

resultados

a classificação Child-Pugh progrediu de grau a para B após a radioterapia em 10 pacientes. Um total de 16 casos de doença hepática induzida por radiação clássico (RILD) foram observados, e 2 pacientes tiveram tanto Child-Pugh progressão grau e RILD clássico. Não houve casos de lesão hepática radiação não-clássico ocorreu na população estudada. Entre os parâmetros clínicos testados, o número total de ciclos de quimioterapia correlacionada com lesão da função hepática. V35 e os níveis de ALP foram fatores preditivos significativos para lesão hepática radiação.

Conclusões

Em 3D-CRT para pacientes com câncer gástrico, lesão hepática induzida por radiação podem ocorrer e afetar o plano de tratamento global. O número total de ciclos de quimioterapia correlacionadas com lesão função hepática e V35 e ALP são fatores preditivos significativos para lesão hepática induzida por radiação. Nossa referência o limite de dose para proteção do fígado é viável

Citation:. Li G, Wang J, Hu W, Zhang Z (2015) Induzido por Radiação lesão hepática dos Three-Dimensional Conformal radioterapia (3D-CRT) para pós-operatória ou loco-regional Recurrent Câncer gástrico: Fatores de risco e dose limitações. PLoS ONE 10 (8): e0136288. doi: 10.1371 /journal.pone.0136288

editor: Eric Y. Chuang, Universidade Nacional de Taiwan, TAIWAN

Recebido: 24 de fevereiro, 2015; Aceito: 02 de agosto de 2015; Publicação: 20 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seu arquivo de Informações de suporte

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é um dos cancros mais comuns na China, e os pacientes com doença do nó-positivos linfáticos têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos tão baixo quanto 15-20%. pacientes mesmo nó-negativos têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos de apenas 45-55% se o estágio T é avançado (T3-T4N0) [1]. Tridimensional terapia de radiação (3D-RT) é um método de tratamento comum para o adenocarcinoma gástrico [2]. No entanto, o volume de radiação para o cancro gástrico é muito grande, incluindo o volume alvo clínico (CTV) que é adjacente ao fígado e contém o leito tumoral, anastomose, remanescente gástrico (pT3-T4), e de nódulos linfáticos de drenagem regional. Além disso, uma margem maior deve ser adicionado à CTV para o movimento e inter-fraccionada variabilidade respiratória, aumentando assim o volume do tumor de planeamento (VPT). Além disso, o fígado ocupa uma grande parte da cavidade abdominal superior, e hepáticas gânglios linfáticos hilares precisa ser contido no CTV para a maioria dos pacientes. O fígado inevitavelmente recebe uma dose elevada no pós-operatório ou doentes com cancro gástrico recidiva loco-regional. Assim, é difícil administrar uma dose eficaz de prescrição para o alvo, mantendo a exposição do tecido normal (por exemplo, fígado e rim) a uma dose baixa.

Além disso, os pacientes com estágios avançados de cancro requerem terapia de radiação (RT) e quimioterapia. A vantagem de drogas quimioterápicas orais, tais como a capecitabina e S-1, tem sido demonstrado em um ensaio clínico aleatório [3-5]; No entanto, o perfil de segurança de ambos os medicamentos para administração oral inclui a toxicidade do fígado. Assim, a combinação destas drogas de quimioterapia e a radioterapia podem induzir lesão hepática grave [6]. lesão hepática induzida por radiação pode afetar o plano de tratamento. Assim, é importante para proteger o fígado de lesão por radiação durante a RT. A tolerância do tecido normal do fígado relatado na orientação NCCN é V30 < 60% para radioterapia câncer gástrico; no entanto, este valor grande pode resultar em lesão hepática. É urgentemente necessária uma referência de dose-limitação mais detalhadas para a TA durante doentes com cancro gástrico.

Um número de modelos têm sido utilizados para prever o risco de lesão hepática relacionada com a radiação. A probabilidade de doença induzida por radiação hepática (RILD) usando o modelo de Lyman-Kutcher-Burman de probabilidade normal complicação tecido (PNCT) para câncer de fígado primário (PLC) tratados com radioterapia conformacional tridimensional (3D-CRT) foi criado pelo Dawson et ai. e Xu et al. [7,8]. A relação entre a dose fígado média e RILD também foi. Outros modelos, tais como o efeito dose-volume [9,10], redes neurais artificiais [11] e lesão de órgão do tipo paralelo [12,13], também têm sido utilizados para estimar RILD. Estes estudos anteriores avaliaram cancro do fígado, e os resultados podem não se aplicar a pacientes com câncer gástrico. Infelizmente, há menos relatos sobre a relação entre a distribuição de dose e complicações hepáticas relacionadas com a radiação em pacientes com câncer gástrico.

Os objetivos do estudo foram investigar os fatores preditivos de lesão hepática induzida por radiação em adjuvante e câncer gástrico paliativos RT, analisar os efeitos dose-volume de lesão hepática em câncer gástrico RT, e oferecem uma referência o limite de dose para o câncer gástrico RT.

Métodos e Materiais

pacientes e Tratamento

Todos os dados foram coletados de indivíduos consentindo de acordo com os protocolos aprovados pelo Comitê de Ética da Universidade Fudan Shanghai Cancer Center. As autorizações foram verbal, e nós gravamos os consentimentos participantes no nosso registro de acompanhamento para confirmar que ele /ela queria participar do estudo. O comitê de ética aprovou este processo de aprovação. A partir de setembro 2007 a setembro 2009, um total de 90 pacientes com câncer gástrico consecutivos e não selecionados foram submetidos adjuvante ou RT paliativa pós-operatório na Universidade Fudan Shanghai Cancer Center. Entre eles, 76 pacientes com câncer gástrico pós-operatório localmente avançado e 14 pacientes com recidiva loco-regional e doentes com cancro gástrico não-metastáticos foram submetidos à radioterapia. Vinte e oito pacientes foram excluídos do estudo devido a parâmetros incompletos de dosimetria (12 pacientes) ou dados de acompanhamento insuficientes (16 pacientes). Assim, os dados de um total de 62 pacientes foram incluídos neste estudo, incluindo 56 pacientes no pós-operatório que se submeteram à quimioradioterapia adjuvante e 6 pacientes recorrentes loco-regionais que receberam chemoradiotherapy paliativos. Desse total, 45 pacientes eram do sexo masculino e 17 pacientes eram do sexo feminino, com uma idade mediana de 56 anos (variação, 32-78 anos). Quarenta pacientes (65%) foram administradas a quimioterapia concomitante, incluindo 21 pacientes que receberam capecitabina e 19 pacientes que receberam 5-FU. Pré e pós-radiação quimioterapia foram administrados a 61 pacientes e 43 pacientes, respectivamente, com 1-10 (5 mediana) ciclos e um regime de quimioterapia de ECF ou ECF modificado (EOF ou EOX).

Radioterapia

para os pacientes no pós-operatório, o volume alvo para RT incluiu o leito tumoral, a anastomose, remanescente gástrico (pT3-T4), e nós de drenagem linfáticos regionais (por exemplo, para-aórtica e linfáticos paracaval Nós, tronco celíaco , artéria esplênica e artéria hepática). O volume de destino foi determinado a partir do exame de pré-operatório CT, grampos cirúrgicos, e exame de bário. Para os doentes com recidiva loco-regional, o volume alvo para RT incluiu apenas as lesões recorrentes e foi determinada a partir da tomografia computadorizada com contraste. O tratamento foi entregue usando a tecnologia de terapia de radiação de intensidade modulada (IMRT) 3D-CRT ou. movimento respiratório foi estimada pela exploração do CT fluoroscopia e repetido. O PTV foi uma expansão da CTV por causa do movimento respiratório e incerteza inter-fracionada. A respiração activa coordenador de tecnologia (ABC) foi usada para reduzir o movimento de órgãos em doentes com um grande deslocamento (> 1 centímetro) devido à respiração. A dose de prescrição foi 45-50,4 Gy em 25-28 frações. cálculos de dose tridimensionais foram realizadas usando 3 Pinnacle (ADAC, Milpitas, CA, EUA) com uma correcção de falta de homogeneidade do tecido densidade. O objectivo do plano de tratamento foi para assegurar que a dose prescrita coberta, pelo menos, 95% da PTV e que 95% da dose prescrita coberta, pelo menos, 99% da PTV. As restrições de dose para os órgãos de risco (remo) incluído cada V15 rim (volume que recebe ≥15 Gy) < 50%, uma dose média de cada rim < 16 Gy, V30 fígado (volume que recebe ≥30 Gy) < 30 %, numa dose média de fígado (MLD) menos de 23 Gy e uma dose máxima medula espinal < 45 Gy. Se o objectivo de o plano de tratamento não pode ser cumprida por causa do tamanho geometria, posição do PTV ou estruturas críticas, um compromisso foi feito para fins clínicos. A terapia de radiação foi entregue com um acelerador linear de 6 MV, e IMRT foi entregue com uma técnica step-and-shoot.

Avaliação da função hepática e Follow-Up

Todos os pacientes eram obrigados a passam por acompanhamento de acordo com o protocolo, incluindo reuniões semanais durante RT e pelo menos 4 reuniões mensais após o término do tratamento. Follow-up exames, incluindo história e exame físico, foram realizadas rotineiramente, e todos os pacientes foram avaliados para a função hepática, incluindo bilirrubina (total e direta, TB, D-TB), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) e a albumina do soro (ALB). as funções do fígado da linha de base e alterações pós-RT na função hepática foram avaliados com o sistema de classificação de Child-Pugh. Gravamos os casos clássicos e não-clássicos RILD de acordo com a definição de Pan et al. [14]. Definimos lesão função hepática como uma progressão na pontuação de Child-Pugh do paciente.

Análises Estatísticas

A análise dos dados.

Os parâmetros clínicos, incluindo sexo, idade, vírus B hepática estado, quimioterapia concomitante, e o número total de ciclos de quimioterapia, foram usadas na análise, e o histograma volume de dose (DVH) do plano de tratamento foi registado para cada paciente. As fracções do fígado que recebam mais do que 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, e 45 Gy, dose máxima de MLD e para o fígado, foram calculados para cada paciente a partir do fígado DVH.

A análise univariada usando um teste não-paramétrico rank (teste de Mann-Whitney) e teste de regressão logística e análise multivariada usando o teste de regressão logística foram concluídas. Um valor p de 0,05 foi considerado significativo para os testes de classificação e análise logística. Foi analisada a correlação entre a temperatura ambiente e as alterações nos parâmetros químicos no soro (incluindo TB, D-TB, ALP, ALT, AST e ALB) após RT.

Resultados

Dos 62 pacientes , 58 pacientes foram Child-Pugh classe A, e 4 pacientes eram Child-Pugh grau B antes de RT. Quatorze pacientes eram Child-Pugh grau B, e 45 pacientes foram Child-Pugh classe A após RT. A classificação Child-Pugh progrediu de grau A para B após a RT em 10 pacientes. Observou-se um total de 16 casos de RILD clássico (com elevação de apenas ALP). Dois pacientes tiveram tanto a progressão da classe Child-Pugh e RILD clássico (com elevação de ALP apenas). lesão hepática radiação não clássica não foi observado em nenhum dos pacientes.

Os resultados da análise univariada avaliar a associação entre os parâmetros clínicos e de dose-volumétricas encontram-se resumidos na Tabela 1 e na Tabela 2. Entre o clínico Estudou parâmetros, o número total de ciclos de quimioterapia correlacionados com disfunção hepática. Entre os parâmetros de dose-volumétrica, V30-V40 foi associada com lesão função hepática e V35 foi o fator mais preditiva. coeficientes de correlação de Spearman entre parâmetros DVH são apresentados na Tabela foram encontrados 3. Feche correlações entre parâmetros DVH, especialmente em V30-V40, que foi significativa na análise univariada. Assim, optou-V35 como o fator dosímetro para completar uma análise multivariada.

A análise multivariada (Tabela 4) foi realizada por lesão função hepática usando 3 variáveis ​​com os valores de p mais significativos na análise univariada. Na análise multivariada, V35 foi o único parâmetro significativa associada com lesão função hepática. Os DVHs de todos os 62 pacientes e significa DVHs de pacientes com ou sem lesão hepática são representados na figura 1 e figura 2. As formas das curvas DVH variaram muito entre os pacientes.

Foi analisada a correlação entre a dose-volumétrica parâmetros e parâmetros de química de soro anormal (TB, D-TB, ALP, ALT e AST e ALB) após RT. Descobrimos que AST, D-TB e TB não estavam relacionados com a dose de entrega. A relação entre os outros três parâmetros e os parâmetros DVH é resumido no Quadro 5. Os resultados para ALB foi semelhante para a análise com base no sistema de classificação de Child-Pugh. V35 e ALP foram fatores preditivos significativos para lesão hepática induzida por radiação.

Discussão

Esta é a primeira investigação relatar a correlação entre parâmetros clínicos, DVH e lesões função hepática em câncer gástrico RT. Nosso estudo mostrou que a lesão hepática induzida por radiação ocorreu em 3D-CRT para pacientes com câncer gástrico. Entre os parâmetros clínicos avaliados, o número total de ciclos de quimioterapia correlacionadas com lesão função hepática e V35 e ALP foram fatores preditivos significativos para lesão hepática induzida por radiação.

A maioria das restrições dos tecidos do fígado normais anteriormente aplicados em radioterapia planejamento foram baseados nos estudos de toxicidade hepática após a radioterapia para câncer de fígado primário ou metastático. A lesão hepática induzida por radiação difere entre câncer de fígado e pacientes com câncer gástrico. Mais pacientes com câncer gástrico tinha função hepática normal antes da radioterapia e da distribuição da dose no fígado variada. Além disso, as estratégias e os métodos de tratamento diferem entre o câncer de fígado e pacientes com câncer gástrico. Este estudo direto com objetivo de correlacionar os resultados clínicos com o volume do fígado irradiado e aumentar os detalhes para as diretrizes de tolerância fígado. Assim, este estudo tem o mérito.

Nossos resultados mostraram que a resposta à radiação de fígado em câncer gástrico RT não era tão forte como no câncer de fígado RT. Para toda fígado TA, a dose prescrita foi limitado à dose de tolerância todo o fígado, o que correspondeu a um risco de 5% RILD depois de uma aplicação de doses de todo o fígado de 30-35 Gy em 2 Gy por fracção [15]. Para parcial do fígado RT, vários estudos observou um parâmetro de dosimetria associado ao aumento do risco de toxicidade, incluindo a dose média fígado e V30 [9,16-19]. Em nosso estudo, vários parâmetros DVH, como V30, V35 e V40, foram preditores de lesão função hepática. No entanto, estes parâmetros DVH correlacionados um com o outro, e foi difícil de seleccionar o parâmetro mais importante para predizer a incidência de lesão da função hepática. Nós escolhemos V35 porque era o parâmetro preditivo mais significativo. A dose média de fígado não foi significativamente associado à deterioração da função hepática. Este achado pode ser devido ao perfil DVH variada entre os pacientes.

O critério de avaliação utilizado foi diferente para os pacientes com câncer de fígado e câncer gástrico. cancro do fígado, a toxicidade do fígado mais comuns após a RT, inclui uma síndrome clínica de anictérica hepatomegalia, ascite, e aumento das enzimas hepáticas (ALP mais do que as transaminases) que ocorre, tipicamente, entre 2 semanas a 3 meses após a conclusão da RT. A maioria das pesquisas utiliza os critérios do Programa de Avaliação Cancer Therapy e terminologia comum para Eventos Adversos (CTCAE) para avaliar a toxicidade hepática após RT. A função do fígado da maioria dos pacientes com câncer gástrico foi melhor em comparação com os pacientes com câncer de fígado. A entrega de alta dose para o fígado no câncer gástrico RT foi menor, e nenhum dos pacientes sofria de toxicidade hepática grave no estudo atual.

A distribuição da dose no fígado durante câncer gástrico RT difere de câncer de fígado RT . Poupando o fígado normal em pacientes com câncer de fígado foi mais difícil. Em RT gástrica, IMRT tecnologia pode ser usada para poupar mais volume do fígado, o que pode ser benéfico para os pacientes. Em radiação hepática, o alvo de radiação está sempre rodeada por parênquima hepático normal, o que, inevitavelmente, aumenta a dose normal do fígado. Segundo o relatório de Jackson, o fígado foi composta de subunidades funcionais independentes; Assim, a distribuição da dose pode influenciar a função do fígado [13].

A relação entre o planeamento do tratamento e parâmetros de química do soro foi estabelecida por análise de gravação e de dosimetria e dados clínicos. Os nossos resultados mostram 2 efeitos da radiação. Em primeiro lugar, a ALT e ALP foram sensíveis a um volume de dose de radiação de baixa-se o volume de 3,5 Gy cobriu quase todo o fígado; Portanto, estes dois parâmetros atingirá níveis anormais após a radiação. Este resultado indica que a garantia de uma parte do fígado não receber radiação durante a terapia pode diminuir a incidência de toxicidade hepática. Este fenómeno também foi descrito por Liang et ai. [17]. Nós também descobrimos que os resultados ALB foram semelhantes aos escores de Child-Pugh. Os resultados variados para ALB e ALP podem representar diferentes mecanismos ou modelos de lesão hepática que correspondem a lesão hepática aguda e crónica de tecido do fígado precoce e tardia responder.

Muitos estudos têm utilizado PNCT para estimar o risco de complicações hepáticas relacionadas com a radiação. Este método assume uma relação entre a dose sigmoidal de radiação uniforme dado a um volume de um órgão e a possibilidade de uma complicação que ocorre [20,21]. NTCP fornece uma medida quantitativa da biofísica uma distribuição de dose; no entanto, o poder preditivo de modelos PNCT ainda não foi comprovada clinicamente. Em comparação com outros estudos de terapia de radiação fígado, usamos limitações de dose mais rigorosos para o fígado; No entanto, ainda observou lesão hepática induzida por radiação. Este achado pode ser porque a maioria dos pacientes recebeu vários ciclos de quimioterapia e quimioterapia concomitante, o que pode tornar os pacientes mais suscetíveis à lesão hepática induzida por RT. Portanto, apesar de bom funcionamento fígados de pré-tratamento em pacientes com câncer gástrico, devemos proteger o fígado de lesão hepática induzida por radiação, para evitar o atraso da quimioterapia. Em nosso estudo, todos os pacientes que desenvolveram disfunção hepática recuperou após o tratamento, indicando que as nossas limitações de dose para o fígado é seguro e deve ser recomendada para pacientes com câncer gástrico.

Consideramos nossos resultados longe de ser conclusiva, e várias questões importantes precisam ser abordadas. Em primeiro lugar, a determinação dos limites de dose para terapia de radiação para pacientes com câncer gástrico é limitada por causa do projeto estudo retrospectivo. Em segundo lugar, as características do paciente não são homogéneos no presente estudo. Em terceiro lugar, do ponto de vista da modelagem, esta é uma situação única por causa do amplo espectro de formas DVH; No entanto, essa variabilidade requer mais pacientes a serem incluídos no estudo. Por último, o regime de quimioterapia e ciclos diferiram entre os pacientes, e a observação de uma relação significativa entre o número de ciclos de quimioterapia e disfunção hepática pode ter sido influenciado por fatores de confusão não baseados em radiação. Mais ensaios clínicos, de preferência em um desenho prospectivo, são necessários para determinar o valor limite dos parâmetros DVH que podem predizer a função hepática.

Informações de Apoio
Tabela S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0136288.s001
(DOC)

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