PLoS ONE: Programmierte Chemotherapie bei Patienten mit metastasierenden inoperablem Magen Cancer

Abstrakt

Hintergrund

Die jüngsten Fortschritte bei der Behandlung von metastasierendem inoperablem Magenkrebs (MGC) umfassen die Entwicklung neuer Antitumormittel und neue Therapien für ihre Verwendung. Allerdings bleibt die Auswahl von individuell gestalteten Regimen von Magenkrebs (GC) Subtyp problematisch. Hier haben wir untersucht den klinischen Nutzen von programmierten Chemotherapie.

Methodik /wesentlichen Ergebnisse

MGC Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt von klinischen Zustand. Wir führten eine Chemotherapie Programm, bestehend aus S-1 Kombinationstherapien. Die mittlere Überlebenszeit (MST) der Stufe 1 Patienten war 416 Tage (95% CI: 313-506 Tage), mit einer Gesamtrücklaufquote von 47%. MSTs der Stufe 2 und 3 Patienten waren 208 (95% CI: 153-287 Tage) und 95 Tage (95% CI: 28-136 Tage) sind. Grad 3-4 Toxizitäten waren Neutropenie bei 12% und Anorexie in 6%. Alle behandlungsbezogenen Toxizitäten wurden aufgelöst, und keine behandlungsbedingten Todesfälle aufgetreten.

Schlussfolgerungen /Bedeutung

Dieses Programm lieferte eine vernünftige Auswahl von Fallanpassungsschemata und kann das Überleben von Patienten mit MGC verbessern . Ferner kann es die erste klinische Werkzeug zu schaffen, effiziente Chemotherapie Kurswahl für MGC darstellen. Laufende Analyse von neu entwickelten Medikamenten und Therapien wird die Wirksamkeit dieser Chemotherapie-Programm ermöglichen verbessert werden

Citation. Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) Programmierte Chemotherapie bei Patienten mit metastasierenden inoperablem Magenkrebs. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10.1371 /journal.pone.0038652

Editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 29. Juni 2011; Akzeptiert: 11. Mai 2012; Veröffentlicht: 26. Juni 2012

Copyright: © 2012 Shinoda et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Keine Finanzierung empfangen wurde

konkurrierende Interessen:. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Trotz der Verbesserungen in der diagnostischen und therapeutischen Methoden bleibt GC eine der häufigsten Todesursachen. weltweit. Seit seiner Entdeckung durch Heidelberger et al 1957, 5-FU, ein Antimetabolit mit starker Zeitabhängigkeit wurde in Japan als Goldstandard Medikament für Patienten mit fortgeschrittenem GC [1] verwendet. Weil kein anderes Regime bessere Gesamtüberleben (OS) bietet, 5-FU allein ist schon lange als Standard-Arm in randomisierten Kontrollstudien verwendet worden [2].

Die jüngsten Fortschritte bei der Behandlung von MGC haben die Einführung gesehen von ein neuer Antikrebsmittel, S-1. Dieses Medikament, ein Roman aus theoretischer Basis entwickelt orale fluoropyrimidine die Tegafur (5-FU-Derivat) kombiniert, Gimeracil und oteracil [3], ist nun der Verlauf der Chemotherapie bei MGC in Japan zu ändern [4], [5]. Jüngste Studien haben synergistische Antitumor-Wirkungen von S-1 mit CDDP gezeigt [6], [7], PTX [8] - [10] und CPT-11 [11] - [13]. Basierend auf Beweise aus den JCOG9912 und BRANNTWEINE Studien [14], S-1 wurde nun ersetzt 5-FU und Kombinationstherapien einschließlich es nun bei der Behandlung von GC in Japan weit verbreitet [15].

Dennoch die Auswahl der Fallanpassungsschemata für einzelne Patienten nach wie vor problematisch. Ansprechen auf die Chemotherapie variiert von Person zu Person, und viele Patienten erhalten Behandlung, die suboptimale oder sogar unwirksam ist. Die Auswahl von Therapien, diese schwierigen Fälle zu verwalten ist durch einen Mangel an geeigneten Richtlinien behindert. Hier haben wir eine Chemotherapie-Programm, das ein nützliches Werkzeug im klinischen Alltag bei der Auswahl von Chemotherapie-Kurse für MGC darstellen.

Methoden

Ziele

Die Ergebnisse der Phase II-Studien zeigen, dass die Empfindlichkeit auf Krebsmedikamente für GC durch zelluläre Art und GC Eigenschaften unterscheidet [16]. Zum Beispiel CPT-11 ist empfindlicher gegen differenzierter als undifferenzierte Zelltyp GC [17], während umgekehrt PTX empfindlicher auf undifferenzierte als differenziert GC ist [18], [19]. Basierend auf diesen Erkenntnissen und unter Berücksichtigung der individuellen klinischen Bedingungen, haben wir ein Chemotherapie-Programm, bestehend aus S-1 in Kombinationstherapie (Abbildung 1).

Die Teilnehmer und Einschlusskriterien

Von April 2004 bis Juni 2007, 77 Patienten wurden Behandlung für MGC in unserer Klinik, von denen 34 als Ebene eingestuft wurden 1 und mit programmierten S-1 in Kombinationstherapie nach GC-Subtyp (Tabelle 1), 21 als Ebene eingestuft wurden 2 und mit S- 1 allein, und 22 wurden als Stufe 3 und mit best supportive care (BSC) allein eingestuft. Alle Patienten hatten eine histologische Beweise für inoperablen MGC, Krebs im Stadium IV einschließlich Peritonealdialyse Verbreitung, Lebermetastasen oder Fernmetastasen. Weitere Einschlusskriterien für die Klasse der Stufe 1 oder 2 enthalten eine ausreichende Funktion des Knochenmarks (Neutrophilenzahl ≥1,500 /μ l, Thrombozytenzahl ≥100,000 /μ l und Hämoglobin ≥8.0 g /dl); ausreichende Leberfunktion (Serum-Bilirubin ≤2.0 mg /dl und Serumtransaminase Ebene ≤2.5 × ULN (obere Grenze des Normalbereichs)); und eine ausreichende Nierenfunktion (Serum-Kreatinin-Ebene ≤1.2 mg /dl).

Auswertungen

Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate und der sekundäre Endpunkt wurde auf die Toxizität und OS basiert. Das klinische Ansprechen wurde nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [20] bewertet. Im CR Fall Verschwinden aller endoskopischen und röntgenologischen Nachweis von Tumor wurde für mindestens 4 Wochen bestätigt. Die therapeutische Toxizität wurde nach der Version National Cancer Institute Common Toxicity Criteria evaluiert 2.0 [21]. Die Überlebenszeit wurde 16 bei Jan ausgewertet 2010 und wurde von Kaplan-Meier-Methode analysiert.

Beschreibung der Verfahren oder Untersuchungen durchgeführt

Erstens haben wir klassifiziert Patienten in drei Gruppen auf der Grundlage der klinischen Bedingung. Die Patienten im Alter von weniger als 80 Jahren mit einem Performance-Status (PS) 0-1 als Ebene eingestuft wurden 1; nach den pathologischen Merkmale von GC diese Stufe 1 Patienten wurden dann weiter in drei Untergruppen eingeteilt. Patienten im Alter von 80 Jahre und älter oder mit PS 2 wurden als Stufe 2 eingestuft und behandelt mit S-1 allein; und solche mit schweren Komplikationen oder mit PS 3 oder 4 wurden als Level 3 eingestuft und mit BSC allein behandelt. Mit diesem Programm konnten wir leicht in der Lage geeignete First- und Second-Line zu wählen Schemata für Patienten mit MGC. In jedem 28-tägigen Zyklus erhielten die Patienten S-1 (80 mg /m² /Tag, Tag 1-14), CDDP (70 mg /m², Tag 8), PTX (100 mg /m², Tag 1) und CPT-11 (100 mg /m², Tag 1, 15; Tag 15 wurde mit der Note 2 Toxizität übersprungen); oder, im Fall von CDDP und PTX plus S-1, die sie erhalten S-1 (80 mg /sq m /Tag, Tage 1-14), PTX (120 mg /sq m, Tag 1) und CDDP (60 mg /qm, Tag 14). Eine Chemo-Behandlung Strategie für MGC ist streng geplant Chemotherapie als Zweitlinienbehandlung zu setzen, ohne Pause während des Übergangs von First-Line-Behandlung. Dementsprechend haben wir S-1, solange der Zustand des Patienten die Verabreichung nicht als Stufe 3 auf der Grundlage bewertet wurde, die S-1 ein Antimetabolit mit starken Zeitabhängigkeit ist, die Lebensqualität der Patienten bewahrt (QOL) auch im Fall einer progressiven Krankheit (PD).

Dosisanpassungen

Dosisanpassungen vorgenommen wurden, wenn Grad 3-4 Toxizität beobachtet wurde. Wenn Grad 3-4 Toxizität während einer 4-Wochen-Zyklus vorhanden war, wurde die Verwaltung eines jeden Anti-Krebs-Medikament in diesem Zyklus gestoppt. Im nächsten Zyklus, wenn Toxizität aufgelöst, CDDP, PTX oder CPT-11 wurde um 20% reduziert, während S-1 nicht reduziert wurde. Die Dosis von S-1 wurde um 30% reduziert, wenn die Nierentoxizität (Serumcreatininspiegel ≥1.2) zu sehen war.

Ethik

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Ethikkommission der Krebs Board, Toyota Memorial Hospital genehmigt alle von den Regimen im Programm verwendet. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Patienten vor der Teilnahme erhalten, einige nach dem anderen Krankenhaus zu besuchen, eine zweite Meinung zu erhalten. Die Studie begann vor Ottawa Aussage und hatte keine obligatorische Registrierung von Klinik-Studien.

Ergebnisse |

Reaktion auf die Behandlung

Die Überlebenskurve eines jeden Levels ist in 2 dargestellt Median Überlebenszeit (MST) der Stufe 1 Patienten war 416 Tage (95% CI: 313-506 Tage), mit einer Gesamtrücklaufquote von 47%. MSTs der Stufe 2 und 3 Patienten waren 208 (95% CI: 153-287 Tage) und 95 Tage (95% CI: 28-136 Tage) sind. Im Hinblick auf die Ergebnisse der Stufe 1 Patienten, die alle drei Untergruppen zeigten eine MST von 13 Monaten oder mehr (Tabelle 1). Außerdem korreliert gut die Beziehung zwischen Behandlungszeit und OS, außer in einem kompletten Ansprechen (CR) Fall (Abbildung 3).

Unerwünschte Ereignisse

Grad 3-4 Toxizitäten waren Neutropenie bei 12% und Anorexie in 6%. Alle behandlungsbezogenen Toxizitäten wurden aufgelöst, und keine behandlungsbedingten Todesfälle

repräsentative Fälle

Case. 1: Ein 60-jähriger Mann wurde mit melena und diagnostiziert mit differenzierten Typ zugelassen MGC mit Lebermetastasen und lokale Lymphknotenmetastasen. Er wurde als Stufe 1 klassifiziert und behandelt mit S-1 plus CDDP Kombination für vier Zyklen. CR wurde radiologisch (Abbildung 4) und endoskopisch bestätigten. Zwei Jahre später wurde er von lokalen Lymphadenopathie informiert aber abgelehnt Chirurgie. CR wurde nach weiteren zwei Zyklen von S-1 plus CDDP reacquired. In diesem Fall wird bei strenger Einhaltung des geplanten Chemotherapie eine maximale Wirkung Anti-Tumor-

Fall 2:. Ein 70 Jahre alter Mann mit differenzierten Typ MGC mit massiven Lebermetastasen diagnostiziert wurde mit S-1 plus CDDP Kombination behandelt für zwei Zyklen. Folgende Röntgen Bestätigung PD wurde er mit vier Zyklen von S-1 plus CPT-11, auf der Basis behandelt, das auch dann, wenn eine S-1-Kombinationstherapie als PD ausgewertet wird, eine andere wirksam sein könnten. Wir haben uns deshalb die nächste S-1-Kombination in Übereinstimmung mit dem Programm für diesen Patienten, und er erreichte schließlich ein partielles Ansprechen (PR) (Abbildung 5)

Fall 3:. Eine 82-jährige Frau mit Anorexie vorgestellt und Anämie. Sie hatte undifferenziert-Typ MGC und ihr Zustand wurde als Stufe 2 eingestuft wurde sie eine Bluttransfusion gegeben und die Behandlung begonnen wurde mit S-1 allein am 5. November 2004. Sie wurde von Lebermetastasen starb, während pathologische CR von Magen-Dissektion gefunden wurde . Weil sie weitere Chemotherapie weigerte, hielten wir S-1 am 9. Mai geben, 2005. Ihre Tumormarker deutlich erhöht, nachdem wir S-1-Behandlung gestoppt, was darauf hindeutet, dass S-1 sollte zum Steuern dieser Fall (Abbildung 6) als wirksam erwiesen haben. Wir schlagen vor, dass S-1 soll kontinuierlich gegeben werden, es sei denn, es giftig ist.

Diskussion

Das Ziel dieser Studie die Nützlichkeit von programmierten Chemotherapie für Patienten mit MGC zu bewerten war. Die Ergebnisse zeigten, den Wert dieser Strategie für die Auswahl von Fallanpassungsschemata für Patienten mit MGC. Weitere Daten werden dieses Programm, bestätigen und für seine kontinuierliche Weiterentwicklung bieten.

Während ein wesentlicher Teil der mehr als 50.000 Todesfälle pro Jahr von GC in Japan zurückzuführen sind, zu MGC, das Ansprechen auf Chemotherapie bei diesen Patienten ist sehr unterschiedlich, und einige in der Tat unwirksame Behandlung erhalten. Vor diesem Hintergrund haben neuere Studien synergistische Antitumor-Wirkungen von S-1 gezeigt ist, ein neues Antikrebsmittel, die den Verlauf der Chemotherapie für MGC in Japan, und CDDP, CPT-11 und taxenes [6] geändert hat - [15]. Neuartige Ansätze zur Auswahl der Patienten und die individuelle Gestaltung von Chemotherapie-Schemen sind also dringend erforderlich, aber die Behandlung Kursprogramme für Patienten mit MGC wurden nicht gemeldet. Wir haben deshalb eine vorsichtige erste Untersuchung der Chemotherapie Programme aus festen S-1 Kombinationstherapien.

Der Nachweis von den JCOG 9912 und BRANNTWEINE Studien [14] hat die S-1 plus CDDP Kombination als Standard erster etabliert Linie Regelung für MGC in Japan. Der Konsens für diese Kombination basiert auf Beweise aus der Studie GEISTER, die OS-Verlängerung als primäre Endpunkt bestätigt. Allerdings erlaubt diese Versuche auch zweiter oder dritter Linie Behandlungen aus ethischen Gründen. OS ist eigentlich ein Ergebnis der Summe aller Therapien, einschließlich der ersten, zweiten und dritten Linientherapie mit sequentieller BSC. In einigen Studien völlig ineffektiv First-Line-Therapie könnte als deutlich auch wirksam angesehen werden, wenn es in der Tat ist der zweiten oder dritten Line-Therapie, die den Patienten rettet. Zum Beispiel könnte vorzeitig aus Leberversagen mit der Standard-First-Line-Behandlung von S-1 plus CDDP starb unserem Fall 2 Patient überlebte aber tatsächlich für 496 Tage mit der Second-Line-Behandlung von S-1 plus CPT-11. Wir werteten diesen Fall als PD mit S-1 plus CDDP und PR mit anschließender S-1 plus CPT-11. Da Empfindlichkeit gegenüber Krebsmedikamente scheint durch zelluläre Art und GC Eigenschaften zu unterscheiden, werden die Ergebnisse durch die Auswahl eines individuellen Therapie optimiert werden oder auf eine geeignete Second-Line-Therapie verändern.

In Japan, dem neuen Anti-Krebs-Mittel S-1 wurde 5-FU für MGC ersetzt und ist nun ein Schlüssel Medikament in dieser Verwendung mit vielen Kombinationsschemata berücksichtigt, die sie in Gebrauch jetzt inkorporieren [8], [11], [15]. Viele klinische Studien mit Kombinationschemotherapie mit S-1, CDDP, CPT-11 und PTX haben Ansprechraten erzielt mehr als 30%. Im Hinblick auf die Wirksamkeit, CDDP oder CPT-11 wird berichtet, für eine differenzierte-Typ GC wirksam zu sein [16], [17], und PTX für undifferenzierte-Typ GC [16], [18], [19]. Im Anschluss an diese Phase II-Studienergebnisse führten wir eine Chemotherapie Programm und untersucht die Wirksamkeit dieses Programms. Die Prognose sollte die rechtzeitige Auswahl und der laufenden Bewertung der individuell angepassten Therapien für Patienten mit verschiedenen GC-Subtypen verbessert werden. Ein zweiter wichtiger Punkt ist der Aufbau eines effektiven zweiten und dritten Linie Regimen, die Vergebung und das Überleben verlängern. Wir wählten S-1-basierten Regimen im Programm auf der Grundlage ihrer zeitabhängige Antitumorwirkungen, die mit niedriger Toxizität und die Bequemlichkeit der oralen Verabreichung. Kürzlich, S-1-basierte sequentielle Chemotherapie als Second-Line-Behandlung berichtet wurde OS mit weniger Toxizität als andere Second-Line-Therapien zu verlängern, die nicht S-1 enthielt [22].

In der vorliegenden Studie, MSTs für die Stufen 2 und 3 waren 208 Tage (95% CI: 153-287 Tage) und 95 Tage (95% CI: 28-136 Tage) sind, während die der Ebene 1 416 Tage (95% CI war: 313- 506 Tage), eine allgemeine Ansprechrate von 47% ergibt. Diese Ergebnisse zeigen den klinischen Nutzen dieses Programms als Werkzeug für die Auswahl von Fallanpassungsschemata für Patienten mit MGC. Darüber hinaus wurde eine signifikante Korrelation zwischen Behandlungszeit und das Überleben gesehen. Unsere Strategie des Gebens S-1 sogar Patienten PD mit PS 0 bis 2 scheint effektiv, und wir empfehlen, dass die Verabreichung kontinuierlich QOL zu erhalten gegeben werden, sofern die Toxizität akzeptabel ist.

Unser Programm bietet die effiziente sequentielle Verwendung von Anti-Krebs-Medikamente für Patienten mit MGC. Wir meinen, dass dieses Programm überlegen bereitstellen Auswahl der Fall-matching Behandlung denen zuvor berichtet und kann ferner das Überleben von Patienten mit MGC verbessern. Laufende Analyse der neu entwickelte Medikamente und Therapien werden weitere Verfeinerung des Programms ermöglichen.

Dieses Programm war eine vernünftige klinisches Werkzeug zur Auswahl von Fall-Matching Schemata für Patienten mit MGC. Weitere Daten werden die Wirksamkeit des Programms ermöglichen, bestätigt werden und für eine kontinuierliche Weiterentwicklung. Weitere klinische Studien sollten die sequenzielle Verwendung von Antikrebsmitteln, molekulares Ziel Arzneimitteln und Operation, sowie Kombinationen davon untersuchen.

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