PLoS ONE: ohjelmoitu Kemoterapia metastasoituneen leikkaushoitoon mahasyövän

tiivistelmä

Background

Viimeaikaiset edistysaskeleet metastaattisen leikkaushoitoon syöpien (MGC) sisältävät uusien syöpälääkkeiden ja uusi hoito niiden käyttöä. Kuitenkin valinta yksilöllisesti suunniteltu hoito mahalaukun syöpä (GC) alatyypin yhä ongelmallista. Täällä, tutkimme kliinistä käyttökelpoisuutta ohjelmoidun kemoterapiaa.

Menetelmät /Principal Havainnot

MGC potilaasta luokiteltiin kolmeen ryhmään, jonka kliinisestä tilasta. Toteutimme kemoterapiaa ohjelma koostuu S-1 yhdistelmä hoito. Mediaani elinaika (MST) tason 1 potilaalla oli 416 päivää (95% CI: 313-506 päivää), ja Vastausten määrä 47%. MSTs tason 2 ja 3 potilasta oli 208 (95% CI: 153-287 päivää) ja 95 päivää (95% CI: 28-136 päivää), tässä järjestyksessä. Grade 3-4 toksisuudet olivat neutropeniaa 12% ja ruokahaluttomuus 6%. Kaikki hoito- liittyvät toksisuudet ratkaistiin, eikä hoitoon liittyviä kuolemantapauksia esiintyi.

Johtopäätökset /merkitys

Tämä ohjelma tarjotaan kohtuullinen valinta tapauskohtaisesti matching hoito ja saattaa parantaa selviytymistä sairastavien potilaiden MGC . Edelleen, se voi edustaa ensimmäisestä kliinisestä työkalu tarjota tehokkaita kemoterapia kurssin valinta MGC. Käynnissä analyysi äskettäin kehitetty lääkkeitä ja hoito mahdollistaa tehosta kemoterapian ohjelman on parannettava.

Citation: Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) Ohjelmoitu Kemoterapia metastasoituneen leikkaushoitoon syöpään. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10,1371 /journal.pone.0038652

Editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 29 kesäkuu 2011; Hyväksytty: 11. toukokuuta 2012 Julkaistu: 26 kesäkuu 2012

Copyright: © 2012 Shinoda et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Ei rahoitus vastaanotettiin.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

huolimatta parannuksista diagnostisia ja terapeuttisia menetelmiä, GC edelleen merkittävä kuolinsyy maailmanlaajuinen. Koska sen löydön Heidelberger ym vuonna 1957, 5-FU, antimetaboliittina vahvojen aika riippuvuus, on käytetty Japanissa kultakantaan lääke potilaille, joilla on edennyt GC [1]. Koska mikään muu hoito tarjoaa parempaa yleistä (OS), 5-FU yksin on pitkään käytetty standardin käsi satunnaistetussa ohjaus tutkimuksissa [2].

Viimeaikaiset edistysaskeleet hoidossa MGC nähneet käyttöönoton uuden syövän vastainen aine, S-1. Tämä lääke, uusi suullinen fluoropyrimidiiniä kehittynyt teoreettinen perusta, joka yhdistää tegafuurin (5-FU johdannainen), gimerasiilin, ja oterasiili [3], on nyt muuttumassa aikana kemoterapiaa MGC Japanissa [4], [5]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet synergistisiä antituumorivaikutukset S-1 CDDP [6], [7], PTX [8] - [10], ja CPT-11 [11] - [13]. Perustuen todisteita JCOG9912 ja HENKIÄ tutkimuksissa [14], S-1 on nyt korvattu 5-FU, ja yhdistelmistä kuten se on nyt laajalti käytetty hoidossa GC Japanissa [15].

Kuitenkin , valinta tapauskohtaisesti matching hoito yksittäisille potilaille yhä ongelmallista. Vastauksena kemoterapiaa vaihtelee henkilöstä toiseen, ja monet potilaat saavat hoitoa, joka on suboptimaalisen tai jopa tehottomia. Valinta hoito hallita näitä vaikeita tapauksia vaikeuttaa puute sopivan suuntaviivoja. Täällä teimme kemoterapiaa ohjelma, joka voi edustaa hyödyllinen kliininen väline valinnassa kemoterapian kursseja MGC.

Methods

Tavoitteet

tulokset Japani faasin II tutkimuksissa osoittavat, että herkkyys syöpälääkkeiden GC eroaa matkaviestintyyppisiä ja GC ominaispiirteet [16]. Esimerkiksi CPT-11 on herkempi eriytetty kuin erilaistumaton solu-tyyppinen GC [17], kun taas PTX on kääntäen herkempi eriytymättömiä kuin eriytetty GC [18], [19]. Näiden tulosten perusteella, ja ottaen huomioon yksittäisten kliinisten tilojen, toteutimme kemoterapiaa ohjelma koostuu S-1 yhdistelmä hoito (kuva 1).

Osallistujat ja Sisällyttämiskriteerit

Huhtikuusta 2004 Kesäkuussa 2007 77 potilaalle tehtiin hoitoa MGC meidän sairaalassa, joista 34 luokiteltiin taso 1 ja käsiteltiin ohjelmoitu S-1 yhdistelmähoitoa mukaan GC alatyypin (taulukko 1), 21 luokiteltiin tason 2 ja käsiteltiin S- 1 yksin, ja 22 luokiteltiin taso 3 ja käsitelty parasta tukihoitoa (BSC) yksin. Kaikilla potilailla oli histologiset leikkaushoitoon MGC, syöpä vaihe IV lukien vatsakalvon levittäminen, maksa etäpesäke, tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä. Muut sisällyttämiskriteerit luokan tason 1 tai 2 mukana riittävä luuytimen toiminta (neutrofiiliarvo ≥1,500 /μ l, trombosyyttiarvo ≥100,000 /μ l ja hemoglobiini ≥8.0 g /dl); riittävät maksan toimintaa (seerumin bilirubiini taso ≤2.0 mg /dl ja seerumin transaminaasin tasolla ≤2.5 × ULN (normaaliarvon yläraja)); ja riittävä munuaisten toiminta (seerumin kreatiniinitaso ≤1.2 mg /dl).

Evaluoinnit

Ensisijainen päätepiste oli hoitovaste ja toissijainen päätepiste perustui myrkyllisyyttä ja käyttöjärjestelmä. Kliininen vaste arvioitiin mukaisesti Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) [20]. CR tapauksessa katoavat kokonaan endoskoopeille ja röntgenkuvissa nähtävien kasvaimen vahvistettiin vähintään 4 viikon ajaksi. Terapeuttinen myrkyllisyys arvioitiin mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versio 2.0 [21]. Elinaika arvioitiin 16 tammikuu 2010 ja analysoitiin Kaplan-Meier-menetelmällä.

kuvaus Menettelyt tai Tutkimukset toteutetaan

Ensinnäkin luokiteltu potilaat kolmeen ryhmään sen perusteella, kliiniset kunto. Potilaat vuotiaiden alle 80 vuotta, ja sen suorituskyky (PS) 0-1 luokiteltiin taso 1; Näiden taso 1 potilaat olivat edelleen luokitella kolmeen alaryhmään mukaan patologisen ominaisuuksia GC. Potilaat vuotiaista 80 vuotta ja vanhemmat tai PS 2 luokiteltiin tason 2 ja käsiteltiin S-1 yksin ja ne, joilla on vaikea komplikaatioita tai PS 3 tai 4 luokiteltiin taso 3 ja käsitelty BSC yksin. Tämän ohjelman avulla olimme voivat helposti valita sopivan ensimmäisen ja toisen linjan hoito-potilaille, joilla MGC. Jokaisessa 28 päivän kierto, potilasta sai S-1 (80 mg /m² /päivä, päivä 1-14), CDDP (70 mg /m², päivä 8), PTX (100 mg /m², päivä 1) , ja CPT-11 (100 mg /m², päivä 1, 15, päivä 15 ohitettiin arvosanalla 2 myrkyllisyys); tai, kun kyseessä CDDP: n plus PTX plus S-1, he saivat S-1 (80 mg /neliömetriä /päivä, päivä 1-14), PTX (120 mg /sq m, päivä 1) ja CDDP: n (60 mg /m², päivä 14). Yksi kemiallis-hoidon strategia MGC on asettaa tiukasti aikataulun kemoterapia toisen linjan hoitona, ilman taukoa siirryttäessä ensilinjan hoitoon. Niinpä jatkoimme annettaessa S-1, kunhan potilaan tila ei arvioitu taso 3, sillä perusteella, että S-1 on antimetaboliittina vahvojen ajan riippuvuuden joka säilyttää potilaan elämänlaatua (QOL) siinäkin tapauksessa, on etenevä sairaus (PD).

annosmuutoksiin

Annosta tehtiin jos asteen 3-4 toksisuutta havaittiin. Jos asteen 3-4 toksisuutta oli läsnä 4 viikon ajan, hallinnon jokaisen syöpälääkettä lopetettiin että sykli. Seuraavassa jaksossa kun myrkyllisyyttä ratkaistu, CDDP, PTX tai CPT-11 väheni 20%, kun taas S-1 ei lyhentynyt. Annos S-1 väheni 30%, kun munuaistoksisuus nähtiin (seerumin kreatiniinitaso ≥1.2).

Ethics

Tutkimus toteutettiin mukaisesti Helsingin julistuksen. Eettinen komitea syövän aluksella, Toyota Memorial Hospital hyväksyi kaikki käytettävistä annoksista ohjelmassa. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta potilailta ennen osallistumista, jotkut käytyään toiseen sairaalaan saamaan toisen lausunnon. Tutkimus alkoi ennen Ottawa selvitys ja ei ollut pakollinen rekisteröinti klinikan kokeissa.

Tulokset

hoitovasteen

selviytyminen käyrä kunkin tason on esitetty kuviossa 2. Mediaani elinaika (MST) tason 1 potilaalla oli 416 päivää (95% CI: 313-506 päivää), ja Vastausten määrä 47%. MSTs tason 2 ja 3 potilasta oli 208 (95% CI: 153-287 päivää) ja 95 päivää (95% CI: 28-136 päivää), tässä järjestyksessä. Mitä tulee tulosten tason 1 potilaalla, kaikki 3 alaryhmiä osoitti MST 13 kuukautta tai enemmän (taulukko 1). Edelleen suhde käsittelyaika ja OS korreloivat hyvin, lukuunottamatta yhtä täydellinen vaste (CR) tapauksessa (kuva 3).

haittatapahtumat

Grade 3-4 toksisuutta olivat neutropeniaa 12% ja ruokahaluttomuus 6%. Kaikki hoito- liittyvät toksisuudet ratkaistiin, eikä hoitoon liittyviä kuolemantapauksia esiintyi.

edustaja Kotelot

Case 1: 60-vuotias mies oli otettu kanssa melena ja diagnosoitu eriytetyn-tyyppinen MGC maksan etäpesäke ja paikallisia imusolmuke etäpesäke. Hänet luokitella tason 1 ja käsiteltiin S-1 plus CDDP yhdistelmä neljä kierrosta. CR vahvistettiin radiologisesti (kuva 4) ja endoskooppisesti. Kaksi vuotta myöhemmin hän sai tiedon paikallisten imusolmukkeiden mutta laski leikkausta. CR oli osti takaisin jälkeen vielä kaksi sykliä S-1 plus CDDP. Tässä tapauksessa tiukasti aikataulun kemoterapiaa antanut enintään antituumorivaikutuksen.

Case 2: 70-vuotias mies diagnosoitu eriytetyn-tyyppinen MGC massiivinen maksan etäpesäke käsiteltiin S-1 plus CDDP yhdistelmä kaksi kierrosta. Seuraavat radiologisia vahvistus PD, hän käsiteltiin neljä sykliä S-1 ynnä CPT-11, sillä perusteella, että jopa silloin, kun yhden S-1 yhdistelmähoidon arvioidaan PD, toinen voi olla tehokas. Siksi valitaan seuraavaksi S-1 yhdistelmän ohjelman mukaisesti tämän potilaan, ja hän lopulta saavutti osittaisen vasteen (PR) (kuva 5).

Case 3: 82 vuotta vanha nainen esittelyyn anoreksia ja anemia. Hän oli erilaistumaton-tyyppinen MGC ja hänen tilansa oli luokiteltu taso 2. Hän sai verensiirron ja hoito aloitettiin S-1 yksin 5. marraskuuta 2004. Hän kuoli maksan etäpesäke, kun patologinen CR havaittiin mahan leikkely . Koska hän kieltäytyi edelleen kemoterapiaa, me lopetti S-1 9. toukokuuta, 2005. Hänen tuumorimerkkiaineiden kasvoi selvästi jälkeen pysähdyimme S-1 hoito, mikä viittaa siihen, että S-1 olisi pitänyt tehokkaita ohjaamiseen Tässä tapauksessa (kuvio 6). Ehdotamme, että S-1 on annettava jatkuvasti, ellei se ole myrkyllinen.

Keskustelu

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida hyödyllisyyttä ohjelmoidun kemoterapiaa sairastavien potilaiden MGC. Tulokset osoittivat arvo tämän strategian valinnan asia matching hoito potilailla, joilla MGC. Muita tietoja vahvistaa tätä ohjelmaa, ja antaa sen jatkuvaa parantamista.

Vaikka huomattava osa yli 50000 kuolemantapausta vuosittain GC Japanissa johtuvat MGC, vastaus kemoterapiaa näillä potilailla vaihtelee suuresti, ja joissakin tosiasiallisesti vastaan ​​tehoton hoito. Tätä taustaa vasten, viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet synergistisiä antituumorivaikutukset S-1, uusi syöpälääke, joka on muuttanut aikana kemoterapiaa MGC Japanissa, ja CDDP, CPT-11, ja taxenes [6] - [15]. Novel lähestymistavat potilaan valinnan ja yksittäisten suunnittelu kemoterapiahoitojen siis tarvitaan kiireellisesti, mutta hoitojakson ohjelmia potilaalla on MGC ei ole raportoitu. Siksi suoritettiin varovaista alustavan tutkinnan kemoterapian koostuvaa ohjelmien kiinteiden S-1 yhdistelmä hoito.

Todisteet JCOG 9912 ja HENKIÄ tutkimuksissa [14] on perustettu S-1 plus CDDP yhdistelmä standardin ykkös- line järjestelmä MGC Japanissa. Konsensus Yhdistelmän perustuu todisteita henkiä tutkimuksessa, joka vahvisti OS pitenemistä ensisijaisena päätepisteenä. Nämä kokeet sallitaan myös toisen tai kolmannen linjan hoitoja eettisistä syistä. OS on oikeastaan ​​tulos yhteenlaskettu kaikkien hoitojen, kuten ensimmäisen, toisen ja kolmannen linjan hoito peräkkäinen BSC. Joissakin tutkimuksissa täysin tehoton ensilinjan hoito saattaa katsotaan selvästi tehokas, vaikka se on itse asiassa toisen tai kolmannen linjan hoito, joka pelastaa potilas. Esimerkiksi meidän tapauksessamme 2 potilas saattaa kuollut ennenaikaisesti maksan vajaatoiminta standardin ensilinjan hoitoon S-1 plus CDDP, mutta todellisuudessa elossa 496 päivää toisen linjan hoitona S-1 ynnä CPT-11. Arvioimme tässä tapauksessa PD S-1 plus CDDP, ja PR myöhempien S-1 ynnä CPT-11. Koska herkkyys syöpälääkkeiden näyttää vaihtelevan solun tyypin ja GC ominaisuuksien tulokset optimoidaan valinnan yksilöllisesti suunniteltu hoito tai muuttaa sopivaan toisen linjan hoito.

Japanissa, uusi syöpälääkettä S-1 on korvattu 5-FU varten MGC ja sitä pidetään nyt keskeisenä huumeiden tässä käytössä, monet yhdistelmähoitoihin joka sisällyttää sen nyt käytössä [8], [11], [15]. Monet kliinisten tutkimusten yhdistelmä kemoterapiaa S-1, CDDP, CPT-11, ja PTX saanut hoitovaste yli 30%. Mitä tulee tehokkuuteen, CDDP tai CPT-11 on raportoitu olevan tehokas eriytetyn-tyypin GC [16], [17], ja PTX varten erilaistumaton-tyypin GC [16], [18], [19]. Näiden Japani vaiheen II tutkimuksessa tulokset, teimme kemoterapiaa ohjelmaa ja tutki tämän ohjelman tehokkuuden puolesta. Ennuste olisi parannettava oikea-aikaisen valinnan ja jatkuvan arvioinnin yksilöllisesti sovitetun hoito potilailla, joilla on eri GC alatyyppejä. Toinen tärkeä seikka on rakentaa tehokas toisen ja kolmannen linjan hoito ulottuvat peruuttaminen ja selviytymistä. Valitsimme S-1-pohjaiset hoidot ohjelmamme pohjalta niiden ajasta riippuvia antituumorivaikutuksia pienemmillä myrkyllisyys ja mukavuutta suun kautta. Äskettäin S-1-pohjainen peräkkäinen kemoterapia toisen linjan hoitona oli raportoitu pidentävän OS vähemmän myrkyllisyys kuin muut toisen linjan hoito, johon ei sisälly S-1 [22].

Tässä tutkimuksessa, MSTs varten tasot 2 ja 3 olivat 208 päivää (95% CI: 153-287 päivää) ja 95 päivää (95% CI: 28-136 päivää), vastaavasti, kun taas tason 1 oli 416 päivää (95% CI: 313- 506 päivää), joka antaa Vastausten määrä 47%. Nämä tulokset osoittavat kliinistä arvoa tämän ohjelman välineenä valinnan asia matching hoito potilailla, joilla MGC. Lisäksi merkittävä korreloi hoidon ajan ja selviytymistä. Strategiamme on antaa S-1 jopa Parkinson-potilailla, joilla PS 0-2 näyttää olevan tehokas, ja suosittelemme, että hallinto annetaan jatkuvasti säilyttämään QOL, edellyttäen myrkyllisyys on hyväksyttävää.

Ohjelma tarjoaa tehokkaan peräkkäinen käyttö syöpälääkkeiden potilaille, joilla MGC. Katsomme, että tämä ohjelma voi antaa erinomaisen valinnan asia matching hoitoa kuin aiemmin raportoitu ja voi edelleen parantaa potilaiden selviytymiseen kanssa MGC. Meneillään analyysi äskettäin kehitetty lääkkeitä ja hoito mahdollistaa vielä hiottava ohjelman.

Tämä ohjelma oli kohtuullinen kliininen työkalu valitsemiseksi tapauskohtaisesti matching hoito potilailla, joilla MGC. Lisätietojen avulla ohjelman tehokkuuden vahvistetaan, ja antaa jatkuvaa parantamista. Kliinisiä jatkotutkimuksia pitäisi tutkia peräkkäinen käyttö syöpälääkkeiden, molekyylikohteena huumeet, ja kirurgian sekä niiden yhdistelmät.

• PLoS ONE: mahasyövän Pystytysympäristö Dual Energy Spectral CT Imaging
• PLoS ONE: asetus RKIP Function helikobakteeri Mahan Cancer