PLOS ONE: Programado quimioterapia para pacientes con cáncer metastásico no resecable gástrico

Extracto

Antecedentes

Los recientes avances en el tratamiento del cáncer gástrico metastásico no resecable (MGC) incluyen el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales y nuevos regímenes para su uso. Sin embargo, la selección de regímenes diseñados individualmente por el cáncer gástrico (GC) subtipo sigue siendo problemática. A continuación, se investigó la utilidad clínica de la quimioterapia programada.

Metodología /Principales conclusiones

MGC pacientes se clasificaron en tres grupos según la condición clínica. Hemos puesto en marcha un programa de quimioterapia consiste en S-1 regímenes de combinación. tiempo medio de supervivencia (MST) de 1 416 pacientes de nivel era días (IC del 95%: 313-506 días), con una tasa de respuesta global del 47%. MSTs de nivel 2 y 3 pacientes fueron 208 (95% CI: 153-287 días) y 95 días (IC del 95%: 28-136 días), respectivamente. Las toxicidades de grado 3-4 fueron neutropenia en el 12% y la anorexia en el 6%. Todas las toxicidades relacionadas tratamiento- se resolvieron, y no se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento.

Conclusiones /Importancia

Este programa proporciona razonable selección de regímenes caso de coincidencia y puede mejorar la supervivencia de pacientes con MGC . Además, se puede representar la primera herramienta clínica para proporcionar la selección eficiente supuesto quimioterapia para el MGC. El análisis permanente de los fármacos y regímenes de nuevo desarrollo permitirá que la eficacia de este programa de quimioterapia para mejorar

Visto:. Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) Programado quimioterapia para pacientes con cáncer gástrico metastásico no resecable. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10.1371 /journal.pone.0038652

Editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Estados Unidos de América

Recibido: 29 Junio, 2011; Aceptado: 11-may de 2012; Publicado: 26 Junio ​​2012

Derechos de Autor © 2012 Shinoda et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. No hay financiación fue recibido

Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

a pesar de las mejoras en los métodos de diagnóstico y terapéuticos, GC sigue siendo una causa importante de muerte. en todo el mundo. Desde su descubrimiento por Heidelberger et al en 1957, 5-FU, un antimetabolito con una fuerte dependencia del tiempo, ha sido utilizado en Japón como el fármaco de referencia para los pacientes con GC avanzada [1]. Debido a que ningún otro régimen ofrece una mejor supervivencia global (SG), 5-FU solo ha sido utilizado de largo como el brazo estándar en estudios controlados aleatorios [2].

Los recientes avances en el tratamiento de MGC han visto la introducción de un nuevo agente contra el cáncer, S-1. Esta droga, una fluoropirimidina oral, novedoso desarrollado a partir de una base teórica que combina tegafur (derivado 5-FU), gimeracilo, y oteracilo [3], que ahora está cambiando el curso de la quimioterapia para el MGC en Japón [4], [5]. Estudios recientes han demostrado efectos antitumorales sinérgicos de S-1 con CDDP [6], [7], PTX [8] - [10], y CPT-11 [11] - [13]. Sobre la base de pruebas de los ensayos JCOG9912 y las bebidas espirituosas [14], S-1 ha sustituido el 5-FU, y regímenes de combinación que incluye que se utiliza ampliamente en el tratamiento de GC en Japón [15].

Sin embargo , la selección de regímenes caso de coincidencia para los pacientes individuales sigue siendo problemática. Respuesta a la quimioterapia varía de persona a persona, y muchos pacientes reciben un tratamiento que es subóptima o incluso ineficaz. La selección de regímenes de manejar estos casos difíciles se ve obstaculizada por la falta de directrices adecuadas. A continuación, se realizó un programa de quimioterapia que puede representar una herramienta clínica útil en la selección de los ciclos de quimioterapia para el MGC.

Métodos

Objetivos

Los resultados de la Fase II de los estudios japoneses indican que la sensibilidad a medicamentos contra el cáncer para GC difiere por características del tipo y GC celulares [16]. Por ejemplo, CPT-11 es más sensible a diferenciadas que indiferenciado de células de tipo GC [17], mientras que por el contrario PTX es más sensible a indiferenciada de GC diferenciado [18], [19]. Sobre la base de estos hallazgos, y en consideración de las condiciones clínicas individuales, se implementó un programa de quimioterapia consiste en S-1 regímenes de combinación (Figura 1).

Participantes Criterios de inclusión y

A partir de abril de 2004 junio de 2007, 77 pacientes fueron sometidos a tratamiento para el MGC en nuestro hospital, de los cuales 34 fueron clasificados como nivel 1 y tratados con la combinación programada S-1 subtipo regímenes de acuerdo con GC (Tabla 1), 21 fueron clasificados como nivel 2 y se trata con S- 1 solo, y 22 fueron clasificados como nivel 3 y se trata con mejor tratamiento de soporte (BSC) por sí sola. Todos los pacientes tenían evidencia histológica de MGC no resecable, cáncer en etapa IV que incluye diseminación peritoneal, la metástasis del hígado, o metástasis a distancia. Otros criterios de inclusión para la clase de nivel 1 o 2 incluyen una adecuada función de la médula ósea (recuento de neutrófilos ≥1,500 /μ l, recuento de plaquetas ≥100,000 /μ l, y la hemoglobina ≥8.0 g /dl); función hepática adecuada (nivel de bilirrubina sérica ≤2.0 mg /dl y el nivel de transaminasas en suero ≤2.5 × LSN (límite superior de la normalidad)); y la función renal adecuada (creatinina sérica ≤1.2 mg /dl).

Las evaluaciones

El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta, y el secundario se basa en la toxicidad y la SG. La respuesta clínica se evaluó de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) [20]. En el caso CR, la desaparición de todas las pruebas endoscópica y radiológica de tumor se confirmó por un mínimo de 4 semanas. La toxicidad terapéutica se evaluó de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer Criterios Comunes de Toxicidad versión 2.0 [21]. Se evaluó el tiempo de supervivencia a los 16 Ene de 2010 y se analizó mediante el método de Kaplan-Meier.

Descripción de los procedimientos o investigaciones llevadas a cabo

En primer lugar, clasifica a los pacientes en tres grupos sobre la base de la clínica condición. Los pacientes de edad inferior a 80 años con un estado funcional (PS) 0-1 fueron clasificados como nivel 1; estos nivel 1, los pacientes se clasificaron adicionalmente en tres subgrupos en función de las características patológicas de la GC. Los pacientes de 80 años o con PS 2 se clasificaron como nivel 2 y tratados con S-1 solo; y aquellos con complicaciones graves o con PS 3 o 4 fueron clasificados como nivel 3 y se trata con BSC solo. Usando este programa, estábamos fácilmente capaz de seleccionar adecuada de primera y de segunda línea para los pacientes con regímenes de MGC. En cada ciclo de 28 días, los pacientes recibieron S-1 (80 mg /m² /día, días 1 a 14), CDDP (70 mg /m², día 8), PTX (100 mg /m², día 1) y CPT-11 (100 mg /metro cuadrado, día 1, 15; día 15 se ha omitido con toxicidad grado 2); o, en el caso de CDDP más PTX más S-1, que recibieron S-1 (80 mg /m² /día, días 1 a 14), PTX (120 mg /m², día 1) y CDDP (60 mg /metros cuadrados, el día 14). Una estrategia de tratamiento de quimioterapia para el MGC es fijar la quimioterapia estrictamente programado como tratamiento de segunda línea, sin pausa durante la transición del tratamiento de primera línea. De acuerdo con ello, se continuó la administración de S-1, siempre que el estado del paciente no se evaluó como nivel 3, en base a que S-1 es un antimetabolito con una fuerte dependencia del tiempo que conserva la calidad de vida del paciente (QOL) incluso en el caso de una enfermedad progresiva (EP).

Modificaciones de la dosis

de dosis se hicieron ajustes si se observó toxicidad grado 3-4. Si la toxicidad grado 3-4 estuvo presente durante un ciclo de 4 semanas, la administración de cada medicamento contra el cáncer fue detenido en ese ciclo. En el siguiente ciclo cuando toxicidad resuelve, CDDP, PTX o CPT-11 se redujo en un 20%, mientras que S-1 no se redujo. La dosis de S-1 se redujo en un 30% cuando la toxicidad renal fue visto (nivel de creatinina sérica ≥1.2).

Ética

El estudio se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. El comité de ética de la junta del cáncer, el Hospital Memorial Toyota aprobó todos los regímenes utilizados en el programa. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes antes de la participación, algunos después de visitar otro hospital para recibir una segunda opinión. El estudio se inició antes de la declaración de Ottawa y no tenía ningún registro obligatorio de los ensayos clínicos.

Resultados

Respuesta al Tratamiento

La curva de supervivencia de cada nivel se muestra en la Figura 2. La mediana el tiempo de supervivencia (MST) de 1 416 pacientes de nivel era días (IC del 95%: 313-506 días), con una tasa de respuesta global del 47%. MSTs de nivel 2 y 3 pacientes fueron 208 (95% CI: 153-287 días) y 95 días (IC del 95%: 28-136 días), respectivamente. Con respecto a los resultados de nivel 1 los pacientes, los 3 subgrupos mostraron un MST de 13 meses o más (Tabla 1). Además, la relación entre el tiempo de tratamiento y OS correlaciona bien, excepto en un caso de respuesta completa (CR) (Figura 3).

Eventos Adversos

toxicidades de grado 3-4 fueron neutropenia en el 12% y anorexia en 6%. Todas las toxicidades relacionadas tratamiento- se resolvieron, y no se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento

Casos representativos

Caso 1:. A 60 años de edad, fue admitido con melena y le diagnosticó de tipo diferenciado MGC con metástasis en el hígado y metástasis de los ganglios linfáticos locales. Fue clasificado como de nivel 1 y se trató con S-1 más CDDP combinación de cuatro ciclos. CR se confirmó radiológicamente (Figura 4) y endoscópicamente. Dos años más tarde, se le informó de la linfadenopatía local, pero declinó la cirugía. CR se adquirió de nuevo después de otros dos ciclos adicionales de S-1 más CDDP. En este caso, la quimioterapia estrictamente programado proporcionó un máximo efecto antitumoral

Caso 2:. A 70 años de edad, diagnosticado con el tipo diferenciado MGC con metástasis hepática masiva se trató con S-1 más la combinación de CDDP durante dos ciclos. Tras la confirmación radiológica de PD, fue tratado con cuatro ciclos de S-1, además de CPT-11, sobre la base de que incluso cuando una terapia de combinación S-1 se evalúa como PD, otro puede ser eficaz. Por lo tanto, seleccionamos la siguiente combinación S-1 de acuerdo con el programa para este paciente, y finalmente alcanzaron una respuesta parcial (RP) (Figura 5)

Caso 3:. Una mujer de 82 años presentó con la anorexia y la anemia. Había de tipo indiferenciado MGC y su condición fue clasificado como de nivel 2. Se le dio una transfusión de sangre y se inició tratamiento con S-1 solo el 5 de noviembre de 2004. Ella murió de metástasis hepática, mientras patológica CR fue encontrado por la disección del estómago . Porque se negó quimioterapia adicional, dejamos de dar S-1, el 9 de mayo de 2005. Sus marcadores tumorales aumentó notablemente después de que interrumpieron el tratamiento S-1, lo que sugiere que el S-1 debería haber sido eficaces para controlar este caso (Figura 6). Proponemos que S-1 debe administrarse de forma continua, a menos que sea tóxico.

Discusión

El objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad de la quimioterapia programada para los pacientes con MGC. Los resultados mostraron el valor de esta estrategia para la selección de regímenes caso de coincidencia de los pacientes con MGC. Los datos adicionales confirmarán este programa, y ​​proporcionar por su refinamiento en curso.

Mientras que una parte sustancial de los más de 50.000 muertes al año a partir de GC en Japón se deben a MGC, respuesta a la quimioterapia en estos pacientes es muy variable, y algunos, de hecho, recibe un tratamiento ineficaz. En este contexto, estudios recientes han demostrado efectos antitumorales sinérgicos de S-1, un nuevo agente contra el cáncer que ha cambiado el curso de la quimioterapia para el MGC en Japón, y CDDP, CPT-11, y taxenes [6] - [15]. Enfoques novedosos para la selección de los pacientes y por lo tanto se requiere con urgencia el diseño individual de los regímenes de quimioterapia, pero no se ha informado de programas de los cursos de tratamiento para los pacientes con MGC. Por ello, realizó una investigación inicial prudente de los programas de quimioterapia compuesto de S-1 regímenes de combinación fija.

Las pruebas de los ensayos JCOG 9912 y las bebidas espirituosas [14] ha establecido la combinación S-1 más CDDP como la primera norma régimen de la línea de MGC en Japón. El consenso para esta combinación se basa en la evidencia de la prueba ESPÍRITUS, que confirmó la prolongación del sistema operativo que el criterio principal de valoración. Sin embargo, estos ensayos también permitirán tratamientos-segunda o tercera línea por razones éticas. OS es en realidad el resultado de la suma de todas las terapias, incluyendo la primera, segunda y tercera línea de tratamiento secuencial con el BSC. En algunos estudios, el tratamiento de primera línea completamente ineficaz podría considerarse como marcadamente eficaz incluso cuando en realidad es de segunda o tratamiento de tercera línea, que rescata el paciente. Por ejemplo, nuestro paciente el caso 2 podría haber muerto prematuramente a causa de insuficiencia hepática con el tratamiento estándar de primera línea del S-1 más CDDP, pero en realidad sobrevivido durante 496 días con el tratamiento de segunda línea del S-1 más CPT-11. Evaluamos este caso como PD con S-1 más CDDP, y con la posterior PR S-1 más CPT-11. Debido a la sensibilidad a los fármacos contra el cáncer parece diferir por las características de tipo celular y GC, los resultados serán optimizados por la selección de un régimen diseñado de forma individual o cambiar a un régimen de segunda línea adecuada.

En Japón, el nuevo agente contra el cáncer S-1 ha sustituido a 5-FU para MGC y ahora se considera un fármaco clave en este uso, con muchos regímenes de combinación que incorporan ahora en uso [8], [11], [15]. Muchos ensayos clínicos de quimioterapia de combinación con S-1, CDDP, CPT-11, y PTX han obtenido mayores tasas de respuesta del 30%. Con respecto a la eficacia, CDDP o CPT-11 se informa que son eficaces para de tipo diferenciado GC [16], [17], y PTX para de tipo indiferenciado GC [16], [18], [19]. A raíz de estos resultados del estudio de fase II japoneses, se realizó un programa de quimioterapia y se investigó la eficacia de este programa. El pronóstico debe ser mejorada por la selección oportuna y evaluación continua de los regímenes adaptados individualmente para pacientes con diferentes subtipos de GC. Un segundo punto importante es la construcción de regímenes de segunda y tercera línea eficaces que se extienden remisión y supervivencia. Se seleccionaron los regímenes basados ​​en S-1 en nuestro programa sobre la base de sus efectos anti-tumorales dependientes del tiempo con menor toxicidad y la conveniencia de la administración oral. la quimioterapia secuencial Recientemente, basado en S-1 como tratamiento de segunda línea se informó de prolongar la SG con menos toxicidad que otros regímenes de segunda línea que no incluía S-1 [22].

En el presente estudio, Los MST para los niveles 2 y 3 eran 208 días (IC del 95%: 153-287 días) y 95 días (IC del 95%: 28-136 días), respectivamente, mientras que el de nivel 1 fue de 416 días (IC del 95%: 313- 506 días), dando una tasa de respuesta global del 47%. Estos resultados indican el valor clínico de este programa como una herramienta para la selección de regímenes caso de coincidencia de los pacientes con MGC. Además, una correlación significativa entre el tiempo de tratamiento y la supervivencia. Nuestra estrategia de dar S-1, incluso para los pacientes con PD PS 0 a 2 parece ser efectivo, y se recomienda que la administración se dará de forma continua para preservar la calidad de vida, a condición de toxicidad es aceptable.

Nuestro programa proporciona el uso eficiente de los secuencial medicamentos contra el cáncer para los pacientes con MGC. Consideramos que este programa puede proporcionar selección superior de tratamiento de los casos de coincidencia con los reportados previamente y puede mejorar aún más la supervivencia de los pacientes con MGC. El análisis permanente de los fármacos y regímenes de nuevo desarrollo permitirá mejorar aún más el programa.

Este programa es una herramienta clínica razonable para la selección de los regímenes caso de coincidencia de los pacientes con MGC. Los datos adicionales permitirán que la eficacia del programa que se confirmará, y proveer para el perfeccionamiento constante. Otros ensayos clínicos deben investigar el uso secuencial de medicamentos contra el cáncer, fármacos diana molecular, y cirugía, así como combinaciones de los mismos.

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