Plos ONE: Programirana kemoterapijo bolnikov z metastatskim neizrezljivih Rak želodca

Povzetek

Ozadje

Nedavni napredek v zdravljenju metastatskih neizrezljivih želodčnega raka (MGC) vključuje razvoj novih protitumornih zdravil in novih režimov za njihovo uporabo. Vendar pa je izbira individualno oblikovanih režimov z rakom želodca (GC) podtipa ostaja problematično. Tukaj smo raziskovali klinično uporabnost programirano kemoterapije.

metodologija /glavnih ugotovitev

bolnikov MGC so bili razdeljeni v tri skupine po kliničnega stanja. izvajali smo program s kemoterapijo, ki sestoji iz S-1 kombiniranih shemah. Mediana časa preživetja (MST) bolnikov 1. stopnje je bil 416 dni (95% IZ: 313-506 dni), s skupno stopnjo odzivnosti 47%. MSTs po 2 in 3 bolniki ravni je bilo 208 (95% IZ: 153-287 dni), 95 dni (95% CI: 28-136 dni) oz. Grade 3-4 toksičnosti so nevtropenijo pri 12% in anoreksijo, v 6%. Vsi, povezani z zdravljenjem toksičnosti, je bilo rešenih, in je prišlo do smrtnih primerov, povezanih z zdravljenjem ni.

Sklepi /Pomen

Ta program pod razumno izbiro primera ujemanje režimih in lahko izboljšajo preživetje bolnikov z MGC . Poleg tega lahko predstavljajo prvo klinično orodje za zagotavljanje učinkovite izbire kemoterapija seveda za MGC. Poteka analiza novo razvitih zdravil in režimov bo učinkovitost tega kemoterapije programa, ki bo izboljšala

Navedba. Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) Programirana kemoterapijo bolnikov z metastatskim neizrezljivih želodca raka. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10,1371 /journal.pone.0038652

Urednik: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Združene države Amerike

Prejeto: 29. junij 2011; Sprejeto: 11. maj 2012; Objavljeno: 26. junij 2012

Copyright: © 2012 Shinoda et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Brez sredstev je prejel

nasprotujočimi si interesi. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

Kljub izboljšavam v diagnostičnih in terapevtskih metod, GC ostaja glavni vzrok smrti. po vsem svetu. Od svojega odkritja Heidelberger et al 1957, 5-FU, antimetabolita z močno odvisnost od časa, je bil uporabljen na Japonskem kot standardni zdravila zlata pri bolnikih z napredovalim GC [1]. Ker noben drug režim zagotavlja boljšo celokupno preživetje (OS), 5-FU sam je že dolgo uporablja kot standardni roko v randomiziranih študijah nadzora [2].

Nedavni napredek v zdravljenju MGC videl uvedbo novo sredstvo proti raku, S-1. To zdravilo, roman ustni fluoropirimidinski razvila iz teoretične podlage, ki združuje tegafurja (5-FU derivat), gimeracil in oteracil [3], ki se zdaj spreminja potek kemoterapije za MGC na Japonskem [4], [5]. Nedavne študije so pokazale sinergijske učinke protitumorne S-1 s CDDP [6] [7], PTX [8] - [10], in CPT-11 [11] - [13]. Na podlagi dokazov iz preskušanj JCOG9912 in žgane pijače [14], S-1 je sedaj nadomestil 5-FU in kombinacija načinom zdravljenja tudi, da se zdaj široko uporabljajo pri zdravljenju GC na Japonskem [15].

Kljub temu je izbor primera ujemanja režimi za posamezne paciente še vedno problematično. Odgovor na kemoterapijo razlikuje od osebe do osebe, in veliko bolnikov v zdravljenje, ki je suboptimum ali celo neučinkoviti. Izbor režimov za upravljanje teh težkih primerov je oteženo zaradi pomanjkanja ustreznih smernic. Tukaj smo izvedli program s kemoterapijo, ki je lahko uporabno klinično orodje pri izbiri kemoterapije tečajev za MGC.

Metode

Cilji

rezultati japonskih študijah faze
II kažejo, da je občutljivost do zdravil proti raku za GC se razlikuje glede na tip in GC lastnosti celičnih [16]. Na primer, CPT-11 je bolj občutljiva na diferencirana kot nediferenciran celičnega tipa GC [17], ker PTX je nasprotno bolj občutljiva na nediferenciran kot diferenciranim GC [18], [19]. Na podlagi teh ugotovitev in ob upoštevanju posameznih kliničnih stanj, smo izvedli program kemoterapijo sestavljen iz S-1 kombinacija režimu (slika 1).

Udeleženci in merila vključenosti

Od aprila 2004 do junija 2007, 77 bolnikov je doživel zdravljenje MGC v naši bolnišnici, od katerih je bilo 34 razvrščene v stopnjo 1 in obdelamo s programiranim s-1 kombiniranim zdravljenjem v skladu z GC podtip (tabela 1), 21 so bili razvrščeni v stopnjo 2 in obdelan z S- 1 sam, in 22 so bile razvrščene v stopnjo 3 in obdelamo z najboljšo podporno oskrbo (BSC) sam. Vsi bolniki so imeli histološki dokaz o neizrezljivega MGC, rak faza IV, vključno s peritonealno razširjanja, metastaz jeter ali daljni metastaz. Druga merila vključitev za razred ravni 1 ali 2 vključiti ustrezno funkcijo kostnega mozga (število nevtrofilcev ≥1,500 /μ l, število trombocitov ≥100,000 /μ l in hemoglobin ≥8.0 g /dl); ustrezno delovanje jeter (raven bilirubina v serumu ≤2.0 mg /dl in raven transaminaz v serumu ≤2.5 × ZMN (zgornja meja normalne vrednosti)); in ustrezno delovanje ledvic (raven kreatinina v serumu ≤1.2 mg /dl).

Ocene

Primarna končna točka je bila stopnja odziva in sekundarna končna točka je bila na podlagi toksičnosti in OS. Klinični odziv je bil ocenjen po merilih za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjev (kriterijih RECIST) [20]. V primeru CR je izginotje vseh endoskopsko in radiološko dokazov tumorja potrjena za vsaj 4 tedne. Terapevtski toksičnost je bila ocenjena glede na National Cancer Institute Skupni kriteriji toksičnosti 2.0 [21]. Čas preživetja je bil ocenjen na januar 16, 2010, je bila analizirana z metodo Kaplan-Meier.

Opis postopkov ali preiskave, ki se izvajajo

Najprej smo razdeljeni bolnike v tri skupine na podlagi klinične stanje. Bolniki, stari manj kot 80 let, s telesno zmogljivostjo (PS) 0-1 so bile razvrščene v stopnjo 1; ti 1 bolniki ravni so se nato nadalje razvrščajo v tri podskupine glede na patološki značilnosti GC. Bolniki, starejši od 80 let in starejši ali z PS 2, so bile razvrščene v stopnjo 2 in obdelamo z S-1 sama; in tiste, ki imajo hude zaplete ali PS 3 ali 4 so bile razvrščene v stopnjo 3 in obdelamo samo z NPO. S pomočjo tega programa, smo z lahkoto lahko izbrali primeren prve in druge izbire načinom zdravljenja za bolnike z MGC. V vsakem 28-dnevnega cikla, bolniki prejeli S-1 (80 mg /m² /dan, dan 1-14), CDDP (70 mg /m², dan 8), PTX (100 mg /m², 1. dan) in CPT-11 (100 mg /m², 1. dan, 15, je bil dan 15. preskočila z toksični učinki 2. stopnje); ali, v primeru CDDP plus PTX plus S-1, ki so prejeli S-1 (80 mg /kv m /dan, dan 1-14), PTX (120 mg /kvadratnih metrov, dan 1) in CDDP (60 mg /kvadratnih metrov, dan 14). Ena strategija kemoterapijo zdravljenje MGC je določiti natančno načrtovano kemoterapijo kot zdravljenje druge izbire, pri čemer v času prehoda z prvo linijo zdravljenja brez premora. Skladno s tem smo nadaljevali dajanje S-1, dokler stanja pacienta ni bil ocenjen kot stopnjo 3, na podlagi dejstva, da je S-1 antimetabolit z močno odvisnost od časa, ki ohranja kvaliteto življenja bolnikov (QOL), celo v primeru progresivne bolezni (PD).

Doza Spremembe

odmerkov prilagoditve so bile izvedene, če so opazili razred 3-4 toksičnosti. Če je stopnje 3-4 toksičnosti prisoten med 4-tedenskega cikla, je dajanje vsakega zdravila proti raku ustavili v tem ciklu. V naslednjem ciklusu, ko rešiti toksičnost, je CDDP, PTX ali CPT-11 zmanjšala za 20%, medtem ko je S-1 ni zmanjšal. Odmerek S-1 se je zmanjšala za 30%, če je bila toksičnost za ledvice videli (raven kreatinina v serumu ≥1.2).

Etika

Raziskava je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo. Odbor za etiko raka krovu, Toyota Memorial Hospital odobril vseh režimov, ki se uporabljajo v programu. Pisna privolitev je bila pridobljena iz vseh bolnikih pred udeležbo, nekateri po obisku še v bolnišnico, da dobijo drugo mnenje. Študija se je začela pred izjavo Ottawa in ni obvezno registracijo kliničnih preskušanjih.

Rezultati

Odziv na zdravljenje

Krivulja preživetja vsake stopnje je prikazano na sliki 2. Median čas preživetja (MST) bolnikov 1. stopnje je bil 416 dni (95% iZ: 313-506 dni), s skupno stopnjo odzivnosti 47%. MSTs po 2 in 3 bolniki ravni je bilo 208 (95% IZ: 153-287 dni), 95 dni (95% CI: 28-136 dni) oz. Glede na izid bolnikov raven 1, vsi 3 podskupine pokazala MST 13 mesecev ali več (tabela 1). Poleg tega je razmerje med časom zdravljenja in OS povezana dobro, razen v enem popolna odzivni primeru (CR) (slika 3).

neželenih dogodkov

Grade 3-4 Toksičnost je bila nevtropenijo pri 12% in anoreksija 6%. Vsi, povezani z zdravljenjem toksičnosti, je bilo rešenih, in je prišlo do smrtnih primerov, povezanih z zdravljenjem ni

Reprezentativni primeri

Primer 1:. 60-letni moški je bil sprejet z melena in diagnozo diferencirano tipa MGC z metastaz jeter in lokalnih bezgavkah metastaze. On je bil razvrščen v stopnjo 1 in obdelamo z S-1 plus CDDP kombinaciji za štiri cikle. CR bila potrjena radiološko (slika 4) in endoskopsko. Dve leti kasneje je bil obveščen o lokalnih bezgavk vendar se je zmanjšala operacijo. CR je bilo ponovno pridobljeni po dodatnih dveh ciklusih S-1 plus CDDP. V tem primeru je strogo načrtovano kemoterapijo pod pogojem, največji učinek proti tumorjem

Primer 2:. 70-letni moški z diagnozo diferencirana tipa MGC z veliko metastaz jeter je bil obdelan z plus CDDP kombinaciji S-1 dveh ciklov. Po radiološke potrditvi PD, je bil obdelan s štirimi cikli S-1 plus CPT-11, na podlagi tega, da tudi takrat, ko je en S-1 kombinirana terapija ocenili kot PD, drugi bi bili učinkoviti. Zato smo izbrali naslednjo S-1 kombinacija v skladu s programom za tem bolniku, in je končno dosegli delni odgovor (PR) (slika 5)

Primer 3: a. 82-letna ženska je predstavil z anoreksijo in anemija. Ona je bila nediferencirani tipa MGC in njeno stanje razvrstijo v stopnjo 2. Ona je dobila transfuzijo krvi in ​​zdravljenje se je začelo z S-1 samo 5. novembra 2004. Umrla je zaradi metastaz jeter, medtem ko je bil patološko CR našel želodčni seciranje . Ker je zavrnil nadaljnje kemoterapijo, smo se ustavili pri čemer S-1 9. maja 2005. Njene tumorski markerji izrazito povečala, ko smo se ustavili S-1 zdravljenje, kar pomeni, da je S-1 bi morala biti učinkovita za zatiranje tega primera (slika 6). Predlagamo, da se S-1 glede na stalno, razen če je strupena.

Pogovor

Cilj te raziskave je bil ugotoviti uporabnost programirano kemoterapije pri bolnikih z MGC. Rezultati so pokazali, da vrednost te strategije za izbor primera ujemanje režimih za bolnike z MGC. Dodatni podatki bodo potrdili ta program, in poskrbi za njihovo stalno izpopolnjevanje.

Medtem ko je znaten del od več kot 50.000 smrtnih žrtev letno iz GC na Japonskem zaradi MGC, odziv na kemoterapijo pri teh bolnikih zelo razlikuje, in nekateri v resnici prejeli neučinkovito zdravljenje. Glede na to, so nedavne študije pokazale sinergijske učinke protitumorne za S-1, novo sredstvom proti raku, ki je spremenila potek kemoterapijo za MGC na Japonskem, in CDDP, CPT-11 in taxenes [6] - [15]. Novel pristopi k izbiri bolnikov in individualno oblikovanje kemoterapijami so tako nujno potrebni, vendar niso poročali programi zdravljenja tečaj za bolnike z MGC. Zato smo opravili skrbnega začetno preiskavo programov s kemoterapijo, sestavljeno iz osnovnih S-1 kombinacija režimih.

Dokazi iz JCOG 9912 in žgane pijače preskušanjih [14] je vzpostavila kombinacijo S-1 plus CDDP kot standardni tečejo na prvi režim linija za MGC na Japonskem. Soglasje za to kombinacijo je na podlagi dokazov iz sojenja žganih pijač, ki podaljšanje OS potrjeno kot primarno končno točko. Vendar ti poskusi dovoljene tudi druge ali tretje vrstice zdravljenja iz etičnih razlogov. OS je pravzaprav rezultat seštevka vseh terapij, tudi prvi, drugi in zdravljenja tretji vrstici z zaporedno BSC. V nekaterih študijah, lahko popolnoma neučinkovito zdravljenje prvega izbora se šteje kot izrazito učinkovita tudi, če je v resnici druge ali terapije tretje linije, ki reši bolnika. Na primer, lahko naš primer 2 bolnika so prezgodaj umrli zaradi odpovedi jeter s standardno zdravljenje prvega izbora S-1 plus CDDP, ampak dejansko preživeli 496 dni, z zdravljenjem v drugi liniji S-1 plus CPT-11. ta primer smo ovrednotili kot PD z S-1 plus CDDP in PR z naknadnim S-1 plus CPT-11. Ker se zdi, občutljivost na zdravila proti raku, da se razlikujejo po značilnostih celični tip in GC, bodo rezultati optimizirati z izbiro individualno oblikovane sheme ali spremembo ustreznega režima drugi liniji.

Na Japonskem novi sredstvom proti raku s-1 je zamenjal 5-FU za MGC in zdaj velja za ključni drog v to uporabo, z veliko kombinacij režimov, ki ga vsebujejo sedaj v uporabi [8], [11] [15]. Številne klinične raziskave s kombinacijo kemoterapije z S-1, CDDP, CPT-11, in PTX so pridobili odzivnost višja od 30%. V zvezi z učinkovitostjo, CDDP ali CPT-11 je poročalo, da so učinkovite za diferencirano tipa GC [16], [17], in PTX za nediferencirana tipa GC [16] [18] [19]. Po teh japonske faza II rezultate študije smo izvedli program kemoterapijo in raziskovali učinkovitost tega programa. Prognoza je treba izboljšati s pravočasno izbiro in sprotno vrednotenje posebej ujema režimov za bolnike z različnimi GC podvrstami. Druga pomembna točka je izgradnja učinkovitih režimov druge in tretje linije, ki se razteza remisijo in preživetje. Izbrali smo režimi, ki temeljijo-S-1 v našem programu na podlagi njihovih časovno odvisna od anti-tumorskih učinkov z nižjo toksičnosti in udobje oralno dostavo. V zadnjem času na osnovi S-1, zaporedna kemoterapijo za zdravljenje drugega izbora so poročali, da se podaljša OS z manj toksičnosti kot drugi režimov druge izbire, ki ne vključujejo S-1 [22].

V tej študiji MSTs za ravni 2 in 3 je bila 208 dni (95% iZ: 153-287 dni), 95 dni (95% iZ: 28-136 dni), v tem zaporedju, medtem ko je nivo 1 je bila 416 dni (95% CI: 313- 506 dni), ki zagotavljajo splošno stopnjo odzivnosti 47%. Ti rezultati kažejo klinično vrednost tega programa, kot orodja za izbor primera ujemanje režimih za bolnike z MGC. Poleg tega je bila statistično značilna korelacija opazili med časom zdravljenja in preživetja. Naša strategija daje S-1 celo PD bolnikov s PS 0 do 2 se zdi učinkovita, zato priporočamo, da se uprava dati stalno ohraniti kvaliteto življenja, če toksičnost je sprejemljiva.

Naš program zagotavlja učinkovito zaporedno uporabo proti raku, zdravila za bolnike z MGC. Menimo, da lahko ta program zagotavlja vrhunsko izbiro zdravljenja primera ujemanje s tistimi, o katerih so poročali in se lahko dodatno izboljša preživetje bolnikov z MGC. Poteka analiza novo razvitih zdravil in režimov bo omogočilo nadaljnje izpopolnjevanje programa.

Ta program je logično klinični orodje za izbiro primera ujemanja režimom za bolnike z MGC. Dodatni podatki bo učinkovitost programa bo potrjen, in zagotoviti stalno izpopolnjevanje. Nadaljnje klinična preskušanja je treba raziskati zaporedno uporabo zdravil proti raku, molekularnih ciljnih zdravil in kirurgije, kot tudi njihove kombinacije.

• Plos ONE: želodca Rak Uprizoritev z dvojno energijo Spektralna CT Imaging
• Plos ONE: Ureditev RKIP funkcije s Helicobacter pylori v želodcu raku