PLOS ONE: Programmed quimioterapia para pacientes com metastático não ressecável Câncer Gástrico

Abstract

Fundo

Os recentes avanços no tratamento de cancros gástricos irressecáveis ​​metastáticos (MGC) incluem o desenvolvimento de novos medicamentos antitumorais e novos esquemas para a sua utilização. No entanto, a selecção de regimes concebidos individualmente por câncer gástrico (GC) subtipo continua a ser problemática. Aqui, nós investigamos a utilidade clínica de quimioterapia programada.

Metodologia /principais conclusões

pacientes MGC foram classificadas em três grupos por condição clínica. Implementamos um programa de quimioterapia que consiste em S-1 regimes combinados. tempo médio de sobrevivência (MST) de 1 pacientes de nível foi de 416 dias (IC 95%: 313-506 dias), com uma taxa de resposta global de 47%. MSTs de nível 2 e 3 pacientes foram 208 (95% CI: 153-287 dias) e 95 dias (95% CI: 28-136 dias), respectivamente. As toxicidades de grau 3-4 foram neutropenia em 12% e a anorexia em 6%. Todas as toxicidades tratamento-relacionados foram resolvidos, e não houve mortes relacionadas com o tratamento ocorreu.

Conclusões /Significado

Este programa fornecido selecção razoável de regimes caso de correspondência e pode melhorar a sobrevida de pacientes com MGC . Além disso, pode representar o primeiro instrumento clínico para proporcionar selecção eficiente tratamento de quimioterapia para o MGC. análise contínua de medicamentos e regimes recentemente desenvolvidos permitirá a eficácia deste programa de quimioterapia para ser melhorado

Citation:. Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) Programação de quimioterapia para pacientes com metastático não ressecável câncer gástrico. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10.1371 /journal.pone.0038652

editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 29 de junho de 2011; Aceito: 11 de maio de 2012; Publicação: 26 de junho de 2012

Direitos de autor: © 2012 Shinoda et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Nenhum financiamento foi recebido

CONFLITO dE iNTERESSES:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Apesar das melhorias nos métodos diagnósticos e terapêuticos, GC continua a ser uma das principais causas de morte. no mundo todo. Desde sua descoberta por Heidelberger et ai, em 1957, o 5-FU, um antimetabolito com forte dependência do tempo, tem sido utilizada no Japão como o fármaco padrão de ouro para pacientes com GC avançada [1]. Porque nenhum outro regime proporciona uma melhor sobrevida global (OS), 5-FU sozinho tem sido muito utilizado como o braço padrão em estudos controlados e randomizados [2].

Os recentes avanços no tratamento da MGC ter visto a introdução de um novo agente anti-cancro, o S-1. Esta droga, um romance fluoropirimidina oral, desenvolvido a partir de uma base teórica que combina o tegafur (derivado de 5-FU), gimeracilo, e oteracilo [3], é agora mudar o curso da quimioterapia para o MGC no Japão [4], [5]. Estudos recentes têm mostrado efeitos antitumorais sinérgicos de S-1 com CDDP [6], [7], a PTX [8] - [10], e CPT-11 [11] - [13]. Com base na evidência dos ensaios JCOG9912 e bebidas espirituosas [14], S-1 agora tem substituído 5-FU, e com regimes associados incluindo-o são agora amplamente utilizados no tratamento de GC no Japão [15].

No entanto , a seleção de regimes caso de correspondência para pacientes individuais continua a ser problemática. Resposta à quimioterapia varia de pessoa para pessoa, e muitos pacientes recebem um tratamento que é suboptimum ou mesmo ineficazes. A seleção dos regimes de gerir estes casos difíceis é dificultada pela falta de orientações adequadas. Aqui, realizamos um programa de quimioterapia, que pode representar uma ferramenta clínica útil na seleção de cursos de quimioterapia para o MGC.

Métodos

Objectivos

Os resultados da Fase II estudos japoneses indicam que a sensibilidade a drogas anticâncer para GC difere por tipo e GC características celulares [16]. Por exemplo, CPT-11 é mais sensível à diferenciadas do que as do tipo de célula indiferenciada GC [17], enquanto que a PTX é inversamente mais sensível do que a indiferenciada GC diferenciada [18], [19]. Com base nestes resultados, e tendo em consideração as condições clínicas individuais, foi implementado um programa de quimioterapia que consiste em S-1 regimes combinados (Figura 1).

Participantes e critérios de inclusão

A partir de abril de 2004 a junho de 2007, 77 pacientes foram submetidos a tratamento para MGC em nosso hospital, dos quais 34 foram classificados como nível 1 e tratado com programado S-1 combinação regimes de acordo com o subtipo GC (Tabela 1), 21 foram classificados como nível 2 e tratada com S- 1 sozinho, e 22 foram classificados como nível 3 e tratado com melhores cuidados de suporte (BSC) sozinho. Todos os pacientes tinham evidência histológica de irressecável MGC, câncer em estágio IV, incluindo a disseminação peritoneal, metástase de fígado, ou metástases à distância. Outros critérios de inclusão para a classe de nível 1 ou 2 incluiu a função da medula óssea adequada (contagem de neutrófilos ≥1,500 /μ l, contagem de plaquetas ≥100,000 /μ l e hemoglobina ≥8.0 g /dl); função hepática adequada (nível de bilirrubina ≤2.0 mg /dl eo nível das transaminases séricas ≤2.5 x LSN (limite superior do normal)); e função renal adequada (nível de creatinina sérica ≤1.2 mg /dl).

Evaluations

O endpoint primário foi a taxa de resposta eo objectivo secundário foi baseada na toxicidade e OS. A resposta clínica foi avaliada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) [20]. No caso CR, o desaparecimento de toda a evidência radiográfica endoscópico e de tumor foi confirmada por um período mínimo de 4 semanas. A toxicidade terapêutica foi avaliada de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versão 2.0 [21]. O tempo de sobrevida foi avaliada em 16 de janeiro de 2010 e foi analisada pelo método de Kaplan-Meier.

descrição de procedimentos ou inquéritos efectuados

Primeiro, classificados pacientes em três grupos com base em clínica condição. Os pacientes com idade inferior a 80 anos, com um performance status (PS) 0-1 foram classificados como nível 1; esses pacientes 1 de nível foram, então, classificados em três subgrupos de acordo com as características patológicas da GC. Pacientes com 80 anos e mais velhos ou com PS 2 foram classificados como nível 2 e tratada com S-1 sozinho; e aqueles com complicações graves ou com PS 3 ou 4 foram classificados como nível 3 e tratado com BSC sozinho. Usando este programa, nós facilmente capaz de selecionar adequado de primeira e de segunda linha para pacientes com regimes MGC. Em cada ciclo de 28 dias, os pacientes receberam S-1 (80 mg /m² /dia, dias 1-14), a CDDP (70 mg /sq m, 8 dias), a PTX (100 mg /sq m, dia 1) , e CPT-11 (100 mg /sq m, 1 dia, 15; dia 15 foi ignorado com toxicidade de grau 2); ou, no caso de CDDP mais PTX, o S-1, que receberam S-1 (80 mg /m² /dia, dias 1-14), a PTX (120 mg /sq m, dia 1) e CDDP (60 mg /m sq, dia 14). Uma estratégia de tratamento para a quimio-MGC é definido rigorosamente programado quimioterapia como tratamento de segunda linha, sem pausa durante a transição do tratamento de primeira linha. Assim sendo, continuamos a administração de S-1, desde que a condição do paciente não foi avaliada como o nível 3, com base no facto de S-1 é um antimetabolito com forte dependência do tempo que preserva a qualidade de vida do paciente (QDV), mesmo no caso de uma doença progressiva (PD).

Dose Modificações

ajustes de dose foram feitas se grau 3-4 toxicidade foi visto. Se a toxicidade de grau 3-4 esteve presente durante um ciclo de 4 semanas, a administração de cada fármaco anticancro foi interrompido nesse ciclo. No ciclo seguinte, quando toxicidade resolvido, CDDP, PTX ou CPT-11 foi reduzida em 20%, enquanto a S-1 não foi reduzida. A dose de S-1 foi reduzida em 30% quando a toxicidade renal foi visto (nível de creatinina sérica ≥1.2).

Ética

O estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinki. O comitê de ética da placa de câncer, Toyota Memorial Hospital aprovou todos os esquemas utilizados no programa. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes antes da participação, alguns depois de visitar outro hospital para receber uma segunda opinião. O estudo foi iniciado antes de declaração Ottawa e não tinha um registo obrigatório dos ensaios clínicos.

Resultados

resposta ao tratamento

A curva de sobrevivência de cada nível é mostrado na Figura 2. Mediana tempo de sobrevivência (MST) de 1 pacientes de nível foi de 416 dias (IC 95%: 313-506 dias), com uma taxa de resposta global de 47%. MSTs de nível 2 e 3 pacientes foram 208 (95% CI: 153-287 dias) e 95 dias (95% CI: 28-136 dias), respectivamente. No que diz respeito ao resultado de nível 1 pacientes, todos os 3 subgrupos mostrou uma MST de 13 meses ou mais (Tabela 1). Além disso, a relação entre o tempo de tratamento e o sistema operativo correlaciona bem, excepto num caso de resposta completa (RC) (Figura 3).

Eventos Adversos

toxicidades de grau 3-4 foram neutropenia em 12% e anorexia em 6%. Todas as toxicidades tratamento-relacionados foram resolvidos, e não houve mortes relacionadas com o tratamento ocorreu

casos representativos

Caso 1:. Um homem de 60 anos foi internado com melena e diagnosticado com tipo diferenciado MGC com metástases hepáticas e metástases em linfonodos local. Ele foi classificado como nível 1 e tratados com S-1 mais CDDP combinação para quatro ciclos. CR foi confirmada radiologicamente (Figura 4) e por via endoscópica. Dois anos depois, ele foi informado de linfadenopatia local, mas se recusou a cirurgia. CR foi readquirido após um período adicional de dois ciclos de S-1 mais CDDP. Neste caso, a quimioterapia rigorosamente programado proporcionado um efeito anti-tumoral máxima

Caso 2:. Um homem de 70 anos de idade diagnosticada com o tipo diferenciado MGC com metástases hepáticas maciça, foi tratada com S-1 mais a combinação de CDDP durante dois ciclos. Após confirmação radiológica de PD, foi tratado com quatro ciclos de S-1 mais CPT-11, na base de que, mesmo quando um S-1 a terapia de combinação é avaliada como paládio, outro pode ser eficaz. Nós, então, escolhido a próxima combinação S-1, em conformidade com o programa para este paciente, e ele finalmente conseguiu resposta parcial (PR) (Figura 5)

Caso 3:. Uma fêmea de 82 anos apresentou com anorexia e anemia. Ela tinha-tipo indiferenciado MGC e sua condição foi classificada como nível 2. Ela recebeu uma transfusão de sangue e tratamento foi iniciado com S-1 sozinho em 5 de novembro de 2004. Ela morreu de metástase hepática, enquanto patológica CR foi encontrado por dissecção do estômago . Porque ela se recusou ainda a quimioterapia, que parou de dar S-1 em 9 de maio de 2005. Seus marcadores tumorais aumentou acentuadamente depois que parou de S-1 tratamento, sugerindo que o S-1 deveria ter sido eficaz para controlar neste caso (Figura 6). Propomos que S-1 deve ser dada de forma contínua, a menos que seja tóxico.

Discussão

O objetivo deste estudo foi avaliar a utilidade da quimioterapia programada para pacientes com MGC. Os resultados mostraram o valor desta estratégia para a selecção dos regimes caso de correspondência para pacientes com MGC. Dados adicionais irá confirmar este programa, e garantir a sua contínuo refinamento.

Apesar de uma parte substancial dos mais de 50.000 mortes anuais por GC no Japão são devido ao MGC, a resposta à quimioterapia nesses pacientes varia muito, e alguns, de fato, receber o tratamento ineficaz. Neste contexto, os estudos recentes têm mostrado efeitos antitumorais sinérgicos de S-1, um novo agente anticancro, que mudou o curso da quimioterapia para o MGC no Japão, e a CDDP, CPT-11, e taxenes [6] - [15]. Novas abordagens para a seleção dos pacientes eo desenho individual de regimes de quimioterapia são, portanto, necessários urgentemente, mas programas de cursos de tratamento para pacientes com MGC não foram relatados. Nós, portanto, realizou uma investigação inicial prudente dos programas de quimioterapia composta de S-1 regimes combinados fixos.

Os elementos recolhidos pelos JCOG 9912 e espíritos ensaios [14] estabeleceu a combinação S-1 mais CDDP como o primeiro- padrão regime linha para MGC no Japão. O consenso para esta combinação é baseada na evidência de julgamento os espíritos, que confirmou o prolongamento OS como o objectivo primário. No entanto, estes testes também permitiu tratamentos de linha segunda ou terceira por razões éticas. OS é realmente um resultado do agregado de todas as terapias, incluindo primeira, segunda e terceira linha de tratamento com BSC sequencial. Em alguns estudos, a terapia de primeira linha totalmente ineficaz pode ser considerada como significativamente eficaz mesmo quando na verdade é de segunda ou terapia de terceira linha, que resgata o paciente. Por exemplo, nosso paciente caso 2 poderia ter morrido prematuramente de insuficiência hepática com o tratamento de primeira linha padrão de S-1 mais CDDP, mas na verdade sobreviveu por 496 dias com o tratamento de segunda linha do S-1 mais CPT-11. Foram avaliados neste caso, como PD com S-1 mais CDDP e PR com a subsequente S-1 mais CPT-11. Porque sensibilidade a drogas anticâncer parece diferir por tipo de celular e GC características, os resultados serão otimizados pela selecção de um regime concebidos individualmente ou mudar para um regime de segunda linha adequado.

No Japão, o novo agente anticancerígeno S-1 substituiu 5-FU para MGC e agora é considerado uma droga chave neste uso, com muitos regimes combinados que incorporam agora em uso [8], [11], [15]. Muitos ensaios clínicos de quimioterapia de combinação com o S-1, a CDDP, CPT-11, e PTX foram obtidas taxas de resposta mais elevadas do que 30%. No que respeita à eficácia, CDDP ou CPT-11 é relatada como sendo eficaz para o tipo diferenciado GC [16], [17], e para PTX de tipo indiferenciado GC [16], [18], [19]. Seguindo essas japoneses fase II resultados do estudo, foi realizado um programa de quimioterapia e investigou a eficácia deste programa. O prognóstico deve ser melhorada pela seleção oportuna e avaliação contínua de regimes combinados individualmente para pacientes com vários subtipos do GC. Um segundo ponto importante é a construção de regimes eficazes de segunda e terceira linha que se estendem remissão e sobrevivência. Foram selecionados os regimes baseados-S-1 no nosso programa na base dos seus efeitos anti-tumorais dependentes do tempo, com menor toxicidade e a conveniência da entrega oral. Recentemente, com base-S-1 quimioterapia sequencial como tratamento de segunda linha foi relatado para prolongar OS com menos toxicidade do que outros esquemas de segunda linha que não incluem S-1 [22].

No presente estudo, MSTs para os níveis 2 e 3 foram 208 dias (IC 95%: 153-287 dias) e 95 dias (95% CI: 28-136 dias), respectivamente, enquanto que a de nível 1 foi de 416 dias (IC 95%: 313- 506 dias), dando uma taxa de resposta de 47%. Estes resultados indicam o valor clínico deste programa como uma ferramenta para a seleção de regimes caso de correspondência para pacientes com MGC. Além disso, uma correlação significativa foi observada entre o tempo de tratamento e a sobrevivência. A nossa estratégia de dar S-1, mesmo para pacientes com DP com PS 0-2 parece eficaz, e nós recomendamos que a administração ser administrado continuamente para preservar a qualidade de vida, desde a toxicidade é aceitável.

O nosso programa fornece a utilização sequencial eficiente dos fármacos anti-cancerígenos para os pacientes com MGC. Consideramos que este programa pode proporcionar selecção superior de tratamento caso a correspondência aos descritos na literatura e pode melhorar ainda mais a sobrevida de pacientes com MGC. análise contínua de medicamentos e regimes recentemente desenvolvidos permitirá aperfeiçoamento do programa.

Este programa foi uma ferramenta clínica razoável para selecionar os regimes caso de correspondência para pacientes com MGC. Dados adicionais permitirá que a eficácia do programa a ser confirmado, e fornecer para refinamento permanente. Novos ensaios clínicos deve investigar o uso seqüencial de drogas anticâncer, drogas-alvo moleculares, e cirurgia, bem como suas combinações.

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