Objet
Cette étude était de résumer quantitativement les données publiées pour évaluer la signification clinique et pronostique de quatre protéines impliquées dans le facteur-1 (HIF-1α) la régulation de l'hypoxie-inductible la cascade de métastases.
Méthodes
les recherches ont été effectuées en utilisant le Medline, Embase, Cochrane Library, et Biomédecine chinoise des bases de données sans aucune restriction de langue. Des études ont été réunies et que le rapport des risques de synthèse (RR) ou odds ratio (OR) a été calculé. Les sources potentielles d'hétérogénéité ont été recherchés via Dix-sept études évaluées HIF-1α de Résultats, phosphatase 20 études évaluées et TENsin homolog (PTEN), 20 études évaluées survivine, et 16 études ont évalué CD44v6. Nos résultats ont montré que l'augmentation de l'expression de HIF-1α était liée à un faible taux de survie globale à 5 ans (RR = 1,508; 95% d'intervalle de confiance (IC) de 1,318 à 1,725; P < 0,001). Une diminution de la survie a été fortement influencée par l'invasion avancée de la tumeur (OR = 3,050; IC à 95% de 2,067 à 4,501; P < 0,001), métastase ganglionnaire (1415 patients; OR = 3,486, IC à 95% de 2,737 à 4,440; P < 0,001), distant métastases (OR = 6,635; IC à 95% 1,855 à 23,738; P = 0,004), l'invasion vasculaire (OR = 2,368; IC à 95% de 1,725 à 3,252; P < 0,001), dédifférenciation (OR = 2,112; IC à 95% de 1,410 à 3,163; taille 0,001), la tumeur (OR = 1.921;; P <95% CI 1,395 à 2,647; P < 0,001), et un stade TNM supérieur (OR = 2,762; IC à 95% de 1,941 à 3,942; P < 0,001). De même, l'expression aberrante de PTEN, CD44v6 et survivine ont également été observées dans les tumeurs qui corrélés avec un mauvais système d'exploitation. Les RUP plus élevés de décès à 5 ans étaient de 1,637 (IC à 95% = 1,452 à 1,845; P < 0,001), 1.901 (95% CI = 1,432 à 2,525; P < 0,001) et 1.627 (95% CI = 1,384 à 1,913; P < 0,001), respectivement, avec un OR >. 2 pour les principales méta-analyses stratifiées de facteurs cliniques conclusions Nos résultats indiquent que HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivine, telle que mesurée par immunohistochimie peut être utilisée pour prédire le pronostic et le potentiel d'invasion et de métastases chez des patients atteints d'un cancer gastrique asiatiques. Le développement de stratégies de lutte contre ce sous-ensemble de protéines pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques Citation:. Chen J, Li T, Liu Q, Jiao H, Yang W, Liu X, et al. (2014) Importance clinique et pronostique de HIF-1α, PTEN, CD44v6 et survivine pour le cancer gastrique: une méta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10.1371 /journal.pone.0091842 Editeur: Hiromu Suzuki, Université médicale de Sapporo, Japon Reçu le 17 Septembre 2013; Accepté le 16 Février 2014; Publié: 19 Mars, 2014 Droit d'auteur: © 2014 Chen et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités Financement:. Ce travail est soutenue par les subventions de la national science Foundation naturel de Chine (81260339 et 81301886) et les fonds de la recherche fondamentale pour l'Université médicale de Ningxia (XT2012009 et XQ2012014). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent Introduction le cancer gastrique est l'une des tumeurs les plus agressives et tend à être associée à la diffusion péritonéale, métastase ganglionnaire et les métastases hématogène. Bien que les progrès récents dans le diagnostic et le traitement ont offert une survie accrue à long terme pour les patients diagnostiqués à un stade précoce du cancer de l'estomac, le pronostic du cancer avancé reste sombre, avec un taux de survie à 5 ans de seulement 10-15% [1], [2]. La majorité des patients atteints de maladie meurent avancée en raison de complications induites par les métastases, mais pas la tumeur primitive [3]. Récemment, une série d'étapes limitant la vitesse ont été proposés pour les cellules tumorales pour devenir métastatique [4]. Les processus multi-étapes consistent en perte d'adhérence cellulaire, invasion locale, la motilité, l'angiogenèse, intravasculaire, circulation, extravasation, homing et la niche prémétastatique, et la colonisation organotrope dans des organes spécifiques [5]. Par conséquent, l'identification de nouveaux marqueurs dans les étapes clés de la métastase aidera à prédire la récidive et la survie des patients dans les stades précoces du cancer gastrique. L'hypoxie a été rapporté à contribuer directement à de nombreux aspects critiques de la biologie du cancer, y compris l'angiogenèse, la transition épithéliale-mésenchymateuse, l'invasion, la métastase, l'entretien des cellules souches, le métabolisme énergétique, la signalisation du facteur de croissance autocrine, et réfractaires aux thérapies ciblées [6], [7]. La meilleure voie de réponse à l'hypoxie est caractérisée principalement médiée par un facteur de transcription appelé hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α) [8]. Actuellement, le nombre de gènes cibles, qui sont commandés par HIF-1α est supérieure à 1000 et peuvent être divisés en cinq catégories suivantes: les facteurs de transcription et des modificateurs d'histones; des enzymes de dégradation de la matrice; récepteur kinase associée au récepteur, et les transporteurs; cibles de microARN; et des molécules d'adhésion cellulaire et des protéines de la membrane [9], [10]. En outre, la phase 1 et la phase 4 essais cliniques de routine qui ciblent fonction HIF-1α ou l'expression ont été réalisées, y compris un essai pilote de topotécan par voie orale pour le traitement de néoplasmes solides avancées réfractaires exprimant HIF-1α et les effets du dutastéride sur HIF 1α et facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF) dans la prostate (Essai clinique: NCT00117013, NCT00880672; http://clinicaltrials.gov/). Les résultats positifs de ces essais cliniques ont encore renforcé l'intérêt pour le développement de médicaments ciblant la signalisation HIF-1α Malgré le développement clinique des thérapies anti-HIF-1α, la valeur pronostique et clinique de HIF-1α surexpression dans les cellules de cancer gastrique reste incertaine. Il est essentiel de déterminer si les tumeurs dans lesquelles HIF-1α est surexprimé sont associés à une survie réduite. Comme le taux de cancer de l'estomac incidence et de mortalité sont extrêmement plus élevés dans l'Asie de l'Est en particulier la Chine, le Japon et la Corée, nous présentons une méta-analyse évaluant l'impact pronostique d'un sous-ensemble de protéines dans la signalisation HIF-1α chez les patients atteints de cancer gastrique du sous-groupe de différents continents. Nous espérons que nos méta-analyses fourniront un cadre pour la régulation de l'hypoxie de la cascade de métastases et en outre découvrir le rôle des gènes cibles clés hypoxie /HIF-1alpha-régulé sur le pronostic basé sur différentes étapes de métastases. Plus important encore, les analyses des profils d'expression génique sur le pronostic peut conduire à l'élaboration de méthodes cliniques qui peuvent être utilisées pour prédire l'issue de chaque patient dans un cadre clinique. Méthodes et les critères de sélection La méta-analyse a été réalisée au moyen d'éléments d'information préférées pour la déclaration [11], [12] méta-analyses. Le PUBMED, EMBASE, Cochrane Library, et de l'Infrastructure Connaissance nationale chinoise (CNKI) bases de données ont été recherchées (jusqu'en Juin 2013) sans restriction de langue. Diverses combinaisons de ces termes ont été utilisés pour dépister les études potentiellement liées:. "Pronostic" et "survie" et "gastrique" ou "l'estomac", ainsi que "cancer" ou "cancer" ou "tumeur" des études ont été incluses dans la méta-analyse si elles répondent aux critères suivants: (1) un diagnostic de cancer gastrique et de la muqueuse épithéliale gastrique normale chez l'homme; (2) a évalué les protéines en utilisant l'immunohistochimie (IHC) méthodes; (3) utilisé cohortes asiatiques de centres médicaux, et (4) avait un temps suivi de plus de 5 ans. La sélection de l'étude a été basée sur l'association de protéines liées à HIF-1α médiée par la signalisation des métastases de la tumeur et le pronostic. Les références des articles récupérés ont été contre-cherché à identifier des études manquées par la recherche documentaire informatisée. Les auteurs d'études admissibles ont été contactés pour des données supplémentaires relatives à la méta-analyse. Cependant, tous les auteurs ont répondu. Données extraites de toutes les publications complètes inclus auteur, année de publication, pays, anticorps utilisé pour l'évaluation, et de coupure pour le diagnostic basé sur l'expression des protéines anormales. En outre, les données ont été collectées sur le nombre de lecteurs, lectures en aveugle, le nombre de contrôles et les cas, la profondeur de l'invasion, de l'état des ganglions lymphatiques, des métastases à distance, le stade TNM, l'invasion vasculaire, histo-différenciation, la taille de la tumeur, le sexe et l'âge de les patients atteints de cancer gastrique. La survie globale est définie comme étant le temps écoulé depuis la chirurgie à la mort des patients atteints d'un cancer gastrique. Dans tous les cas, les données d'intérêt pour les taux de survie à 5 ans ont été extraits à partir des courbes de Kaplan-Meier. Nous avons essayé d'éviter soigneusement la duplication des données en examinant chaque publication, les noms de tous les auteurs, et la différents centres médicaux impliqués. Quand un auteur individuel publié plusieurs articles obtenus à partir de la même ou le chevauchement population, seul l'article le plus récent ou le plus complet a été inclus dans l'analyse; sinon les données indépendantes ont été analysées. Toutes les données ont été extraites indépendamment par trois enquêteurs (Chen J, Li T, et Liu XX), et les disparités ont été résolus par la discussion. Dans la présente étude, nous avons analysé trois catégories de modèles stratifiés. Le premier modèle multivarié stratifié a été effectuée pour confirmer si chaque protéine a été anormalement exprimé dans le cancer gastrique par rapport à la muqueuse gastrique normale. Le deuxième résultat de la méta-analyse était de mesurer l'impact de l'expression de la protéine aberrante sur la survie globale à 5 ans. Le troisième modèle a été utilisé pour examiner la valeur pronostique de l'expression de la protéine qui a été corrigée par des variables cliniques, y compris le sexe, l'âge, histo-différenciation, la taille de la tumeur, la profondeur de l'invasion, l'invasion vasculaire, état des ganglions lymphatiques, des métastases à distance, et le stade TNM. Basé sur les caractéristiques cliniques, les variables suivantes ont été comparées: T 1 et T 2 vs T 3 et T 4; Phase I et Phase II, par rapport à la phase III et la phase IV; bien et la différenciation modérée vs pauvres et indifférenciation; tumeurs de plus de 5 cm de taille contre les tumeurs de moins de 5 cm; et les patients âgés de plus de 60 ans par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans. Les données ont été combinées pour effectuer une méta-analyse en utilisant STATA version 9.0, et un p-valeur bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement important. Les estimations des ratios de risque (RR) ou odds ratios (RUP) ont été pondérés et regroupés à l'aide de différents modèles en fonction de leur degré d'hétérogénéité. L'hétérogénéité des études a été quantifiée en utilisant le I 2 statistique, qui est généralement considérée comme significative pour les valeurs ≥50%. Dans le cas de l'hétérogénéité, la méta-analyse a été réalisée en utilisant le modèle à effets aléatoires après avoir exploré les causes de l'hétérogénéité. Dans le cas contraire, le modèle à effets fixes a été appliqué. En outre, une analyse de sensibilité à sens unique a été menée pour évaluer la stabilité des résultats, à savoir, une seule étude dans la méta-analyse a été supprimé un à la fois de vérifier l'influence de l'ensemble sur le RR groupé des données individuelles (ou OR ) [13], [14]. Le graphique en entonnoir de deux Begg et le test de Egger ont été utilisés pour déterminer les biais de publication pour chacun des groupes d'étude communs. Sélection des études Après le criblage d'une collection de publications sur les protéines associées à la régulation de l'hypoxie de la cascade de métastases et le pronostic, nous avons identifié 73 études qui ont utilisé des techniques IHC pour évaluer l'expression des quatre protéines sur nos critères antérieurs à la stratégie de recherche et de sélection de l'étude. Parmi ceux-ci, 17 études évaluées HIF-1α (de Liu et al., 2004 à Hoon Hur, et al., 2013), 20 études évaluées phosphatase et TENsin homolog (PTEN) (de Li et al., 2003 à Hye Seung Lee et al., 2003), 20 études évaluées survivine (de Yu et al., 2002 à Min A Kim et al., 2011), et 16 études évaluées CD44v6 (de Xin et al., 2001 à Dae-Woon Eom et al ., 2011) (Fig. 1, Tableau 1). L'âge médian des patients était de 57,7 ans. Les principales caractéristiques des études incluses sont présentés dans le tableau 1 et le tableau S1, ainsi que les publications utilisées pour effectuer des méta-analyses sont énumérées dans les références S1. Différents anticorps ont été utilisés pour évaluer HIF-1α /PTEN /CD44v6 /expression survivine. Parmi le groupe déterminé que l'anticorps HIF-1α-surexprimé, cinq études utilisées NB-100-105 (Biologicals Novus, CA) et trois études ont utilisé l'anticorps H-206 (Santa Cruz Biotechnologies; CA) (tableau 1). Les points de coupure pour la surexpression de HIF-1α sélectionné dans la plupart des études était de 10% en termes d'anticorps dilution allant de 1:50 à 1:100 (tableau 1). La fréquence médiane pour le sous-ensemble des protéines exprimées dans le cancer gastrique était de 54,1% (intervalle, 38,9 à 80,2%) pour HIF-1α, 61,2% (intervalle, 40,7 à 3,9%) pour CD44v6, 55,6% (intervalle, 34,5 à 76,3% ) pour la survivine, et 43,3% (intervalle, 20,0 à 70,2%) pour PTEN. Une description des anticorps utilisés dans les études incluses est présentée dans le tableau 1. méta-analyse des résultats de corrélation de l'expression de HIF-1α entre le cancer gastrique et la muqueuse gastrique normale. Nos analyses, en combinant 8 études indépendantes qui ont inclus 923 patients et 898 témoins, a révélé que HIF-1α surexpression est souvent observée chez les patients atteints de cancer de l'estomac par rapport au tissu normal de contrepartie. L'OR était 272,194 (intervalle de confiance à 95% (IC) 99,702 à 743,112, P < 0,001)., Sans hétérogénéité entre les études (I 2 = 0,00%, la différence de sous-groupe P = 0,920) (tableau 2) corrélation d'expression de HIF-1α avec la survie globale à 5 ans. la méta-analyse sur la valeur pronostique de l'expression de HIF-1α a montré que le taux de survie globale à 5 ans après le traitement initial était significativement plus faible dans les cas avec surexprimé HIF-1α dans 10 études (1333 patients). Le RR combiné était 1.508 (IC à 95% = 1,318 à 1,725; P < 0,001), avec une faible hétérogénéité des données (I 2 = 35,3%, la différence de sous-groupe P = 0,126) (figure 2, tableau 2.). Lorsque stratifier pour l'origine ethnique, les résultats étaient similaires chez les patients de la Chine, le Japon et la Corée (Fig. 2, tableau 2). Lorsque stratifier les variables clinicopathologiques par la profondeur de l'invasion du cancer gastrique, la signification statistique a été observée. Les patients atteints de T 3 et T 4 cancer gastrique avait plus l'expression de HIF-1α dans 9 études (1188 patients, OR = 3,050, IC à 95% = 2.067-4.501, P < 0,001) que ceux avec T 1 et T Nous avons également observé une corrélation entre surexprimé HIF-1α avec. faible différenciation histologique dans 10 études (1324 patients) parce que les RUP regroupées (IC à 95%) étaient 2.112 (1,410 à 3,163, P < 0,001) et la taille de la tumeur était 1.921 (1,395 à 2,647, P < 0,001), mais pas pour le sexe (0,905; 0,679 à 1,205, P = 0,495) et l'âge (0,846; 0,667 à 1,072, P = 0,166), parmi tous les patients asiatiques (tableau 2) corrélation d'expression PTEN avec le pronostic Les résultats combinés ont montré que l'expression PTEN chez les patients asiatiques atteints de cancer gastrique était significativement plus faible que les contrôles chez les 11 études (1498 patients et 1164 contrôles; OR = 16,930, 95% CI = 8.613-33.280, P < 0,001) (Tableau 2 ). expression de PTEN réduit en corrélation avec la survie globale pauvres dans 9 études (1551 patients; RR = 1,637, IC à 95% = 1,452 à 1,845, P < 0,001) (Fig. 3 et tableau 2). l'analyse du sous-groupe a montré une tendance qui réduit les niveaux de PTEN étaient associés aux facteurs suivants: profondeur de l'invasion (12 études, 1599 patients; OR = 2,604, IC à 95% = 1,554 à 4,366, P < 0,001); métastase ganglionnaire (18 études, 2258 patients; OR = 2.484, 95% CI = 1.836-3.360, P < 0,001); métastases à distance (9 études, 1393 patients; OR = 2,528, IC à 95% = 1,703 à 3,751, P < 0,001); stade TNM; 12 études, 1513 patients; OR = 2,345, IC à 95% = 1,601 à 3,435, P < 0,001); la différenciation histologique (13 études, 1564 patients; OR = 1,715, IC à 95% = 1,371 à 2,145, P < 0,001); taille de la tumeur (4 études, 501 patients; OR = 2,188, IC à 95% = 1,468 à 3,259, P < 0,001); le sexe (12 études, 1610 patients; OR = 1,431, IC à 95% = 1,126 à 1,818, P = 0,003); et de l'âge (10 études, 1141 patients; OR = 1.494, IC à 95% = 1,148 à 1,944, P = 0,003).. (tableau 2) Corrélation d'expression CD44v6 avec le pronostic A résultat similaire a été observée pour CD44v6. Les analyses combinées de 9 études ont montré que l'expression CD44v6 dans le cancer gastrique (758 patients et 621 contrôles) était significativement plus élevée par rapport aux témoins (OR = 82,673, IC à 95% = 44,980 à 151,953, P < 0,001) (tableau 3). CD44v6 surexpression est associée à un risque plus élevé de décès à 5 ans dans 5 études (767 patients; RR = 1,901, IC à 95% = 1.432-2.525, P < 0,001) (Fig. 4, tableau 3). Parmi les facteurs liés à la tumeur, l'augmentation de la profondeur de l'invasion (10 études, 932 patients; OR = 2.251, IC à 95% = 1,415 à 3,582, P = 0,001), métastase ganglionnaire (12 études, 1149 patients; OR = 3.027, 95 % CI = 2,313 à 3,962, P < 0,001), métastases à distance (5 études, 578 patients; OR = 3.431, 95% CI = 2.157-5.456, P < 0,001), l'invasion vasculaire (6 études, 753 patients; OR = 1.926 , IC à 95% = 1,170 à 3,171, P = 0,01), la différenciation histologique (8 études, 573 patients; OR = 1.704, 95% CI = 1.193 2.434, P = 0,003), et le stade TNM (7 études, 589 patients; OU = 3,918, IC à 95% = 2,658 à 5,777, P <.. 0,001) a fourni une information pronostique remarquable (tableau 3) corrélation d'expression survivine avec le pronostic par rapport aux contrôles normaux, la surexpression de survivine a été associé à une issue pire dans le cancer gastrique chez les 11 études (863 patients et 839 contrôles; OR = 83.622, 95% CI = 46.476-150.455, P < 0,001) (tableau 3). Ce résultat de l'estimation globale était statistiquement significative pour préjudiciable survie globale à 5 ans dans 6 études (634 patients; RR = 1,627, IC à 95% = 1,384 à 1,913, P < 0,001) (figure 5, tableau 3.). survie réduite a été fortement influencée par la taille de la tumeur (6 études, 701 patients; OR = 1,508, IC à 95% = 1,110 à 2,048, P = 0,009), métastases à distance (4 études, 423 patients; OR = 1,901, IC à 95% = 1.101 -3,280, P = 0,021), et le stade TNM (6 études, 520 patients;. OR = 3,215, IC à 95% = 1,624 à 6,364, P = 0,001) (tableau 3) analyse de sensibilité et de biais de publication Dans la présente étude, l'analyse de sensibilité indique que le RR combiné (ou OR) n'a pas été influencée de manière significative en omettant toute seule étude à un moment donné. En outre, les résultats ont montré qu'il n'y avait pas de preuves de biais de publication pour la plupart des analyses de sous-groupes (tableau 2 et 3). Cependant, les biais potentiels observés pour la profondeur de l'invasion pour le groupe HIF-1α (P biais = 0,017), étude cas-témoins (P biais = 0,034) et la survie globale (P biais = 0,006 ) pour le groupe de PTEN, et l'étude cas-témoins (P biais = 0,011), profondeur de l'invasion (P biais = 0,027) et la survie globale (P biais = 0,008) pour le groupe survivine pourrait être écartée par Begg et les tests de Egger (tableau 2 et 3). Discussion Près des deux tiers des cas de cancer gastrique dans le monde se produisent en Asie (Chine, Japon et Corée) [15]. La mortalité des patients atteints de cancer est principalement causée par les métastases plutôt que la tumeur primaire, au moment du diagnostic. Par conséquent, l'identification du risque de récidive de la maladie et de la mortalité chez les patients atteints de cancer gastrique est essentiel de surveiller les patients et choisir des thérapies d'appoint appropriées dans la pratique clinique [16], [17]. Cependant, des biomarqueurs utiles pour prédire le pronostic des patients atteints de cancer gastrique ont pas été bien étudiée. Ici, nous avons introduit un sous-ensemble de potentiels biomarqueurs cliniquement utiles, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /survivine, et estimé précisément leur pronostic et signification clinicopathologique. Les preuves croissantes suggèrent que microenvironnements tumorales hypoxiques, en particulier la surexpression de HIF 1 bis, sont fortement impliqués comme la marque d'une grande variété de tumeurs malignes humaines [18], [19]. Quand il est activé par le gène suppresseur de tumeur nouveau PTEN [5], [20], HIF-1α peut transcriptionnel réguler une multitude de molécules sensibles à l'hypoxie qui contribuent à la résistance aux médicaments, une transition épithéliale-mésenchymateuse, la survie, l'angiogenèse et les métastases [9] , [10], [21], [22], [23], y compris les inducteurs de l'angiogenèse (par exemple, VEGF), la prolifération des protéines régulatrices (par exemple, survivine), et les médiateurs de la métastase (par exemple, CD44v6, MMP, E- cadhérine). Dans cette étude, nous avons découvert que la surexpression de HIF-1α est produite à une fréquence médiane de 54,1% dans le cancer gastrique. Les patients qui ont exprimé des niveaux élevés de HIF-1α ont été associés à un plus mauvais résultat, avec un risque mis en commun pour la survie globale (RR = 1.508) qui était similaire à celle obtenue dans une étude publiée récemment sur le carcinome hépatocellulaire (HR = 1,65) [24] . De plus, l'expression aberrante de PTEN, CD44v6 et survivine ont également été observées dans les tumeurs en corrélation avec la survie globale pauvre, avec risque de décès à 5 ans de 1.637, 1.901 et 1.627, respectivement (tableau 2 et 3). analyse de sous-groupe a confirmé que la réduction de la survie était significativement corrélée avec dédifférenciation accrue, la taille de la tumeur, l'invasion tumorale avancée, des ganglions lymphatiques propagation, métastases à distance, l'invasion vasculaire, et plus le stade TNM, indiquant l'agressivité biologique accrue et une plus grande possibilité de diffusion systémique. tumeurs gastriques peuvent déclencher le développement substantiel de nouveaux vaisseaux sanguins pour la croissance tumorale, la maintenance et les métastases [25], [26]. La prolifération élevé de cellules tumorales peut induire une hypoxie locale, qui est un puissant stimulus pour HIF-1α. La perte de PTEN dans le cancer gastrique favorise l'angiogenèse de la tumeur et l'invasion par augmentation de l'expression du VEGF par l'augmentation du niveau de la protéine HIF-1α, ce qui est un processus actif qui nécessite la dégradation de la matrice extracellulaire, l'augmentation de la perméabilité microvasculaire à la fois dans le sang, et les vaisseaux lymphatiques, et la pression du fluide interstitiel (IFP) [27], ce qui favorise la progression de la intravasculaire et extravasation de cellules tumorales. Cela peut offrir une explication possible de la forte association statistique observée de HIF-1α surexpression avec envahissement avancé de la tumeur, ganglion propagation, l'invasion vasculaire, et des métastases à distance. Des études récentes ont montré que le pourcentage de cellules positives CD44 exprimant des variants exons (v6) CD44v6 dans les cellules tumorales pourrait être augmentée de façon significative par transcription HIF-1α médiation dans des conditions hypoxiques [28]. CD44v6, une molécule d'adhésion cellulaire a été proposée pour fonctionner dans le homing des lymphocytes, la liaison matrice extracellulaire, la migration cellulaire et l'invasion. Par conséquent, un niveau élevé d'expression CD44v6 peut également contribuer au phénotype agressif. En outre, la régulation positive de la survivine par HIF-1α et PTEN a contribué à la résistance à la cisplatine (CDDP), ce qui indique que l'inhibition de ces voies peut être une stratégie potentielle pour vaincre la résistance du CDDP dans le traitement du cancer gastrique [29]. Ces analyses ont plusieurs implications importantes. Tout d'abord, nous montrons que l'expression anormale de HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivine est associée à plus mauvais résultat, ce qui suggère que chaque protéine peut être une cible thérapeutique utile pour le développement de médicaments. À l'heure actuelle, certains essais cliniques ciblant HIF-1α /PTEN /survivine à différentes phases sont en cours d'élaboration, qui sera probablement bénéficier aux populations avec certaines conditions (http://www.clinicaltrials.gov) (tableau 4). Deuxièmement, les analyses mettent en évidence l'importance de développer de multiples biomarqueurs pour la réponse au traitement de suivi, les utilisations cliniques des inhibiteurs de HIF-1α, et l'évaluation du pronostic. Nous avons également remarqué plusieurs analyses nouvelle-ly-Publicated méta d'estimation de la valeur pronostique de l'une ou l'autre HIF-1α ou survivine sur le patient de cancer gastrique [30], [31], [32], [33]. Parmi eux, les trois quarts des bases de données électroniques ont été utilisés pour identifier les études publiées avant Décembre 2012, avec le HR combinée < 2. Parce que l'hypoxie est susceptible d'avoir complexe, et même opposé, les effets au cours des différentes étapes du développement de la tumeur [5], [8], toute molécule unique ne peuvent pas être utilisés pour prédire de façon indépendante le plein pronostic des patients. Des combinaisons de protéines impliquées dans la régulation de HIF-1α de la cascade de métastases devraient fournir l'augmentation du pouvoir pronostique sur les marqueurs individuels eux-mêmes. De plus, l'évaluation systématique des principaux facteurs pronostiques dans le cancer gastrique, à la fois une tumeur et lié au patient, peuvent aussi avoir des impacts significatifs au moment du diagnostic ou un traitement chirurgical, y compris la profondeur de l'invasion tumorale, des ganglions lymphatiques propagation, invasion veineuse, le stade TNM , la différenciation, la taille de la tumeur, ainsi que le sexe et l'âge. Dans cette étude, les résultats les plus essentiels de la méta-analyse des variables cliniques chez les patients asiatiques ont montré une magnitude de taille d'effet de OR > 2, et dans certains cas > 3. En règle générale du pouce, un facteur pronostique avec RR (ou OR) > 2 est considéré comme une valeur pratique utile [34]. Par conséquent, nous croyons que nos résultats fourniront des informations plus utiles et précis pour la prise de décision clinique concernant le cancer gastrique. Troisièmement, comme le montrent nos rapports précédents, le VEGF semble être un facteur pronostique important pour la métastase hématogène du cancer gastrique (RR = 2,45, P = 0,000) [34], [35]. En outre, nous avons proposé trois autres gènes, E-cadhérine, Stat3 et MMP-9, en tant que biomarqueurs pronostiques de métastases tumorales. Par conséquent, les analyses combinant les résultats précédents peuvent présenter un axe d'action possible par HIF-1α et sa voie de signalisation oncogénique (Fig. 6), ce qui pourrait contribuer à l'amélioration de l'évaluation de pronostic, analyse fonctionnelle, et la thérapie médicamenteuse ciblée dans la prévention et le traitement du cancer de l'estomac. Dans cette perspective, nous croyons que notre méta-analyse ne présente en effet une signification positive et nouveauté. Il y a aussi des limites qui doivent être notés sur la base de la présente analyse. Premièrement, parce que cela est une analyse basée sur la littérature à partir de laquelle les résultats majoritairement positifs ont été publiés, notre estimation de l'association entre HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivine et mauvais résultat pourrait être gonflé. Par conséquent, les écarts dans les conclusions de différentes études ont encouragé les chercheurs à publier leurs données indépendamment de l'importance de leurs résultats, ce qui peut limiter le biais de publication. Dans la présente étude, nous avons mis l'accent sur l'évaluation des préjugés à travers des études et d'identifier toutes les sources potentielles d'hétérogénéité. analyse par sous-groupe ethnique et variables cliniques ont également été réalisées. Nous avons évalué globalement les biais de publication en utilisant des tests de Begg et Egger et n'a pas détecté un écart significatif entre la plupart des études, à l'exception des plusieurs facteurs mentionnés dans la section "Résultats". Compte tenu de cela, nous sommes convaincus que les résultats de notre méta-analyse sont fiables. En outre, nous ne pouvions pas en commun les rapports de décès de danger en raison d'un manque de données temps-à-mort. Nous n'estimions le ratio de risque de décès à des moments fixes. Bien que cette mesure est moins robuste parce qu'il ne considère pas la durée de la survie jusqu'à la mort, c'est la seule méthode possible des données disponibles [36]. En conclusion, nos analyses montrent que l'expression aberrante de HIF -1α, PTEN, CD44v6 et survivine, tel que mesuré par IHC, peuvent prédire le risque de survie globale à 5 ans et le potentiel d'invasion et les métastases chez les patients atteints de cancer gastrique, en particulier chez les patients asiatiques. Ces données suggèrent que le développement de stratégies contre ce sous-ensemble de protéines pourrait conduire à un programme de traitement thérapeutique raisonnable pour un cancer gastrique. Toutefois, d'autres grand échantillon et des études basées sur la population non-asiatiques sont nécessaires.
sous-groupe et des analyses de sensibilité et de biais de publication a également été effectuée.
.
Stratégie de recherche
L'extraction des données et l'évaluation méthodologique
L'analyse statistique
Résultats et caractéristiques
Évaluation et l'expression des quatre protéines spécifiques
Corrélation d'expression de HIF-1α avec des variables cliniques.
..
Informations complémentaires
Tableau S1.
Principales caractéristiques des expressions de protéines sur les facteurs pronostiques
doi: 10.1371. /journal.pone.0091842.s001
(DOC)
référence S1.
Références supplémentaires inscrits dans les méta-analyses
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s002
(DOC)
Liste de contrôle S1.
PRISMA 2009 Liste de contrôle pour les méta-analyses
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s003
(DOC)
Diagramme de flux S1.
PRISMA 2009 Diagramme pour les méta-analyses
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s004
(DOC)
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