Gastric Kriibs ass déi zweet gemeinsam Ursaach vum Kriibs Zesummenhang Doud weltwäit an Éloquence effektiv Behandlung fir fortgeschratt Krankheet. Nab-paclitaxel ass eng Verfilmung microtubule-inhibitory cytotoxic Agent datt zu gastric Kriibs getest huet wéi vun nach net gouf. An dëser Etude, goufen Mënsch gastric Kriibs Zell Linnen AGS, NCI-N87 an SNU16 studéiert. Nab-paclitaxel inhibited Zell Prolifératioun mat enger IC50 vun 5 nm zu SNU16, 23 nm zu AGS an 49 nm zu NCI-N87 Zellen der 72-Stonne Behandlung, déi déi niddreg ass wéi vun oxaliplatin (1.05 μM bis 1,51 μM) an epirubicin ( 0,12 μM bis 0,25 μM). Nab-paclitaxel Behandlung fräi Ausdrock vun der mitotic-spindle verbonne phospho-stathmin onofhängeg vun der baseline Ganzen oder phosphorylated stathmin Niveau, an mitotic Zell Doud entschlof wéi duerch fräi Meenungsäusserung vun eenalecn-PARP an caspase-3 confirméiert. No enger zwee-Woch nab-paclitaxel, oxaliplatin oder epirubicin Behandlung, der Moyenne vun VIVO Taux lokal entholl Wuesstem inhibition war 77, 17,2 an 21,4 Prozent, respektiv (p = 0.002). Effekter vun Therapie op tumoral proliferative an apoptotic bestinn gehéiert mat entholl Wuesstem inhibition Donnéeën, iwwerdeems Ausdrock vun phospho-stathmin och zu Stoffer fräi. Et war no nab-paclitaxel Behandlung eng Erhéijung vun Steiren Déier Iwwerliewe (93 Deeg) am Verglach zu Kontrollen (31 Deeg, p = 0.0007), oxaliplatin (40 Deeg, p = 0.0007) oder zu docetaxel Therapie (81 Deeg, p = 0.0416) . Déi staark antitumor Aktivitéit vun nab-paclitaxel vun experminteller gastric Kriibs ënnerstëtzt esou microtubule-inhibitory Strategie fir Medeziner Programm. Nab-paclitaxel Virdeeler sech onofhängeg observéiert aus phosphorylated stathmin Ausdrock um baseline, Fro ausgebaut an d'Contrepartie vun nab-paclitaxel benotzen an gastric Kriibs baséiert op dëser putative uweist VerfÜgung
Fro:. Zhang C, gëtt et grouss Mangrovesuppen N, Schwarz MA, Hinz S, Schwarz RE (2013) Ieweschte Antitumor Aktivitéit vun Nanoparticle Albumin-Bound Paclitaxel an hun Gastric Cancer. PLoS NËMMEN 8 (2): e58037. Doi: 10.1371 /journal.pone.0058037 VerfÜgung
Redakter: Lu-Gang Yu, Universitéit vun Liverpool, Vereenegt Kinnekräich VerfÜgung
Arnaque: 20. November 2012; Akzeptéiert: 29. Januar 2013; Publizéiert: 27. Februar 2013 zu
Copyright: © 2013 Zhang et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung
Funding:. D'Auteuren hu keng Ënnerstëtzung oder Fonge fir Rapport VerfÜgung
Wettsträit Interessen:. d'Auteuren hunn deklaréiert, datt keng Competitioun Interessen existéieren VerfÜgung déi véiert ass déi verwandelt VerfÜgung
Gastric Kriibs (GC). Kriibs an d'zweet Équipe gemeinsam Ursaach vum Kriibs-Zesummenhang Iwwerschwemmungen uechter d'Welt [1] - [3]. Meescht Patienten hunn avancéiert oder metastatic Krankheet op der Zäit vun Diagnos [4], [5]. D'Kombinatioun vun oxaliplatin a 5-fluorouracil, mat an ouni epirubicin, huet déi oft benotzt regimen am éischte-Linn Chimiotherapie fir fortgeschratt gastric Kriibs [6] ginn, [7]. Allerdéngs huet dëst geschéckt Behandlung d'Potenzial fir bedeitend Säit Effekter an nach dréit limitéiert Efficacitéit, iwwerdeems Patienten hätt mat engem Steiren Iwwerliewe vu ronn 10 Méint net dat bleift [8] - [11]. An en Effort Iwwerliewe ze verbesseren an d'toxicity geloss, molecularly geziilte Therapie fir d'Behandlung vun gastric Kriibs gëtt aktiv propagéieren [12]. VerfÜgung
Microtubules hunn laang eng Zilscheif vun Interessi fir e puer anticancer Drogen considéréiert ginn, well vun hir universell Roll an proliferating Zellen an hir wesentlech Roll an mitosis [13] - [15]. Paclitaxel an docetaxel sinn klassescher microtubule inhibitors dass hir Aktivitéit vollt vun Spur tubulin gekräizt a Stabiliséierung vun microtubules geplatzt G2-M Phase verhaft an mitotic Zell Doud [15]. Mitotic Zell Doud ass e Regime vun Zell Doud speziell entschlof während mitotic Etappe vir duerch DNA Lupp Agenten an spindle poisons /mitotic inhibitors [16], [17]; et ass haaptsächlech caspase ofhängeg, mä ënnert rare Ëmstänn kann och onofhängeg [18] caspase ginn. Paclitaxel gouf fir fortgeschratt a onbekannt gastric Cancers mat enger Äntwert Taux vun 43% a Kombinatioun mat 5-fluorouracil an folinic Seier [9], [19] getest. Verglach zu der Äntwert Taux vun 38~45% Kriseperiod vun enger Kombinatioun vun oxaliplatin mat 5-fluorouracil an folinic Seier, paclitaxel net an ausféieren Iwwerliewe hutt Resultat awer ëmmer méi Säit Effekter, virun allem an eeler Patienten [9], [20] - [ ,,,0],22]. Paclitaxel néideg emulsification mat Léisungsmëttelen intravenous Verwaltung ze erlaben, wat a hypersensitivity Reaktioune an eventuell dramatesch Säit Auswierkunge vun Patienten duerchgesat huet [23], [24]. Nanoparticle albumin-gebonnen (nab) paclitaxel ass eng Verfilmung albumin-stabiliséiert, cremophor-gratis a Waasser-soluble nanoparticle Formuléierung vun paclitaxel. Et ass och mat kee hypersensitivity Reaktioune no intravenous infusion [25] toleréiert. Séminairen a experimentell Etuden bewisen, dass am Verglach mat Léisungsmëttelbad-baséiert paclitaxel, nab-paclitaxel héich entholl Reklassement haten, manner toxicity [23], [26] a méi mächtegst antitumor Auswierkungen op Broscht Kriibs, Net-kleng Zell haett carcinoma (NSCLC), pancreatic Kriibs, melanoma, an de Kapp a Hals Kriibs [27] - [31]. Allerdéngs ass de Potential Roll vun nab-paclitaxel zu gastric Kriibs Zellen net als vun nach getest VerfÜgung
Stathmin, engem microtubule-destabilizing phosphoprotein, ass eng wichteg regulator vun microtubule gekräizt an Dynamik [32] -. [34] , a gouf zu taxane Resistenz Zesummenhang ze sinn an e puer entholl Zorte duerch Wou muss ech Drogenofhängeger verbindlechen a riskéiert G2-M Phase Transitioun [33], [35] fonnt. Stathmin inhibition no engem synergistic antiangiogenic an antitumor Aktivitéit mat ëmgedréint [36]. Stathmin Ausdrock ass zu enger grousser Villfalt vu mënschlechen Cancers dorënner gastric Kriibs präsent ze sinn fonnt, an dofir eng attraktiv Zil fir Kriibs Therapie vertriede kënnen [34], [37], [38]. Jeon et al. fonnt dass stathmin als prognostic Bewaacher déngen kéinten an e Potential therapeutesch Zil fir gastric Kriibs [37]. Phosphorylation vun stathmin verklengert seng microtubule destabilizing Effekter, e Phänomen, datt och zu taxane Aktivitéit hinnen gouf [34]. VerfÜgung
Dës Etude der antitumor Aktivitéite vun nab-paclitaxel zu Mënsch gastric Kriibs Zellen kënschtlech an VIVO bewäert. Mir Verglach der antitumor Efficacitéit vun nab-paclitaxel zu anere cytotoxic Agenten op lokal entholl Wuesstem an Déier Iwwerliewensfro. Mir gemooss och den Ausdrock vun insgesamt stathmin an phospho-stathmin kënschtlech an VIVO hir Roll als predictive lues an der nab-paclitaxel antitumor Äntwert ze bewäerten. VerfÜgung
Zell Kultur an reagents VerfÜgung
de Mënsch gastric Kriibs Zell Linnen AGS, NCI-N87 an SNU16 sech aus der American Type Kultur Collection kritt (ATCC, Rockville, MD) an cultured zu RPMI 1640 mëttelfristeg (Fläch chemesche Co. St. Louis, MO ) mat 10% an et Bovine serum (FBS) bei 37 ° C an enger humidified 5% CO 2 Atmosphär ergänzt. Nab-paclitaxel war vun Abraxis BioScience (Los Angeles, CA) kaaft. Oxaliplatin war vun Sanofi Aventis (Bridgewater, NJ) kaaft. Docetaxel, epirubicin a 5-fluorouracil sech aus enger lokal Apdikt kritt. D'Zell Prolifératioun reagent WST-1 war vun Roche Diagnostic Corporation (Indianapolis, IN) kaaft. VerfÜgung Zell Nuetsvolen assay VerfÜgung Zell Nuetsvolen war vun der colorimetric WST-1 assay bewäert. Déi Mesure iwwert d'Fähegkeet vun liewensfäeg Zellen baséiert der sulfonated tetrazolium Salz WST-1 (4- [3- (4-iodophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -2H-5-tetrazolio] -1, fir cleave 3- benzene disulfonate) vun Kënschtlech dehydrogenases [39]. Gastric Kriibs Zellen (5000 Zellen pro gutt) sech zu engem 96-Meter zappen an regelméisseg Wuesstem mëttelfristeg plated a sech mat nab-paclitaxel behandelt, 5-fluorouracil, oxaliplatin an epirubicin no 16 Stonnen incubation. D'Gamme vu Konzentratioune benotzt (1 nm bis 10 μM) war vergläichbar mat hire klinesch realiséierbar Konzentratioune. No zousätzlech incubation vun 72 Stonnen, 10 μl WST-1 reagent war fir 2 Stonnen an all gutt gefollegt vun incubation notéiert. D'absorbance bei 450 nm huet mat enger microplate Lieser gemooss. VerfÜgung Zell Zyklus Analyse VerfÜgung Zell Zyklus Analyse vun Flux cytometry mat unisse propidium Kaliumiodid (PI) staining gesuergt huet. Zellen sech cultured a behandelt mat nab-paclitaxel, oxaliplatin, epirubicin an docetaxel fir 8 bis 24 Stonnen. Zellen sech dann zu 75% Ethanol-PBS Nuecht op -20 ° C gesammelt an fix. Zellen sech fir 5 min bei 2000 × g centrifuged. D'Zell PELLET war an 0,05 mg /ml PI, 0,1% Triton X-100, an 1 mg /ml RNAse Eng vun PBS fir 45 min bei Raumtemperatur resuspended an incubated. D'Spär gouf duerno op enger Becton Dickinson FACScan analyséiert. D'Verhältnis vun Zellen am Sous-G1, G1, S, an G2-M Phasen vun Zell Zyklus war duerch hir DNA Inhalt alles. VerfÜgung Immunocytochemical Analyse VerfÜgung Gastric Kriibs Zellen (1 × 10 Western blot Analyse VerfÜgung Sub-Spuenien wär monolayers vun Zellen sech mat nab-paclitaxel, oxaliplatin an epirubicin behandelt. Zell lysates an entholl lysates kritt wéi virdrun [40] beschriwwen. Supernatants sech op 13000 Ziichter vun centrifugation erholl, FAQ Konzentratioune goufe gemooss a gläichberechtegt Montanten vun insgesamt FAQ sech duerch SDS-PAGE getrennt. Proteinen sech ze PVDF Schläimhait transferéiert (Bio-Rad, Hercules, CA) an d'Schläimhait sech fir 1 Stonn am TBS-T gespaart. total stathmin, phospho-stathmin (ser38), eenalecn puer dovun (Kréien-ribose) polymerase-1 (PARP-1), eenalecn caspase-3 (all aus Zell sécher Technology: d'Schläimhait sech Nuecht op 4 ° C mat den folgenden antibodies incubated , Beverly, MA), α-tubulin an β-actin (souwuel aus Fläch, St. Louis, MO). D'Schläimhait sech dann mat dem entspriechend HRP-conjugated Secondaire antibodies (Pierce Biotechnologien, Santa Cruz, CA) fir eng Stonn incubated. Spezifësch Bands sech mat der verstäerkter chemoilluminescence reagent (ECL, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) op autoradiographic Film fonnt. VerfÜgung Subcutaneous entholl Wuesstem Etude VerfÜgung All Déier Experiment am Aklang duerchgefouert mat de Richtlinnen an guttgeheescht Ëmwelt- vun der Universitéit vun Texas Kantonen Medical Center (Dallas, Suerge) Finanzpolitiker Déieren Care an Benotzt Comité (hänkt Number 2012-0081). D'Déiere waren all Dag duerch d'Experiment fir all Zeechen vun Awierkung iwwerwaacht. Weiblech SCID Mais (6 bis 8 Wochen) huet fir Komparativ haut kennt vun subcutaneous entholl Wuesstem benotzt. Gastric Kriibs Zellen (10 × 10 Immunohistochemical Analyse VerfÜgung entholl Otemschwieregkeeten uplanzen an fix sech 4% paraformaldehyde an Ënnerbewosstsinn paraffin. Intratumoral Prolifératioun war vun Ki67 nuklear antigen staining gemooss wéi pro Fabrikant d'Protokoll (Abcam, Cambridge, MA). Paraffin-Ënnerbewosstsinn Otemschwieregkeeten Rubriken huet Géigewier (5 μm), deparaffinized, rehydrated an antigen Sensor. D'Otemschwieregkeeten Rubriken sech mat Frankräich erauszesichen Prellbock vun 1-Stonn incubation mat 1:200 dilution vun der Primärschoul Ki67 oder phospho-stathmin antibody (1:200) an der 40. Minutt incubation mat Cy3 (1:200 dilution) Secondaire antibody duerno incubated. Drënner waren schéi benotzt Opriichte Léisung mat 4 ", 6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) (Invitrogen). Intratumoral proliferative index a stathmin Aktivitéit war vun Berechnung vum positiven Zellen aus fënnef verschidden héich-Muecht Felder (HPF) an engem blinded Manéier bewäert. Intratumoral apoptotic Aktivitéit war vun staining Otemschwieregkeeten Sektiounen mat "Apoptag Apoptosis Detektioun Kit" bewäert laut den Hiersteller ass (Millipore) kritt. Fluorescence microscopy war benotzt unisse Signaler der IX81 Olympus microscope mat engem Hamamatsu Orca digital Kamera (Hamamatsu Corporation, Bridgewater, NJ) an engem DSU spannen confocal Eenheet ze entdecken equipéiert mat Hëllef Slidebook Software (Intelligent Imaging Innovatioune, Philadelphia, PA). VerfÜgung Déieren Iwwerliewe Analyse VerfÜgung Déieren Iwwerliewe Studien huet mat 6- bis 8-Woch-al weiblech SCID Mais standing [41]. De Mais sech intraperitoneally mat SNU16 (40 × 10 An den éischte Iwwerliewe studéieren, goufen Mais behandelt intraperitoneally mat PBS (Kontroll), nab-paclitaxel (10 mg /kg zu 100 μl PBS, 2 Mol d'Woch), an oxaliplatin (5 mg /kg an 100 μl PBS, 2 Mol d'Woch) fir 2 Wochen. An der zweeter Iwwerliewe studéieren, goufen Mais intraperitoneally mat PBS behandelt (Kontroll), nab-paclitaxel (10 mg /kg an 100 μl PBS, 2 Mol d'Woch), docetaxel (3 mg /kg an 100 μl PBS, 2 Mol d'Woch ) oder oxaliplatin (5 mg /kg an 100 μl PBS, 2 Mol d'Woch) fir 2 Wochen. Déier Leed war vun euthanizing reduzéiert wann och rapid Gewiichtsverloscht oder gewannen no predefinéiert Critèren Kreativitéit Spectateure (> 15%), Echec ze iessen oder drénken, lethargy, Daf Éierlechkeet an opgepasst Kraaft bleiwen. Déier Iwwerliewe war aus dem éischten Dag vun Behandlung bis Doud bewäert. VerfÜgung statistique Analyse VerfÜgung traureg Analyse huet mat GraphPad Prism 5 Software (GraphPad Software, San Diego, CA) bewäert. Kënschtlech Zell Prolifératioun Daten sinn als mengen ± normale deviation ausgedréckt. Statistesch Analyse gouf vun ANOVA fir Multiple Grupp Verglach an Student d'T-Test fir déi eenzel Grupp Verglach gesuergt. Survival Grupp Verglach war via Log-Platz Test bannent enger Kaplan-Meier Typ Analyse gesuergt. Wäerter vun p &Si besteet; 0,05 sech als statistesch relevant Grupp Differenzen ze vertrieden VerfÜgung Stathmin Ausdrock vun gastric Kriibs Zellen VerfÜgung Analys vun de Mënscherechter AGS gastric Kriibs Zellen, NCI-. N87 an SNU16 verroden, datt all dräi Zeilen stathmin ausgedréckt. Keen Ënnerscheed vun insgesamt stathmin Ausdrock war ënnert deenen dräi Zell Linnen fonnt. Ausdrock vun phospho-stathmin tëscht Zell Linnen variéiert, an der folgender Reiefolleg: SNU16 > AGS > NCI-N87 Zellen (Dorënner 1A). VerfÜgung Nab-paclitaxel bremst Prolifératioun gastric Kriibs Zell VerfÜgung Nab-paclitaxel an enger Portioun-ofhängeg Moud gastric Kriibs Zell Prolifératioun inhibited, an inhibition zu Zell Prolifératioun wossten d'selwecht fir den Ausdrock vun phospho-stathmin (Dorënner 1B) ze verfollegen. Op 100 nm Konzentratioun inhibition zu Zell Prolifératioun war 94,5, 66,7 an 41,8 Prozent vun SNU16, AGS an NCI-N87 Zellen bzw.. Nab-paclitaxel zougedréckt a dem héchste antiproliferative as mat engem niddregsten effikass Doséierung vun all 3 Zell Linnen fonnt getest Verglach zu 5-fluouracil, oxaliplatin an epirubicin. Den IC 50 vun nab-paclitaxel war 5 nm zu SNU16, 23 nm zu AGS an 49 nm zu NCI-N87 Zellen, déi sech manner ewéi 5-fluouracil (6.46 μM zu SNU16, > 10 μM zu AGS an 10,2 μM zu NCI-N87 Zellen), oxaliplatin (1.51 μM zu SNU16, 1,64 μM zu AGS an 1.05 μM zu NCI-N87 Zellen) oder epirubicin (0,12 μM zu SNU16, 0,16 μM zu AGS an 0,25 μM zu NCI-N87 Zellen) ( Figur 1c). VerfÜgung nab-paclitaxel induces G2 verhaft an mitotic Zell Doud kënschtlech VerfÜgung fir diskutéieren war d'Basisdaten Mechanismus vum Wuesstem inhibition vun nab-paclitaxel, der Zell Zyklus Profil analyséiert. Als zu Dorënner 2A gewisen, nab-paclitaxel (100 nm) schéinen G2-M verhaft Zell Zyklus vun SNU16 Zellen. De Prozentsaz vun propidium Kaliumiodid positive Zellen zu G2-M Phase fräi vun 35,6 op 71,6 no 100 nm nab-paclitaxel Behandlung fir 12 Stonnen. Ähnlech Ännerungen Accident zu AGS an NCI-N87 Zellen mat nab-paclitaxel an docetaxel Behandlung awer net mat oxaliplatin an epirubicin Behandlung (Sauerdall S1 an S2). VerfÜgung Effekt vun nab-paclitaxel op mitotic Zell Doud, Ausdrock vun phospho -stathmin an apoptosis-Zesummenhang Proteinen war vun immunocystochemistry a Western blot gemooss. Nab-paclitaxel Behandlung ëmmer microtubule Stéierungen an mitotic Verhaftungen an gastric Kriibs Zellen observéiert als vun helle véiermol an karyopyknosis (Dorënner 2B). Ausdrock vun phospho-stathmin war no nab-paclitaxel Behandlung fräi, a méi Ausdrock vun phospho-stathmin war mat enger grousser Ofschloss vun mitotic Verhaftungen, Keimzell véiermol oder karyopyknosis, an Zell Doud (Dorënner 2B an 2C) assoziéiert. Nuclear véiermol an karyopyknosis Accident zu 16,7% vun Zellen mat niddereg Ausdrock vun phospho-stathmin awer zu 95,7% vun Zellen mat héije Ausdrock vun phospho-stathmin (r = 0,672, p &Si besteet; 0.001). Et war och Beweiser fir Zäit ofhängeg fräi Meenungsäusserung vun phospho-stathmin vun nab-paclitaxel Behandlung (Dorënner 2D). VerfÜgung Mir iwwerpréift ob der mitotic Zell Doud entschlof vun nab-paclitaxel kéint zu Deel mat Aféierungs- vun apoptosis soll ginn . Evaluatioun vun PARP-1 Rëss an caspase-3 Rëss esou lues vun Aféierungs- zu apoptosis Teamchef vun gastric Kriibs Zellen nab-paclitaxel, oxaliplatin an epirubicin Behandlung eng Erhéijung vun den Ausdrock vun zwou eenalecn PARP-1 an caspase-3 verursaacht. Dësen Ausdrock vun apoptosis-Zesummenhang Proteinen wossten héich der nab-paclitaxel Behandlung Verglach mat oxaliplatin oder epirubicin Behandlungen (Dorënner 2E). VerfÜgung Nab-paclitaxel de Wuesstem vun gastric Kriibs xenografts bremst VerfÜgung An VIVO antitumor Effekter vun nab-paclitaxel sech zu engem murine xenograft Modell mat SNU16 Zellen bewäert. Nab-paclitaxel Therapie um 10 mg /kg zweemol an der Woch fir zwou Wochen war och ouni kloer Zeeche vun toxicity toleréiert wéi vun Maus Gewiicht an deeglech Foussgänger Sujet. No enger zwee-Woch Behandlung, nab-paclitaxel Therapie an statistesch relevant entholl Wuesstem inhibition schéinen (p = 0.0004) déi méi grouss wéi déi vun oxaliplatin (p = 0.0361) war an epirubicin (p = 0.032) am Verglach zu Gefier Kontroll, respektiv (Dorënner 3A). D'entholl Wuesstem inhibition Tarif no engem 2-Woch Behandlung mat nab-paclitaxel, oxaliplatin a war epirubicin 77, 17,2 an 21,4 Prozent (p = 0.002), bzw.. Nëmmen nab-paclitaxel Behandlung eng Gréisst Reduktioun vun subcutaneous lesions Verglach zu hire preestablished entholl Gréisst. Mengen entholl Gewiicht war vill vun nab-paclitaxel Behandlung (0.154 ± 0,075 g vs. 0,756 ± 0,232 g, p = 0.037), awer net vun oxaliplatin (0.408 ± 0,12 g) oder epirubicin (0.46 ± 0,172 g) Behandlung Verglach zu Gefier rofgaang Kontroll, respektiv (Dorënner 3A). Mir évaluéiert och de antitumor Auswierkunge vun nab-paclitaxel op NCI-N87 xenograft Maus lokal erhéijen. No zwou Wochen vun Behandlung, schéinen nab-paclitaxel Therapie an bedeitend entholl Volumen inhibition (p = 0.0023) (Dorënner 3B) an der entholl Wuesstem inhibition Taux war 72,8 Prozent. Mengen entholl Gewiicht vun der nab-paclitaxel Behandlung Grupp war wesentlech méi déif wéi déi an der Gefier Grupp (0.093 ± 0,026 g vs. 0,288 ± 0,02 g, p = 0.0054) (Dorënner 3B). Nee bedeitend Ännerung am Gewiicht Maus Kierper gouf an all de nab-paclitaxel, oxaliplatin oder epirubicin Therapie Gruppen observéiert. VerfÜgung Nab-paclitaxel Doud mitotic Zell induces zu VIVO VerfÜgung Mechanisme vun am VIVO antitumor Aktivitéit vun nab-paclitaxel sech weider am entholl Stoffer iwwerpréift kritt aus SNU16 an NCI-N87 xenografts. Eng bedeitend Erhéijung vun den Ausdrock vun phospho-stathmin war zu SNU16 (Dorënner 4A) an NCI-N87 (Dorënner 4B) xenograft erhéijen mat der Behandlung vun nab-paclitaxel vun béiden immunohistological a Western blot Analysë observéiert. VerfÜgung entholl Otemschwieregkeeten aus nab-paclitaxel behandelt Mais ugewisen eng Zell Prolifératioun ofgeholl entholl Tarif. A ki67 Ausdrock-baséiert intratumoral proliferative Index Verréngerung vun 90,7% (p = 0.001) am Verglach zu Kontrollen an der nab-paclitaxel Grupp behandelt, wéi zu 72,6% géint (p = 0.004) an der oxaliplatin behandelt Grupp an 67,7% (p = 0,003 ) an der epirubicin behandelt Grupp (Dorënner 5A). Nab-paclitaxel ëmmer eng staark inhibition Effekt op entholl Zell Prolifératioun wéi oxaliplatin an epirubicin. VerfÜgung Examen apoptosis zu entholl Stoffer verroden, datt de Aféierungs- zu apoptotic index war 7.9-fantastesch an der nab-paclitaxel Grupp (p = 0,013 ), 5.7-fantastesch an oxaliplatin behandelt Déieren (p = 0.024), an 5.2-fantastesch an der Grupp epirubicin behandelt (p = 0.042) iwwer d'baseline bannent der Kontroll Grupp (Dorënner 5B). VerfÜgung Nab-paclitaxel Erhéijunge Déier Iwwerliewe VerfÜgung an den éischte Iwwerliewe studéieren, war d'Steiren Iwwerliewe vun SCID-gewënnt Mais 24 Deeg an d'Kontroll Grupp. Dëst huet zu 86 Deeg no nab-paclitaxel Behandlung (p = 0,0004 versus Kontroll Grupp, p = 0,0005 vs. oxaliplatin Grupp) an 37,5 Deeg nom oxaliplatin Behandlung (p = 0,0004 versus Kontroll Grupp). De Grupp Iwwerliewe Rei war och ausféieren der nab-paclitaxel Behandlung (Gamme: 75 bis 95 Deeg) am Verglach zu oxaliplatin Behandlung. (Gamme: 34 bis 41 Deeg) (Dorënner 6A) VerfÜgung An der zweeter Iwwerliewe studéieren, Steiren Iwwerliewe vun SCID-gewënnt Mais war 31 Deeg an d'Kontroll Grupp. Dëst huet zu 93 Deeg no nab-paclitaxel Behandlung (p = 0,0007 vs. Kontroll an oxaliplatin Grupp, an p = 0,0416 vs. docetaxel Grupp), bis 81 Deeg no docetaxel Behandlung (p = 0,0007 vs. Kontrollen) an zu 40 Deeg vun oxaliplatin Behandlung (p = 0,038 vs. Kontroll Grupp). De Grupp Iwwerliewe Rei war 75 bis 96 Deeg no nab-paclitaxel Behandlung Verglach zu docetaxel Behandlung (Gamme: 74 bis 93 Deeg) an oxaliplatin Behandlung (Gamme: 35 bis 45 Deeg). (D'Grondidee 6B) VerfÜgung Détailléiert gastric Kriibs ass Liewen-verkaaft a stellt e formidabele Behandlung Erausfuerderung. Traditionell duebel oder Wäertsaachen cytotoxic Chimiotherapie regimens Effekter hunn limitéiert an kënnen Säit Effekter an chemoresistance Ursaach [42] - [44]. Déi heiteg Etude beweist kloer dass nab-paclitaxel huet wesentlech méi staark antitumor Auswierkungen op gastric Kriibs Zell Linnen ewéi de Moment benotzt cytotoxic Agenten oxaliplatin an epirubicin kënschtlech an VIVO, gemoos antiproliferative Effekter, apoptosis, mitotic Zell Doud, en der antitumor Äntwert an Iwwerliewe Zesummenhang ze entholl Belaaschtung. VerfÜgung an kënschtlech Etude gewisen, datt nab-paclitaxel héich mächtegst ass Zell Prolifératioun fir Mënscherechter gastric Zell Linnen ewéi oxaliplatin an epirubicin zu inhibiting. SNU16 Zelle méi sensibel op nab-paclitaxel wéi NCI-N87 Zellen. Verschidde Studie fonnt dass stathmin mat taxane Resistenz an stathmin knockdown soll war Empfindlechkeet op taxane Erhéijung kënnt [33], [36]. Mir getest den Ausdrock vun stathmin an fonnt keen Ënnerscheed tëschent deenen dräi Zell Linnen. Spannen, wou mir de Beweis vun phospho-stathmin iwwerpréift fonnt mir, datt d'Kapazitéit vun nab-paclitaxel kënschtlech Zell Zouhuelen vun der selwechter Platz fir den Ausdrock vun phospho-stathmin vun dësen dräi gastric Kriibs Zellen war bis inhibit: SNU16 > AGS > NCI-N87. Si wossten also Ufank datt phospho-stathmin Ausdrock war mat nab-paclitaxel Efficacitéit soll, eng Ënnerstëtzung fir eng Hypothes Prêten datt phospho-stathmin als potentiell uweist déngen kann nab-paclitaxel antitumor Äntwert zu gastric Kriibs Behandlung ze virauszesoen. VerfÜgung Mir standing engem NCI-N87 xenograft Etude der antitumor Effet vun nab-paclitaxel ze diskutéieren. Villméi onerwart, nab-paclitaxel vill inhibited NCI-N87 xenograft entholl Wuesstem Verglach Grupp ze kontrolléieren. Dës bësse discrepant Resultater Virworf ze proposéieren, datt d'zu VIVO antitumor Effet vun nab-paclitaxel zu gastric Kriibs kann aus der baseline Ausdrock vun phospho-stathmin oder total stathmin onofhängeg ginn. Well nëmmen dräi Zell Linnen getest goufen, kann mir net eng definitiv Conclusioun iwwert d'Relatioun tëschent stathmin oder phospho-stathmin an nab-paclitaxel Efficacitéit vun gastric Kriibs maachen. Weider Fuerschung mat stathmin Uewerschenkel-Outen soll nëtzlech sinn dës Fro ze Adress an d'Roll vun stathmin als uweist fir nab-paclitaxel Efficacitéit ermëttelen. VerfÜgung An dëser Etude, déi mir dann am Verglach antitumor Auswierkunge vun nab paclitaxel mat oxaliplatin an epirubicin op SNU16 xenograft lokal erhéijen. Nab-paclitaxel zougedréckt staark antitumor Efficacitéit wéi oxaliplatin an epirubicin déi mat kënschtlech Zell Prolifératioun Resultater an entholl Otemschwieregkeeten Zell Prolifératioun an apoptosis Donnéeën kohärent war. Obwuel 5-fluouracil déi etabléiert Single-Agent Alkohol- an chemotherapeutic gastric Kriibs egal ass, ass de entholl Äntwert vum 5-fluoruracil Rapport zu de Punkt an SCID Maus Modeller schlecht dermat ze gin wou och kee antitumor Effekter observéiert ginn [45]. Cisplatin an oxaliplatin, méi staark inducers vun apoptosis an och benotzt dacks am Traitement gastric Kriibs chemotherapeutic, schonn méi dacks als Beroder fir Verglach Zwecker mat neie Agenten gewielt dass getest [22] ginn ze ginn, [45]. Léisungsmëttelbad-baséiert paclitaxel huet méi Säit Effekter an huet Artikel net Iwwerliewe Virdeeler par rapport zu oxaliplatin zu Medeziner Behandlung fir gastric Kriibs [22]. An eise Studien, ënnerscheeden oxaliplatin rauszesichen statistesch aus epirubicin. Mir wielen dofir oxaliplatin als baseline Agent vun der Déier Iwwerliewe studéieren an fonnt dass nab-paclitaxel vun ongeféier 40 Deeg iwwer oxaliplatin Steiren Maus Iwwerliewe fräi, eng méi wéi duebel Wierkung wéi déi vun oxaliplatin erreecht. Docetaxel schéngt der méi aktiv taxane, mat méi rapid bewosst Notzong a méi intracellular Reklassement Verglach mat Léisungsmëttelbad-baséiert paclitaxel [46] gin. Mir standing aner Iwwerliewe Etude antitumor Auswierkunge vun nab-paclitaxel mat docetaxel ze vergläichen a fonnt, datt d'Steiren Iwwerliewe Zäit gehumpelt nab-paclitaxel Behandlung vergréissert gouf (93 Deeg vs. 81 Deeg, p = 0.0416). Eis Resultater sech konsequent mat de Resultater vun engem rezenten Phase II Prozess Broscht Kriibs deen gewisen, datt 100 mg /m Stathmin ass eng wichteg microtubule microtubule-destabilizing phosphoprotein. Wann stathmin phosphorylated ass, seng microtubule-destabilizing Aktivitéit ofgeholl [32], [34] an dësem Empfindlechkeet op taxane verbessere kann. Stathmin ass phosphorylated haaptsächlech op der cyclin-ofhängeg FAQ kinase (CDKs) bindend Site Ser38 zu mitosis [32], esou do mir eis Ausdrock op d'ser38 Ermächtegung analyséiert. Mir hu fonnt, datt nab-paclitaxel Behandlung fräi phospho-stathmin Ausdrock kënschtlech an VIVO a war mat mitotic Verhaftungen, nuklear véiermol, karyopyknosis an mitotic Zell Doud soll. Mitotic Zell Doud Accident zu deenen Zellen mat héije Ausdrock vun phospho-stathmin. Zhou et al. [33] fonnt dass verwandelt-reegelen stathmin Ausdrock der STMN1 Gentherapie knockdown zu Zell hepatic carcinoma 7.7-fantastesch Empfindlechkeet derbäi ze nab-paclitaxel an 2,7-fantastesch Empfindlechkeet op Léisungsmëttelbad-baséiert paclitaxel awer keng Sensibilitéit fir doxorubicin. D'molekulare Natur datt Zell Doud während länger mitotic verhaft kontrolléiert bleift schlecht definéiert [17], [32]. Spindle Versammlungs- checkpoints hunn laang geduecht gouf, engem kriteschen Roll an deem Prozess ze spillen [48]. An dëser Etude, nab-paclitaxel entschlof phosphorylation vun stathmin zu gastric Kriibs Zellen, déi de microtubule Staatsapparat ze stabiliséieren erwaart ass, wat dann mitotic Verhaftungen an Iwwerleeung Zell Doud féieren kann. Obwuel dës sinn fréi an virleefeg Donnéeën, eng Ënnerstëtzung fir phospho-stathmin Regulatioun nab-paclitaxel antitumor Aktivitéit observéiert gouf an verdéngt weiderhin ze ginn. VerfÜgung An Conclusioun, weist de Moment studéieren datt eenzel-Agent nab-paclitaxel vun experminteller gastric Kriibs haten antitumor Aktivitéit staark wéi den aktuellen Standard chemotherapeutic Agenten oxaliplatin an epirubicin, a wossten d'ausféieren taxane Verglach zu docetaxel gin. Dëst staark antitumor Aktivitéit ënnerstëtzt d'rationale fir Medeziner Evaluatioun vun nab-paclitaxel als microtubule-inhibitory Agent zu gastric Kriibs villverspriechend. VerfÜgung Resultater VerfÜgung
Diskussioun
Ennerstëtzung Informatiounen VerfÜgung Dorënner S1. VerfÜgung Nab-paclitaxel féiert zu G2-M Phase verhaft an gastric Kriibs Zellen. (A) Histograms weisen Zell-Zyklus Profiler vun AGS an NCI-N87 Zellen bei verschiddenen mol no nab-paclitaxel Behandlung. Gastric Kriibs Zellen sech cultured fir 24 Stonnen an duerno mat 100 nm nab-paclitaxel fir 12 Stonnen oder 24 Stonnen behandelt. Zell Zyklus Analyse gouf duerch onkontrolléiert cytometry gesuergt. Resultater gewise ginn Vertrieder vun zwee onofhängegen Experimenter. (B) Zell Zyklus Verdeelung fir gastric Kriibs Zellen behandelt vun 100 nm nab-paclitaxel. . Symbol * Spuren Bedingungen ënnert deenen Zellen disintegrated haten VerfÜgung Doi: 10,1371 /journal.pone.0058037.s001 VerfÜgung (TIF) VerfÜgung Dorënner S2. VerfÜgung Zell Zyklus Werdegang vun gastric Kriibs behandelt Zellen vun oxaliplatin, epirubicin an docetaxel. (A) Histograms weisen Zell-Zyklus Profiler vun SNU16 an AGS Zellen der oxaliplatin, epirubicin an docetaxel Behandlung. Gastric Kriibs Zellen sech cultured fir 24 Stonnen an duerno mat 10 μM nab-paclitaxel, oxaliplatin, epirubicin an docetaxel fir 8 Stonnen behandelt. Zell Zyklus war vun Flux cytometry gesuergt. Resultater gewise ginn Vertrieder vun zwee onofhängegen Experimenter.
SARS-CoV-2 Infektioun verlängert viral Verloscht a Lymphozytenverloscht bei Patienten mat Kriibs
Dysbiose an der Darmmikrobiota kann eng schwéier sekundär Infektioun bei COVID-19 Patienten verursaachen
Fungi a Bakterien am Darm kënne gläichméisseg mënschlech Gesondheet a Krankheet Gravitéit beaflossen
D'Halschent vun den Drogen, déi am Gebrauch sinn, beschiedegen Darmbakterien,
D'Mikrobiota Modulatioun an d'Restauratioun vun der Eubiose kéinten hëllefen COVID-19 Komplikatiounen ze bekämpfen
Bestëmmung vun der sauerneutraliséierender Kapazitéit fir OTC Antaciden
Gas detektéiert elektronesch Pille fir Diagnos vu Magen -Darm -Krankheeten
Wëssenschaftler vun der RMIT Universitéit, Melbourne, hunn eng elektronesch Pille gemaach déi speziell Gase am Darm erkennen an Dokteren hëllefen gastrointestinal Krankheeten ze diagnostizéieren wéi R
Eng vegan Diät kéint Darmmikroben erhéijen, déi Gewiichtsverloscht hëllefen
Iwwergoen op eng vegan Diät kéint dLeit hëllefen all Woch bal ee Pond am Gewiicht ze verléieren an hire Risiko fir Diabetis bedeitend ze reduzéieren, laut enger Studie kierzlech presentéiert op dësem
Darmmikroben a Wasps hëllefen Pestiziden ze iwwerwannen
Eng intressant Studie, déi am Februar 2020 am Journal publizéiert gouf Cell Host &Mikrobe bericht datt wann Wasps dem Atrazin ausgesat sinn, eng allgemeng benotzt Pestizid, den Darmmikrobiom mécht Ä