Абстрактный
Фон
геномных нестабильности с частыми ДНК числа копий изменений является одним из ключевых признаков канцерогенеза , Хромосомные регионы с частым усилением числа копий ДНК, и потери при раке желудка человека все еще плохо определены. Остается неизвестным, как вариации числа копий ДНК способствует изменениям профилей экспрессии генов, особенно на глобальном уровне.
Финансирование:. Эта работа при поддержке финансовых средств, предоставленных из Калифорнийского университета онкологического исследования Координировать комитет XC. BF поддерживается Советом Стипендия Китая контракта No.2010601079. Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> рак желудка является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, а второй наиболее распространенной причиной рака, связанных смерти во всем мире [1]. Основным типом рака желудка является аденокарцинома, которые могут быть дополнительно классифицированы по типу кишечного и диффузного типа [2]. Повреждения Кишечный типа часто язвенный и происходят в дистальной желудка. Диффузный типа повреждения связаны с плохим прогнозом, чем тип кишечника. Хирургическое лечение является единственным терапевтическим модальность, которая имеет потенциально лечебный эффект для рака желудка. Прогноз у больных раком желудка в значительной степени зависит от клинической и патологической стадии заболевания на момент постановки диагноза. выживаемость 5-летний после лечебной хирургической резекции снижение от 60-90% в стадии I только 10-25% больных в стадии III болезни [3]. Большинство больных раком желудка выявляются на продвинутой стадии, что приводит к плохим прогнозом.
<Р> Генетические изменения являются ключевыми моментами в развитии большинства опухолей, включая рак желудка [4]. Исследования показывают, что прогрессирование опухоли зависит от последовательного приобретения хромосомных аберраций, приводящих к прибыли или убытков части генома опухолевой клетки. Таким образом, характеристика геномных аномалий может помочь пролить свет на молекулярную патогенез рака желудка, а также выявить генетические маркеры прогрессии. Массив на основе сравнительная геномная гибридизация (aCGH) представляет собой мощный метод, используемый для идентификации патогенные изменения числа копий ДНК на геном масштабе [5]. aCGH был применен к ряду солидных опухолей, в том числе рака желудка [6], [7]. Было показано, чтобы быть полезным в идентификации новых онкогенов и генов-супрессоров опухолей, а также для классификации опухолей на основе генетических изменений.
<Р> Выражение профилирование эксперименты определили большое число генов, которые дифференциально выраженные в нормальной и опухолевой тканей. Тем не менее, большинство из этих генов, вероятно, будут пассажирские гены, которые имеют ограниченный вклад в онкогенеза. Основной задачей является выявление онкогенов водителя или гены опухолевых супрессоров, которые играют важную роль в процессе инициации и прогрессии опухоли, геномную ДНК вариации числа копий является важным типом генетического изменения, наблюдаемого в опухолевых клетках, и способствует эволюции опухолевого переделок экспрессия генов в пределах области [8]. ДНК-копии получает номер и убытки не являются случайными, а скорее представляют собой последовательные генетические события во время канцерогенеза. Выявление генов, которые являются одновременно сверхвыражен и усиливается или недостаточно выражены и могут быть удалены выгодно, потому что эти гены могут представлять драйвера генетические изменения.
<Р> Предыдущие исследования сообщили об изменениях числа копий ДНК или профили экспрессии в образцах рака желудка , Исследования также выявили прирост общих хромосом и потерь, а также сотни генов, которые могут отличить опухоль от нормальных тканей [6], [9]. Тем не менее, несколько исследований изучали связь между ДНК-копии вариаций числа и транскрипционных профилей экспрессии. В этой рукописи, мы провели анализ aCGH в большом количестве образцов желудочного рака человека. Кроме того, комплексный анализ ДНК-копии вариаций числа и соответствующие значения экспрессии генов проводили для выявления существенных генов, которые могут способствовать желудочной патофизиологии рака. В общей сложности 321 кандидата онкогенов и 12 генов-супрессоров опухолей кандидат были идентифицированы с помощью анализа.
Ethic Заявление
<р> Использование архивных желудочных образца для тока исследование было одобрено Комитетом по этике университета Гонконга и внутреннего обзора советов университета Калифорнии, Сан-Франциско.
Опухолевые образцы, клеточные линии и ДНК, РНК Подготовка
образцов опухоли были собраны из гастрэктомия образцов из отделения хирургии, больницы королевы Марии, университет Гонконга. Восемь желудка линий раковых клеток АГС, BGC823, N87, NUGC3, SNU16, SNU5, KATOIII и MNK45 были описаны в наших предыдущих публикациях [10]. Геномную ДНК экстрагировали с использованием геномного набора для очистки ДНК (Qiagen, Valencia, CA).
<Р> Клинико-патологические параметры опухолей были ранее опубликованы [11]. Опухоли были классифицированы с использованием классификации Лорен кишечника, диффузный, смешанный, и неопределенные типы [2]. Наличие H. Pylori в образцах Гастрэктомия определяли путем гистологического исследования и дополнены модифицированной окрашивания Гимза. Присутствие EBV в раковых клетках, анализировали с помощью гибридизация для EBER, как описано ранее [12]. Стадии опухоли были определены общие правила рака желудка изучению японского научно-исследовательского общества рака желудка [13].
Статистический анализ данных
<р> Образцы были распределены по категориям на основе экспериментальных результатов и по сравнению с клиническими данными (таблица S1) с использованием значительного анализа микрочипов (SAM) анализа [15]. ДНК число копий изменений, включая срединной процент прибылей и убытков. Частое амплификации и делеции были проанализированы с помощью CGH Проводник 3.2 (http://www.ifi.uio.no/forskning/grupper/bioinf/Papers/CGH/). "Анализ ошибок копирования" (ACE) проводили с использованием частоты ложных обнаружения (FDR) 0,0001 и средней чувствительности. Кластеризация всех образцов проводили в TreeView версии 1.60.
программное обеспечение R /Bioconductor, в том числе программы CBS, была использована для вычисления корреляции между изменением количества копий и экспрессии генов. Выражение данные по 6688 кДНК-клонов, используемых в анализе предыдущего экспрессии генов [11], [16] (ГЭП номером доступа: GSE2701) был получен. Позиция Mapping для этих кДНК-клонов были назначены с использованием сборки генома NCBI, доступ к которому через базу данных генома браузера УСК (NCBI построить 35). Данные aCGH был сегментирован с использованием круговой двоичную сегментации (CBS), реализованные в пакете копии ДНК в R /Bioconductor, чтобы перевести измерения экспериментальные интенсивности на области равного числа копий. Отсутствующие значения для отображения клонов в сегментированных областей равного числа копий были вменены, используя значение соответствующего сегмента. Выражение клонов генов были сопоставлены с клоном BAC в 1 Мб экспрессии гена клона, который имел самую высокую Пирсона корреляцию между числом копий и экспрессии генов. "размазанной" значения от CBS с первоначально наблюдаемого соотношения log2 для Outlier клонов, описанных выше, и вмененных значений для отсутствующих значений рассматривались при вычислении корреляции с экспрессии генов. Корреляция была вычислена только для клонов, а коэффициент корреляции 0,29 был использован в качестве отсечкой для идентификации клонов, имеющих положительную корреляцию между числом копий и экспрессии генов. р Результаты на основе массива CGH анализ рака желудка человека В нашем предыдущем исследовании мы сообщали, профиль экспрессии генов в 90 первичных образцов желудочного рака по сравнению с их 14 метастатических коллегами и 22 неопухолевых желудка слизистыми оболочками, с 6688 кДНК клонов показывает значительные различия между этими образцами [11], [ ,,,0],16]. Среди 90 образцов желудочного рака, 62 образцов были включены в текущем исследовании aCGH. Для того, чтобы определить, является ли вклад геномной ДНК-копии вариации числа глобальных изменений экспрессии генов, мы определили корреляцию между значениями экспрессии генов и соответствующее число копий ДНК изменяется в этих 62 образцов желудочного рака человека на ген с помощью генной основе. Из 6688 кДНК в исходном выражении исследований, 5719 кДНК-клоны с информацией о местоположении были получены для данного анализа. Из этих 5719 кДНК-клонов, 1352 клонов кДНК (23,6% от общего количества кДНК-клонов, проанализированных), что составляет приблизительно 973 уникальных генов, показали статистически значимую корреляцию между значениями экспрессии и вариации количества копий ДНК (корреляции &GТ; 0,29 и отрегулированное значение р меньше 0,01 с ФДР менее чем 3,4% См. таблицу S5 для списка генов). Для иллюстрации того экспрессии генов влияют число копий ДНК, мы сравнили попарного корреляцию экспрессии генов данных либо с значениями aCGH ДКС клонов, близких к очагу, где каждый ген находится в точке (по диагонали), или значений aCGH ДКС клонов, расположенных на другом области генома. Мы обнаружили пары регионов по диагонали имеют более высокую положительную корреляцию (медиана корреляции ~0.12), чем недиагональ- пар (медиана корреляции ~0.0) (рис S9A). Heatmap парного корреляции между экспрессией генов и число копий также демонстрирует положительную корреляцию по диагонали (рис S9B). В целом, наши данные подтверждают, что геномная ДНК-копии вариации числа способствуют регуляции экспрессии генов регионального профили в образцах рака желудка человека. Идентификация кандидатов Oncogene или опухолевый супрессор гены желудка человека Раки для того, чтобы точно определить кандидатов онкогены или гены-супрессоры опухолей, которые мы применяли два критерия к списку 1352 кДНК клоны, которые показали статистически значимую корреляцию между экспрессией генов и соответствующими изменениями количества копий ДНК. Во-первых, мы искали генов, которые характеризовались более 5 выгод, чем потерь или более 5 потерь, чем прибыли в образцах рака желудка. Далее мы соответствовали список генов с 3329 кДНК-клонов, которые были идентифицированы дифференциально выражены между неопухолевыми желудочных тканей и образцов желудочного рака человека [11]. Таким образом, мы сузили наш список 363 клонов, представляющих 333 уникальных генов (таблица S6). Среди этих генов, гены 321 повышающей регуляции в образцах рака желудка и часто приобрели или усиливается на уровне геномной ДНК. Остальные 12 генов понижающей регуляции в желудочном образцах рака и часто удалены на уровне геномной ДНК. Эти два набора генов, следовательно, представляют собой потенциальные онкогены или гены-кандидаты супрессоры опухолевого роста, соответственно, которые могут быть вовлечены в патогенез рака желудка и развития. В целом, наш исследования предоставляют список генов-кандидатов, которые должны быть дополнительно исследованы функционально. Тем не менее, genelist уже дает некоторые интересные гены-кандидаты, как онкогены, чьи онкогенный потенциал был продемонстрирован в других типах опухолей. Эти гены включают Notch1
-значения для экспрессии генов и количество корреляции были получены на основе перестановки копирования. Этикетки данные по экспрессии были случайным образом перемешиваются и корреляции Пирсона между экспрессией клонов генов и числом копий BAC клонов были вычислены, как описано выше. Это было повторено в 1000 раз. Для каждого блока экспрессии клона гена, р-величина была определена как доля времени на основе корреляции перестановок была больше или равна наблюдаемой корреляции. р
-значения затем были исправлены для нескольких тестирований, контролируя для ложной скорости (обнаружить FDR) с использованием метода Benjamini-Höchberg [17]
. <Р> Функциональный анализ значимых генов проводили с помощью программного обеспечения Изобретательность Pathway (Изобретательность Systems, Редвуд-Сити, Калифорния).
<р> Для идентификации ДНК в количестве копий изменений в желудочном рака, мы применили BAC aCGH 64 образцов человеческой ткани рака желудка и 8 желудка линий раковых клеток. Необработанные данные доступны в таблице S2. Мы наблюдали периодические вариации хромосомных в этих образцах, и были определены регионы с существенными изменениями количества копий ДНК. Результирующая частота сюжет и аберрация график прибылей и убытков показаны на рисунке 1А и 1В соответственно рис. Два представительные геномные соотношение участков для индивидуальной опухоли желудка показаны на рисунке S1. Наиболее распространенные варианты ДНК-копии число в этом наборе опухолей желудка человека, как это определено срединной процент прибыли или убытка завоевания 5p, 8Q, 20p, 20q и потери 4К, 9P, 18q, 21q.
<р> Далее, мы проанализировали ДНК вариации в количестве копий в желудочном образцах рака с различными клинико-патологических особенностей, включая стадии опухоли, типа опухоли, локализации опухоли, дифференцировки опухоли, Helicobacter Pylori и EBV-инфекции, а также разницу между желудочных образцов опухоли и клетки линий, (рис S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 и таблица S3). Мы нашли специфические хромосомные аберрации, обогащенные в некоторых клинико-патологических особенностей. Например, чаще наблюдалось потеря 19P на стадии 1 &Amp; стадия 2 опухоли (20%), чем на стадии 3 &Amp; стадия 4 образца (3,41%) (таблица S3). Потеря 16P была определена в 10% от Helicobacter Pylori отрицательных образцах по сравнению с 0% в Helicobacter положительных образцов, в то время как коэффициент усиления 16p наблюдалась в 14,71% от Helicobacter Pylori положительные образцы, но только в 3,33% от Helicobacter отрицательных образцов (таблица S3 ). Эти результаты позволяют предположить, возможный вклад генов в конкретных регионах к специфическим опухолевым фенотипом.
<Р> усилений высокого уровня и гомозиготные делеции приведены в таблице S4. Наиболее частой амплификации был обнаружен на длинном плече хромосомы 20. В этом регионе, четыре отдельные очаговые ампликонов могут быть идентифицированы: 20q12 (7/72), 20q12-20q13.1 (12/72), 20q13.1-20q13. 2 (11/72) и 20q13.2-20q13.3 (6/72). Второй наиболее частой амплификации, происходящих в длинном плече хромосомы 8, также имели четыре отдельных координационных ампликонов: 8q23.1 (3/72), 8q24.1 (7/72), 8q24.12-8q24.2 (6 /72) и 8q24.2 (6/72). Наиболее частым гомозиготные делеции области был обнаружен на 9p21 (8/72) и на 18q22 (6/72). Другие усилений высокого уровня и гомозиготные делеции произошло при относительно низких частотах. Примеры частых аберраций, показаны на рисунке 2. Некоторые хорошо охарактеризованы онкогенов (например, HER2, top2a, циклин, TGFB1, AKT2, MYC
) и гены-супрессоры опухолей (например, P16, SMAD4, Smad7
) найдены быть расположены в этих локусов. Интересно, что было выявлено большее количество усилений и гомозиготных делеций в клеточных линиях, чем в первичных образцах опухолей желудка рак.
Вклад геномную ДНК Copy Number Variation к глобальному экспрессии генов Изменения в образцах человеческого рака желудка <бр>
ДНК число копий Изменения с соответствующим экспрессии генов значений в выбранных кластеров генов в желудка человека Раки
<р> Для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать, как ДНК-копии вариации числа влиять на экспрессию генов, мы анализировали паттерны экспрессии 333 кандидата онкогенов и генов-супрессоров опухолей в 62 образцах рака желудка с использованием иерархической кластеризации (рис 3А). Никаких ассоциаций не было выявлено между рисунком и кластеризация клинических признаков (рис S10), предполагая, что эти гены не дают дополнительных значений для молекулярной классификации рака желудка человека. Интересно, что было обнаружено несколько кластеров генов, которые будут расположены в одних и тех же хромосомных регионах, в том числе генов, расположенных на 6p21.3-p21.1, 7q21-q22, 8q21-q24, 8q24.3, 12q14-q15, 20q11-q13 и 20q13. 3 (фигура 3В до 3H). Общая сильная корреляция между координированного активируемых экспрессии этих генов кластеров и прирост количества копий ДНК в соответствующих хромосомных регионах наблюдалось (рис 3B до 3Н). Это позволяет предположить, что изменение числа копий ДНК, является ключевым фактором изменения экспрессии этих генов в кластере.
Тропинка Анализ Значительно экспрессируемых генов
<р> Программное обеспечение Изобретательность Pathway Analysis (IPA) был использован исследовать взаимодействие между кандидатами онкогенов или генов-супрессоров опухолей, выявленных экспрессии массива и aCGH. На рисунке 4 показаны три наиболее значимых сетей взаимодействия в образцах рака желудка. Сеть 1 была специфически связана с раком, почек и усилителя; урологические заболевания, и клеточный цикл. Сеть 2 была специфически связана с развитием соединительной ткани и функции, рак и желудочно-кишечные заболевания. Сеть 3 была специфически связана с генетическим расстройством, скелетные &Amp; мышечные расстройства, а также воспалительные заболевания (таблица S7). Все сети достигли 21 баллов или выше, и содержал 11 или более генов, которые продемонстрировали обширные отношения и взаимодействия между значительно регулируемых генов при раке желудка. Лучшие биологические функции этих генов были связаны с клеточного цикла, репликации ДНК, рекомбинации и ремонта, производства энергии и метаболизма нуклеиновых кислот (рис S11). Все эти функции, как известно, участвует в онкогенеза, обеспечивая возможные связи между идентифицированными кандидатами онкогенов и генов-супрессоров опухолей во время развития рака желудка.
Обсуждение
<р> количество копий генов, изменения особенно важны, как дерегулирование события в прогрессии рака. В данном исследовании мы проанализировали число копий (СНА аберрации) с помощью массива CGH. Частые прибыли и убытки, были определены из исследования. Кроме того, хромосомные регионы с высокими уровнями усилений и гомозиготных делеций были также описаны. Кроме того, были исследованы корреляции между экспрессией генов и ДНК СНА. Кандидаты онкогенов и генов-супрессоров опухолей были идентифицированы путем проведения комплексного анализа генома числа копий и экспрессии генов. И, наконец, отношения между этими генов-кандидатов и их биологической функции были описаны в 3-х сетей с использованием анализа путей изобретательности. Эти данные подтверждают, что сочетание анализа aCGH и экспрессии генов массива является мощным методом для выявления кандидатов онкогены или гены-супрессоры опухолей при раке желудка человека. В соответствии с этим документом, предыдущие исследования применяются аналогичные подходы к идентификации драйверов генетических событий в других типах опухолей, таких как рак печени [18] и раком молочной железы [19]. Интересно, что было выявлено больше кандидатов, чем онкогенов генов-супрессоров опухолей кандидат в нашем исследовании. Это можно было бы объяснить большей возможной величине диапазона усиления по сравнению с потерей в образцах опухолей в сочетании с сжатыми соотношениях от примешивающихся неопухолевых клеток. Разница в цифрах ген может также предположить, что экспрессия онкогенов может быть более глубоко регулируется СНА, чем гены-супрессоры опухолей являются.
<Р> При анализе aCGH, частые прибыли и усилений были обнаружены в образцах рака желудка. Следует отметить, что согласуется с предыдущими исследованиями [20], [21], 20q был наиболее частым местом усиления обнаруженного в образцах рака желудка. Амплификация на 20q также сообщалось в ряде других видов рака, таких как рак молочной железы [22] и раком поджелудочной железы [23]. В нашем исследовании, амплификацию высокий уровень были найдены в 20q12-q13.3 при раке желудка. Некоторые гены расположены в этом локусе, например, AIB1
и BCAS1
. AIB1
(20q12), стероидный рецептор со-активатор впервые обнаружен в амплифицировали рака груди и яичников, участвует в пролиферации раковых клеток желудка через взаимодействие с ядерными рецепторами [24]. BCAS1
(20q13.2), карцинома молочной железы усиливается последовательность 1, усиливается в различных типах опухолей и связано с более агрессивной опухоли фенотипов. Up-регулируемую экспрессию BCAS1
достоверно коррелирует с высоким уровнем усиления 20q13 в аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода [25]. 8q был вторым наиболее частым местом усиления, как он был обнаружен в 26,39% образцов. Усиление на 8q была обнаружена во многих видов рака, таких как рак молочной железы и рак поджелудочной железы [23], [26]. В нашем исследовании, амплификацию высокий уровень были найдены на 8q24.1-q24.2 при раке желудка. Несколько генов расположены в этом локусе. MYC
является самым представительным. Это одна из наиболее изученных онкогенов, что способствует злокачественности многих различных агрессивных и недифференцированных злокачественных опухолях человека [27]. Патологический эффект MYC
приписывается его способности контролировать multiplecellular процессы, такие как рост клеток, их дифференциации, апоптоза, ответ на повреждения ДНК, геномной нестабильности, ангиогенеза и опухолевого инвазивности [28].
<р> Другим важным усиление высокого уровня был найден в 17q12-Q21. Представительные гены, расположенные в этом локусе ERBB2
. Сверхэкспрессия и /или усиление наблюдается во многих видах рака, включая рак желудка [29], [30], [31]. Корреляция между ERBB2
усиление и избыточная экспрессия отмечается путем сравнения aCGH и данные выражения массива в нашем желудочной наборе данных рака (рис S12). Сверхэкспрессия и амплификация были выявлены лишь в небольшом количестве (~ 6 из 72) из образцов желудочного рака. Это может объяснить, почему ERBB2 не был выбран в коррелировала списке онкогенов кандидата, как он не прошел критерии в качестве одного из дифференциально выраженных генов. Тем не менее, результат ясно показывает, что усиление 17q12-Q21 может представлять собой ключевой механизм для высоких уровней экспрессии ERBB2 в подгруппе образцов желудочного рака человека. Больных раком желудка с 17q12-q21 амплификации могут извлечь пользу от лечения с Герцептин, гуманизированное антитело, предназначенный для целевой и блокировать функцию ERBB2.
<Р> В соответствии с исследованием по Горринг KL и др <бр>, усилений на 6p21 и 5p13 были также определены в массиве результатов CGH [7]. Это интригует отметить, что несоразмерно выше число усилений высокого уровня и гомозиготных делеций были идентифицированы в желудочном линий раковых клеток по сравнению с образцами тканей. Наблюдение указывает на то, что эти усилений или делеции могут обеспечить преимущества роста в течение в пробирке
культуре клеток, и, следовательно, обогащены в клеточных линиях. Результаты подчеркивают важность этих усилений высокого уровня и гомозиготных делеций в регуляции пролиферации клеток или выживание. Клеточные линии с этими усилений или удалениями обеспечивают отличные ресурсы, чтобы помочь более глубоко изучить функциональные роли генов в этих регионах во время развития рака желудка.
<Р> Предыдущие исследования предоставили понимание важности конкретных числа копий изменений в развитие эпителиальных опухолей, показывая, что эти изменения могут привести к изменению экспрессии критических онкогенов или супрессоров опухолей [21], [31], [32]. Наше исследование подтверждает, поэтому эти предыдущие доклады и свидетельствует о том, что для поддержки CNA представляет собой важный фактор в регулировании ненормальное вверх или вниз экспрессии этих генов во время желудочного канцерогенеза рака. Тем не менее, большинство генов, идентифицированных из наших исследований, все еще могут быть пассажирские гены, экспрессия которых являются весьма гену дозозависимым, и имеют ограниченные функциональные роли в процессе онкогенеза. Так как эти ВКК не случайным образом, а главным следствием ВКК в опухоли клеток, вероятно, будет де-регуляция экспрессии генов, играющих важную для онкогенеза, онкогены драйверов и генов-супрессоров опухолей, вероятно, будут включены в большом количестве генов, мы определили. Очевидно, что в дальнейшем функциональный анализ необходим для идентификации этих онкогенов водителя и ген-супрессор опухоли среди наших genelist. Для достижения этой цели, можно применить экран на основе миРНК, чтобы заставить замолчать экспрессию онкогенов кандидата в желудочном линиях раковых клеток. Аналогичные исследования были проведены с использованием линии клеток рака молочной железы. Такие функциональные экраны оказаться решающим, чтобы сузить истинные онкогенов драйвера. Например, Thollet A и др
показали, что миРНК-опосредованного молчание ZNF217 экспрессии в MCF7 клеток рака молочной железы привело к снижению пролиферации клеток и повышенную чувствительность к паклитаксела [33].
[34], [35], [36], Bmi1
[37], [38], [39], [40], [41], EFNA1
[42], [43], NCOA2
[44], BYSL
[45], [46], и Rad21
[47 ]. Например, Notch1, член семейства рецепторов Notch было показано как онкоген в нескольких типах опухолей. Высокая экспрессия Notch1
наблюдалась при раке молочной железы человека и колоректального рака, оба из которых коррелируют с плохим исходом больных раком [34]. Активированный Notch1
индуцированной аденомы легких у мышей и сотрудничает с Myc в поколении аденокарциномы легких [35]. Недавние исследования показали, что Notch1 внутриклеточный домен рецептора (N1IC), активированная форма рецептора Notch1, был связан с развитием рака желудка через циклооксигеназы-2 [36]. Таким образом, сигнальный путь Notch может быть новой мишенью для лечения рака желудка. Вторым примером является Bmi1. Bmi1
, В-клетки специфические вируса мышиного лейкоза Молони месте вставки 1, является членом группы Поликомб транскрипционных репрессоров и первоначально был идентифицирован как онкоген, связанного с с-Myc в развитии мышиной лимфомы [ ,,,0],37]. Дополнительная работа показала, что Bmi1 был связан с развитием опухоли и прогрессии. Например, одна Bmi1 было показано, чтобы вызвать злокачественную трансформацию клеток HaCaT [38]. Up-регулирования Bmi1 может способствовать пролиферации клеток и предотвращать апоптоз [39]. Кроме того, Bmi1 связано с распространением, выживаемости и плохим прогнозом при раке поджелудочной железы [40]. В последнее время наблюдается высокая экспрессия Bmi1 как в желудочном линий раковых клеток и опухолей желудка. был найден Гиперэкспрессия Bmi1 коррелируют с передовой клинической стадией и метастазов в лимфатических узлах в больных раком желудка [41].
Пластик, который сейчас обычно встречается в стуле человека
Потеря кишечного эпителиального барьера, ответственного за MIS-C, связанный с COVID-19, у детей,
Язвенный колит
Микробиота кишечника может предсказать тяжесть COVID-19
Подробная карта микробиома человеческого языка
Определение кислотонейтрализующей способности безрецептурных антацидов
Пищевые продукты, улучшающие работу кишечника, могут положить конец детскому недоеданию во всем мире
Исследователи разработали новый тип пищи, которая улучшает содержание кишечных бактерий у детей, страдающих от недоедания, и способствует более быстрому росту, чем стандартная пищевая терапия.
Ополаскиватель для рта влияет на эффект упражнений
Ученым давно известно, что кровяное давление падает после тренировки, но механизм этого до конца не выяснен. Новое исследование показывает, что бактерии во рту, которые производят нитриты, является кл
Коронавирусам человека необходимы органические материалы для эффективного переноса между поверхностями
Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) быстро заразил более 191 миллиона человек во всем мире с момента своего появления в конце декабря 2019 года. Вирус вызывает COVID-19