PLOS ONE: Survival Abaque pour curatif réséqué coréens gastriques patients atteints de cancer: Multicenter Analyse rétrospective avec Validation

Résumé

Contexte

Un petit nombre de nomogrammes ont déjà été développés pour prédire la survie individuelle des patients qui subissent une résection curative pour le cancer gastrique. Cependant, tous ont été dérivées de centres à volume élevé simples. Le but de cette étude était de développer et de valider un abaque pour les patients atteints de cancer gastrique en utilisant une base de données multicentriques.

Méthodes

Nous avons examiné les données clinicopathologiques et la survie de 2012 patients ayant subi une résection curative pour gastrique cancer entre 2001 et 2006 dans huit centres. Parmi ces centres, six institutions ont été assignés au hasard à l'ensemble du développement, et les deux autres centres ont été affectés à l'ensemble de validation. L'analyse multivariée selon le modèle de régression à risques proportionnels de Cox a été réalisée, et la discrimination et l'étalonnage ont été évalués par une validation externe.

Résultats

Les analyses multivariées ont révélé que l'âge, la taille de la tumeur, l'invasion lymphovasculaire, profondeur de l'invasion , et les ganglions lymphatiques métastatiques étaient des facteurs pronostiques importants pour la survie globale. Dans la validation externe, l'indice de concordance était 0,831 (intervalle de confiance de 95%, de 0,784 à 0,878), et statistique Hosmer-Lemeshow chi carré était 3,92 ( P
= 0,917).

Conclusions

Nous avons développé et validé un nomogramme pour prédire la survie globale à 5 ans après résection curative pour le cancer gastrique basé sur une base de données multicentrique. Cette abaque peut être appliqué largement, même dans les hôpitaux généraux et est utile pour les patients de consultation, et la planification du suivi

Citation:. Eom BW, Ryu KW, Nam BH, Parc Y, Lee HJ, Kim MC, et Al. (2015) Survie Abaque pour curatif réséqué coréens gastriques patients atteints de cancer: Multicenter Analyse rétrospective avec validation externe. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10.1371 /journal.pone.0119671

Academic Editor: Qing Yi-Wei, Cancer Institute Duke, ÉTATS-UNIS

Reçu: 28 Août 2014; Accepté: 15 Janvier 2015; Publié le 27 Février, 2015

Droit d'auteur: © 2015 Eom et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes sont dans le ses fichiers de renseignements à l'appui du papier et

financement:. Ce travail a été soutenu par le national Cancer Center, République de Corée (Grant no.1410140). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique est le quatrième cancer le plus commun, et environ un million de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année dans le monde [1]. Bien que l'incidence a considérablement diminué, le cancer gastrique reste la deuxième cause de décès liés au cancer dans le monde et le cancer le plus fréquent chez les hommes coréens [2,3].

Le pronostic des patients atteints de cancer gastrique est principalement associée à l'étendue de la maladie. Le American Joint Committee on Cancer (AJCC) a mis au point un système de mise en scène pour classer le cancer gastrique en huit groupes de risque en fonction de la profondeur de l'invasion, le nombre de ganglions métastatiques, et métastases à distance [4]. En général, ce système de mise en scène est fortement corrélée à la survie; cependant, des pronostics différents ont également été observées chez les patients au même stade pathologique. Ces différences peuvent être dues à d'autres facteurs pronostiques tels que l'âge, le sexe, la taille de la tumeur, le type histologique, et une chimiothérapie adjuvante, ce qui pourrait avoir une incidence sur la survie globale. Par conséquent, une méthode plus raffinée pour prédire la survie individualisée des patients atteints de cancer gastrique est nécessaire, et un abaque est une bonne méthode à cet effet.

Un nomogramme a été initialement créé par Kattan et al. [5] en 2003. Ils ont analysé les données de 1039 clinicopathologiques 'patients et mis au point un nomogramme prédire la survie spécifique à la maladie 5 ans après résection R0 de cancer gastrique dans une institution américaine unique. Cette abaque a montré une discrimination supérieure à la American Joint Committee on Cancer (AJCC) groupement de scène, et a été validée à l'aide de deux cohortes européennes [6,7]. Cependant, Strong et al. [8] ont observé différentes survivances entre les États-Unis et la Corée. Même si plusieurs variables cliniques différentes ont été ajustées dans le modèle de plusieurs variables, même résultat a été révélé. Ce résultat indique qu'une abaque différente était nécessaire pour les patients atteints de cancer gastrique de l'Est.

Récemment, deux abaques ont été développés sur la base de la base de données coréenne [9,10]. Ces abaques sont précieux parce qu'ils ont été obtenus à partir des données recueillies dans les pays de l'Est, et un a été validé par un ensemble de données indépendantes (base de données japonaise). Toutefois, il est douteux que ces abaques peuvent être appliquées à des hôpitaux généraux parce que les données provenant d'un centre haut volume unique peuvent être biaisées en termes de résultats de traitement et de survie.

Le but de l'étude était de développer et valider un abaque pour prédire la survie globale des patients ayant subi une résection curative pour le cancer gastrique sur la base de données multi-centre. instituts coréenne de différentes échelles ont participé à l'étude, et une validation externe indépendante a été réalisée.

cohorte d'étude des matériaux et des méthodes et des données

Entre Janvier 2001 et Décembre 2006 , un total de 3284 patients ont subi une gastrectomie ouverte conventionnelle pour le cancer gastrique par neuf chirurgiens de huit institutions (Chonbuk national University Hospital, Dong-a University Hospital, Hôpital Jaeseng, CHU Keimyung, Hôpital universitaire national de Séoul, University Hospital Soonchunhyang, Yonsei University Severance Hôpital, et le national Cancer Center). Parmi ces patients, nous avons exclu les 352 patients qui ont subi une résection R1 ou R2, 392 patients avec des données caractéristiques clinico manquantes, 432 patients avec aucune information concernant la chimiothérapie adjuvante, et 96 patients sans données de survie. Enfin, 2012 patients ont été inclus dans cette étude.

La base de données examiné rétrospectivement se composait de patients de l'âge, le sexe, les caractéristiques pathologiques (taille, emplacement, le type histologique, invasion lymphovasculaire, nombre de ganglions lymphatiques prélevés, profondeur de l'invasion , métastases ganglionnaires), les facteurs de traitement associé (étendue de dissection des ganglions lymphatiques, la chimiothérapie adjuvante), et la période de suivi avec le statut de survie. La taille de la tumeur a été mesurée au niveau du diamètre le plus large et regroupé en moins de 5 cm, de 5 cm à 9,9 cm, et plus de 10 cm. La localisation de la tumeur a été classée comme supérieure, moyenne, inférieure d'un tiers, et le chevauchement basé sur le centre de la lésion principale. Chevauchement est défini que les extensions de cancer sur plus de deux tiers. En ce qui concerne le type histologique, le type différencié inclus papillaire, l'adénocarcinome tubulaire bien différencié et modérément différencié. Type indifférencié inclus adénocarcinome peu différencié tubulaire, chevalière carcinome anneau, adénocarcinome mucineux et d'autres types spéciaux tels que l'adénocarcinome squameux, et le carcinome hepatoid. La profondeur de l'invasion et les métastases ganglionnaires ont été classés en fonction de la 7 ^{e AJCC tumeur-node-métastases (TNM) classification. 4 L'étendue de la dissection des ganglions lymphatiques a été classé comme D1 plus et D2 selon les Japonais directives de traitement [11].}

Après la chirurgie, les patients ont été suivis régulièrement avec des examens physiques, des tests de laboratoire (y compris l'évaluation des marqueurs tumoraux de l'antigène carcinoembryonnaire et de glucides antigène 19-9), la poitrine radiographie, endoscopie, et tomodensitométrie. Ces examens ont été effectués tous les 6 mois pendant les 3 premières années et chaque année pour les 2 prochaines années [12]. Lorsque des métastases a été suspectée, d'autres évaluations ont été réalisées, telles que la tomographie par émission de positons, scintigraphie osseuse, la biopsie endoscopique, et l'aiguille fine. La période de suivi a été calculé à partir du jour de la chirurgie à la dernière date de suivi et données de l'Office national de la statistique ont été utilisés pour les patients qui ont été perdus de vue.

Développement et validation fixe

Pour le développement de l'abaque et la validation externe indépendant, huit instituts ont été répartis au hasard en deux groupes. Six institutions ont été assignés à l'ensemble de développement (n = 1,579), et les deux institutions restantes ont été attribuées à l'ensemble de validation (n = 433).

L'analyse statistique

La Cox proportionnelle risque de régression modèle a été utilisé pour estimer le rapport de risque (et correspondant intervalle de confiance à 95% [IC]) pour chacun des facteurs de risque potentiels. Trois méthodes variables de sélection (avant, arrière, et pas à pas, d'inclusion et d'exclusion des critères d'erreur de type I = 0,1 basé sur des tests de rapport de vraisemblance) ont été pris en compte dans le modèle multivarié pour construire le modèle de prédiction du risque

Les modèles développés. ont été validés par rapport à leur capacité de discrimination en utilisant C-statistiques et leur capacité d'étalonnage en utilisant Hosmer-Lemeshow (HL) statistiques du chi carré. La discrimination se réfère à la capacité d'un modèle pour distinguer correctement les non-événements et des événements, et elle peut être quantifiée par le calcul de la C-statistique développée pour le modèle de survie [13]. Le C-statistique est une mesure de concordance analogue à aire sous la commande (ROC) courbe caractéristique.

mesures d'étalonnage à quel point les probabilités prévues d'accord numériquement avec les résultats réels et une statistique HL chi carré a été utilisé pour cet effet [13]. Cette statistique du chi carré a été calculé en divisant d'abord les données en 10 groupes (déciles) sur la base des probabilités prédites produites par le modèle dans l'ordre croissant. Ensuite, pour chaque décile, la moyenne prédit probabilités ont été comparés au taux d'événement réel estimé par l'approche de Kaplan-Meier

Les valeurs de P étaient à deux côtés, et les valeurs de <. 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Toutes les données ont été analysées en utilisant SAS version 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) et un abaque a été généré sur la base du modèle de prédiction multivariée en utilisant le logiciel R. Tous les résultats ont été interprétés par un spécialiste de la biostatistique (BH Nam).

Ethic Déclaration

Cette étude a été réalisée avec l'approbation des conseils d'examen institutionnels des 8 institutions. (National Cancer Center, NCCNCS-13-830; Hôpital universitaire national de Séoul, H-1407-031-592; Dong-A University Hospital, 14-149; Hôpital universitaire Soonchunhyang Bucheon, SCHBC 2014-07-011; Hôpital universitaire national Chonbuk , CUH 2012-01-003-001; Université Keimyung Dongsan Medical Center, DSMC 2014-07-058; Hôpital Bundang Jesaeng, 14-01; Yonsei University Hospital Severance, 2014-1194-001). consentement éclairé Les participants a été levée par chacun des conseils d'examen institutionnels, car cette étude a consisté à recueillir des données régulièrement médicale qui ont été anonymement géré à tous les stades, y compris les étapes de nettoyage des données et des analyses statistiques.

Résultats

caractéristiques clinicopathologiques du développement et de validation des ensembles

les caractéristiques clinico du développement et de validation des ensembles sont présentés dans le tableau 1 et S1 dataset. La majorité des patients ont subi D2 dissection des ganglions lymphatiques (92,2% et 91,7% dans le développement et de validation des ensembles, respectivement) et plus de 15 ganglions lymphatiques ont été disséqués dans la plupart des cas (97,5% et 97% dans le développement et de validation des ensembles, respectivement ). La proportion de patients recevant une chimiothérapie adjuvante était considérablement différente entre les deux groupes (38,8% vs 83,1% dans le développement et de validation des ensembles, respectivement). Il a été révélé que même au début des patients atteints de cancer gastrique ont reçu des agents de chimiothérapie orale après l'opération dans un hôpital appartenant à l'ensemble de validation.

Les facteurs de risque pour la survie globale et le développement de l'abaque

Le suivi moyen période -up pour l'ensemble de développement était de 51,7 ± 23,5 mois (médiane, 52,0 mois), et 351 (22,2%) patients sont décédés au cours de la période de suivi.

Dans l'analyse univariée, l'âge, la taille de la tumeur, emplacement, le type histologique, l'invasion lymphovasculaire, profondeur de l'invasion, métastase ganglionnaire, l'étendue de dissection des ganglions lymphatiques, et la chimiothérapie adjuvante étaient significativement associés à la survie globale (tableau 2). En revanche, le sexe et le nombre de ganglions lymphatiques prélevés ne présentent pas d'effets significatifs. Des analyses multivariées ont été effectuées en utilisant les facteurs de risque importants déterminés dans l'analyse univariée, et la vieillesse, la grande taille de la tumeur, la présence de l'invasion lymphovasculaire, profondeur avancée de l'invasion, et de nombreux ganglions lymphatiques métastatiques ont été révélés comme des facteurs indépendants significatifs pour la survie globale.

sur la base de ces résultats, nous avons développé un modèle de prédiction et un abaque prédire la survie globale à 5 ans ont été dégagés (Fig. 1). Localisation et étendue de dissection des ganglions lymphatiques avaient aucune signification dans l'analyse multivariée, cependant, ils ont été inclus dans le nomogramme selon les critères d'exclusion de 0,1. Chaque facteurs clinicopathologiques correspond à un point spécifique en traçant une ligne droite vers le haut à l'axe des points. Après somme des points est situé sur l'axe total des points, la somme représente la probabilité de survie à 5 ans en tirant vers le bas à l'axe de survie à 5 ans. Par exemple, un homme de 45 ans (35 points) a subi une gastrectomie D2 (point 0) pour 7cm de taille (12 points) de cancer gastrique situé dans le tiers inférieur de l'estomac (23 points). Dans le rapport pathologique, la tumeur a envahi en séreuse (84 points) avec envahissement lymphovasculaire (34 points), et il y avait cinq ganglions métastatiques (50 points). Pour cet exemple, le point total est égal à 238, et le suspect survie à 5 ans est d'environ 60%. Cette valeur calculée pourrait être utilisée dans la prise de décision pour les plans de traitement et des conseils aux patients.

ensemble de validation externe et de la performance

Dans l'ensemble de validation, la période moyenne de suivi était de 47,0 ± 16,3 mois ( médiane, 49 mois), et 55 (12,7%) patients sont décédés au cours de la période de suivi.

la validation externe a été réalisée en évaluant la performance du modèle par rapport à ses discrimination et d'étalonnage des capacités. Le C-index, ce qui indique la capacité de discrimination, était 0,831 (IC à 95%, de 0,784 à 0,878), et le récepteur fonctionnant courbes caractéristiques sont présentées dans la figure. 2a. Le H-L statistique du chi carré, qui a révélé la capacité d'étalonnage est de 3,92, et de la courbe d'étalonnage est présenté sur la Fig. 2b ( P
= 0,917).

Discussion

Le système de classification TNM est la méthode la plus courante pour prédire le pronostic du patient. Cependant, une variation considérable de la survie a été observée chez les patients, même au même stade du cancer gastrique. Dans l'étude actuelle, nous avons développé un abaque prédire la survie globale après la chirurgie du cancer gastrique basé sur une base de données multicentrique, et une bonne performance a été montré dans la validation externe. L'avantage de cette abaque sur AJCC groupement étape est représentée sur la figure. 3, l'hétérogénéité de la survie globale à chaque étape a été vu, en particulier dans le stade IIIA, IIIB et IV.

Comme mentionné ci-dessus, il y a eu trois abaques prédire la survie après gastrectomie pour le cancer gastrique. L'un est abaque US initial rapporté par Kattan et al. [5] en 2003, d'autres ont été développés par Han et al. [9] et Song et al. [10] sur la base de la base de données coréenne. La principale différence entre les abaques précédentes et le nomogramme actuel est cohorte d'étude. abaques précédents provenant d'un seul centre de données de haut volume. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Hôpital universitaire national de Séoul, et l'Hôpital de Séoul St. Mary avaient grande base de données composée de plus de 1000 patients dans chaque hôpital. La validation externe a également été réalisée en utilisant autre base de données centrale de grand volume. Selon de nombreuses études antérieures, les résultats chirurgicaux et la survie après gastrectomies étaient significativement associés avec le volume de l'hôpital [14-17]. Par conséquent, il est possible que les abaques précédentes sont limitées à l'hôpital à volume élevé tertiaire.

Une autre différence est que abaques coréens précédents inclus seulement gastrectomies D2. Il est bien connu que D2 lymphadénectomie a été accepté comme une procédure standard pour les patients atteints de cancer gastrique résécable [18,19]. Cependant, la lymphadénectomie limitée est également effectuée chez les patients à risque élevé ou dans une situation compliquée. En outre, la récente directive de traitement japonais recommandé D1 ainsi que pour le cancer gastrique au début, et en Corée, les patients atteints de cancer de l'estomac plus tôt subir D1, plus gastrectomie [11,20-22]. abaques coréens précédents ne pouvaient pas être adaptées aux patients ayant subi une lymphadénectomie limitée.

D'autre part, le nomogramme courant dérivé de différentes tailles de base de données de l'hôpital, et les neuf chirurgiens impliqués collectées toutes les données »leurs patients à partir de la première cas. Par conséquent, l'abaque actuelle pourrait être largement adoptée par les deux hôpitaux tertiaires et les hôpitaux généraux, et les deux chirurgiens expérimentés et chirurgiens inexpérimentés. De plus, nous avons inclus à la fois D2 gastrectomie et lymphadénectomie limitée, et la proportion de lymphadénectomie limitée est élevé à 7-8%. Par conséquent, même des patients qui ont subi une lymphadénectomie limitée pourrait utiliser l'abaque actuelle pour prédire la survie.

Certaines différences sont également observées dans les facteurs pronostiques entre abaques précédents et l'actuel. Kattan et al. [5] a révélé que le classement Lauren et le nombre de nœuds négatifs ont été des facteurs pronostiques. Han et al. [9] démontré que le sexe et le nombre de ganglions lymphatiques examinés avaient des effets pronostiques significatifs sur la survie globale. De même, le sexe, le type brut, et la classification Lauren étaient des facteurs indépendants de la survie globale dans une étude menée par Song et al. [10] Cependant, dans l'étude actuelle, et le nombre de ganglions lymphatiques prélevés avait pas de signification statistique, même dans l'analyse univariée . Le type histologique a eu un effet significatif dans l'analyse univariée; Cependant, il a été éliminée dans l'analyse à variables multiples par la méthode de sélection. Au lieu de cela, la taille de la tumeur et l'invasion lymphovasculaire étaient des facteurs pronostiques indépendants pour la survie globale dans l'étude actuelle. Considérant que la présente étude a été basée sur des données multicentrique, nous avons supposé que le nombre de ganglions lymphatiques prélevés varie selon les chirurgiens qui ont classé les stations lymphatiques des ganglions, des pathologistes et des systèmes institutionnels; par conséquent, l'effet pronostique pourrait être diminuée.

emplacement de la tumeur est également l'un des différents facteurs pronostiques. Kattan et al [5] et Han et al [9] démontré que supérieur tiers des tumeurs ont un mauvais pronostic..; Cependant, l'étude a montré moins de risque avec des tumeurs minuscules et milieu tiers qu'avec des tumeurs tiers inférieur. Nous avons examiné la taille de la scène et de la tumeur pathologique selon la localisation de la tumeur, cependant, n'a pas pu trouver des relations biaisées provoquant un meilleur pronostic des tumeurs supérieure tiers. Une étude plus poussée semble nécessaire.

Des études récemment, à grande échelle contrôlés randomisés ont démontré l'avantage de survie de la chimiothérapie adjuvante après résection curative pour le cancer gastrique [23-25]. Toutefois, dans la présente étude, la chimiothérapie adjuvante a échoué à montrer la signification statistique en analyse multivariée. Différents schémas et indications pour une chimiothérapie adjuvante de chaque institution pourraient influencer ce résultat négatif. En outre, interrompu la chimiothérapie en raison d'effets indésirables ou de faible observance des patients peut réduire l'effet de la chimiothérapie adjuvante sur la survie globale.

En fait, nous avons comparé notre abaque et un nomogrm dérivé de l'hôpital universitaire national de Séoul (SNU nomogramme) [ ,,,0],9]. L'ensemble de nos données de validation a été appliqué à notre modèle de prédiction et de prévision SNU modèle, respectivement. En conséquence, la valeur C-indice du modèle de prédiction SNU était 0,831 (IC à 95%, 0,783 ~ 0,879), ce qui était presque semblable à notre C-index. Cependant, les capacités d'étalonnage du modèle de prédiction SNU ont montré qu'il y avait des différences significatives entre les survivances prédictives et réelles (H-L chi statistique = 27,339, p = 0,001). Ce résultat soutient que notre abaque prédit la survie plus précise que SNU abaque.

Bien que nous avons produit de bons résultats, l'étude actuelle avait plusieurs limites. Chaque institution a géré sa propre base de données d'une manière différente, et certaines caractéristiques clinico n'a pas été documentée. En conséquence, 920 (28,0%) des 3284 patients ont été exclus en raison de données manquantes, ce qui peut conduire à un biais de sélection. De plus, l'étude ne comprenait que les patients ayant subi une gastrectomie ouverte. Considérant que la plupart des patients subissent une chirurgie laparoscopique pour le cancer gastrique au début de la Corée, nous avons besoin d'une évaluation plus poussée pour l'application de l'abaque actuelle aux cas de gastrectomie assistée par laparoscopie.

En résumé, nous avons développé un abaque qui prédit individuelle 5- la survie de l'an chez les patients ayant subi une résection curative pour le cancer gastrique. Cette abaque améliore la précision de la prédiction de la survie et peut être utile pour conseiller les patients après gastrectomie. Un traitement supplémentaire tel que la chimiothérapie adjuvante peut également être décidée en fonction du résultat de cette abaque. Ce nomogramme a été dérivée à partir d'une base de données multicentrique et a été validé par un ensemble de données externe indépendant. Par conséquent, cette abaque peut être adopté dans les deux hôpitaux tertiaires et les hôpitaux généraux locaux.

Enfin, la validation en utilisant une cohorte occidentale sera également nécessaire avant l'utilisation universelle de l'abaque actuelle. Comme l'a noté Strong et al. [8], des différences significatives dans les caractéristiques clinico et génétiques entre l'Est et les cohortes occidentales devraient être envisagées.

Informations complémentaires
S1 Dataset. ensemble de données clinico des patients
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119671.s001
(XLS)

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