PLoS ONE: Sopravvivenza Nomogramma per curativo asportato coreano gastrico pazienti malati di cancro: Multicenter analisi retrospettiva con Validation

Estratto

Sfondo

Un piccolo numero di nomogrammi sono stati precedentemente sviluppato per predire la sopravvivenza individuale dei pazienti che si sottopongono a resezione curativa per il cancro gastrico. Tuttavia, tutti sono stati ottenuti da singoli centri ad alto volume. Lo scopo di questo studio è stato quello di sviluppare e validare un nomogramma per i malati di cancro gastrico utilizzando un database multicentrico.

Metodi

Abbiamo esaminato i dati clinico-patologici e di sopravvivenza dei 2012 pazienti sottoposti a resezione curativa per gastrica cancro tra il 2001 e il 2006 in otto centri. Tra questi centri, sei istituti sono stati assegnati in modo casuale al set di sviluppo, e gli altri due centri sono stati assegnati al set di validazione. L'analisi multivariata utilizzando il modello di regressione di rischio proporzionale di Cox è stata eseguita, e la discriminazione e la calibrazione sono stati valutati dalla convalida esterna.

Risultati

multivariata analisi hanno rivelato che l'età, le dimensioni del tumore, l'invasione linfovascolare, profondità di invasione , e dei linfonodi metastatici erano significativi fattori prognostici per la sopravvivenza totale. Nella validazione esterna, l'indice di concordanza era 0,831 (intervallo di confidenza al 95%, 0,784-,878) e statistica Hosmer-Lemeshow chi-quadrato è stato 3,92 ( P
= 0,917).

Conclusioni

Abbiamo sviluppato e validato un nomogramma per predire la sopravvivenza a 5 anni dopo resezione curativa generale per il cancro gastrico basato su un database multicentrico. Questo nomogramma può essere ampiamente applicata anche negli ospedali generali ed è utile per i pazienti di consulenza, e la pianificazione di follow-up

Visto:. Eom BW, Ryu KW, Nam BH, Parco Y, Lee HJ, Kim MC, et al. (2015) di sopravvivenza Nomogramma per curativo asportato coreano gastrico pazienti malati di cancro: Multicenter analisi retrospettiva con validazione esterna. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10.1371 /journal.pone.0119671

Editor accademico: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, Stati Uniti |

Ricevuto: 28 agosto 2014; Accettato: 15 gennaio 2015; Pubblicato: 27 febbraio 2015

Copyright: © 2015 Eom et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati

disponibilità dei dati: Tutti i dati rilevanti sono all'interno del suoi file informazioni di supporto carta e

Finanziamento:. Questo lavoro è stato sostenuto dal National Cancer center, Repubblica di Corea (Grant no.1410140). I finanziatori avevano alcun ruolo nel disegno dello studio, la raccolta e l'analisi dei dati, la decisione di pubblicare, o preparazione del manoscritto

Competere interessi:.. Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione

Introduzione

cancro gastrico è il quarto cancro più comune, e circa un milione di nuovi casi vengono diagnosticati ogni anno in tutto il mondo [1]. Anche se l'incidenza è diminuita notevolmente, cancro gastrico resta la seconda causa di decessi correlati al cancro in tutto il mondo e il tumore più comune tra i maschi coreano [2,3].

La prognosi dei pazienti affetti da cancro gastrico è principalmente associata con l'estensione della malattia. Il Joint Committee on Cancer (AJCC) ha sviluppato un sistema di stadiazione per classificare il cancro gastrico in otto gruppi di rischio in base alla profondità dell'invasione, il numero di linfonodi metastatici, e metastasi a distanza [4]. In generale, questo sistema di stadiazione è fortemente correlato con la sopravvivenza; tuttavia, diverse prognosi sono stati osservati anche tra i pazienti allo stesso stadio patologico. Queste differenze possono essere dovute ad altri fattori prognostici quali l'età, il sesso, le dimensioni del tumore, il tipo istologico, e la chemioterapia adiuvante, i quali potrebbero influenzare la sopravvivenza globale. Pertanto, è necessario un metodo più raffinato per predire la sopravvivenza individualizzata di pazienti affetti da cancro gastrico, e un nomogramma è un buon metodo per questo scopo.

Un nomogramma è stato inizialmente istituito con Kattan et al. [5] nel 2003. essi hanno analizzato 1039 dati clinico-patologici dei pazienti e hanno sviluppato un nomogramma predire sopravvivenza a 5 anni specifici per malattia dopo resezione R0 gastrica cancro in una singola istituzione degli Stati Uniti. Questo nomogramma mostrato discriminazioni superiore al Joint Committee on Cancer (AJCC) fase di raggruppamento, ed è stato convalidato utilizzando due coorti europee [6,7]. Tuttavia, Strong et al. [8] osservato diversi sopravvivenze tra gli Stati Uniti e la Corea. Anche se diverse variabili cliniche diverse sono stati adeguati nel modello multivariato, stesso risultato è stato rivelato. Questo risultato ha indicato che un nomogramma diverso era necessaria per i malati di cancro gastrico orientali.

Di recente, due nomogrammi sono state sviluppate sulla base della banca dati coreano [9,10]. Questi nomogrammi sono preziosi perché sono stati ricavati dai dati raccolti nei paesi dell'Est, e uno è stato convalidato da un set di dati indipendenti (database giapponese). Tuttavia, è lecito chiedersi se questi nomogrammi possono essere applicati agli ospedali generali perché i dati provenienti da un unico centro ad alto volume può essere prevenuto in termini di risultati di trattamento e di sopravvivenza.

Lo scopo di questo studio è stato quello di sviluppare e convalidare un nomogramma per prevedere la sopravvivenza globale dei pazienti sottoposti a resezione curativa per il cancro gastrico sulla base di dati multi-center. istituti coreana di varie scale partecipato allo studio in corso, ed è stata effettuata una validazione esterna indipendente.

Materiali e Metodi

Cohort Study e
dati

​​tra il gennaio 2001 e dicembre 2006 , per un totale di 3.284 pazienti sono stati sottoposti convenzionale gastrectomia aperto per cancro gastrico da nove chirurghi provenienti da otto istituzioni (Chonbuk National University Hospital, Dong-a University Hospital, Jaeseng Ospedale, Keimyung University Hospital, Seoul National University Hospital, Soonchunhyang University Hospital, Università di Yonsei Severance Ospedale, e il National Cancer center). Tra questi pazienti, abbiamo escluso 352 pazienti che hanno subito R1 o R2 resezione, 392 pazienti con dati clinico-patologici caratteristici mancanti, 432 pazienti con nessuna informazione per quanto riguarda la chemioterapia adiuvante, e 96 pazienti senza dati di sopravvivenza. Infine, 2012 pazienti sono stati inclusi in questo studio.

Il database rivisto retrospettivamente consisteva di età dei pazienti, il sesso, le caratteristiche patologiche (dimensione, ubicazione, tipo istologico, invasione linfovascolare, numero di linfonodi raccolte, profondità di invasione , metastasi linfonodali), i fattori associati al trattamento (estensione della dissezione linfonodale, la chemioterapia adiuvante), e il periodo di follow-up con lo stato di sopravvivenza. La dimensione del tumore è stata misurata sul diametro più largo e raggruppati come meno di 5 cm, da 5 cm a 9,9 cm, e più di 10 cm. La posizione del tumore è stato classificato come superiore, medio, inferiore di un terzo, e sovrapposizione basato sul centro della lesione principale. La sovrapposizione è definito che estensioni di cancro nel corso di più di due un terzo. Per quanto riguarda il tipo istologico, tipo differenziato incluso papillare, l'adenocarcinoma tubolare ben differenziati e moderatamente differenziato. tipo indifferenziato incluso adenocarcinoma scarsamente differenziato tubolare, il carcinoma a cellule anello con sigillo, adenocarcinoma mucinoso e altri tipi speciali come adenocarcinoma squamoso e carcinoma hepatoid. La profondità di invasione e metastasi linfonodali sono stati classificati in base al 7 ^{th AJCC tumore-node-metastasi (TNM) classificazione. 4 L'estensione della dissezione linfonodale è stato classificato come D1 plus e D2 secondo il giapponese linee guida di trattamento [11].}

Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti sono stati seguiti regolarmente con esami fisici, esami di laboratorio (tra cui la valutazione dei marcatori tumorali antigene carcinoembrionario e carboidrati antigene 19-9), la radiografia del torace, endoscopia, e tomografia computerizzata. Questi esami sono stati eseguiti ogni 6 mesi durante i primi 3 anni e ogni anno per i prossimi 2 anni [12]. Quando le metastasi era sospettato, sono state effettuate ulteriori valutazioni, come ad esempio la tomografia a emissione di positroni, scintigrafia ossea, biopsia endoscopica, e agoaspirato. Il periodo di follow-up è stata calcolata dal giorno dell'intervento per l'ultima data di follow-up, e dati dell'Ufficio nazionale di statistica sono stati utilizzati per i pazienti che sono stati persi al follow-up.

Sviluppo e convalida imposta

Per lo sviluppo del nomogramma e validazione esterno indipendente, otto istituti sono stati divisi casualmente in due gruppi. Sei istituzioni sono stati assegnati al gruppo di sviluppo (n = 1.579), e gli altri due istituzioni sono stati assegnati al set di validazione (n = 433).

L'analisi statistica

La Cox proporzionale pericolo di regressione modello è stato utilizzato per stimare l'hazard ratio (e corrispondenti al 95% intervallo di confidenza [IC]) per ciascuno dei potenziali fattori di rischio. Tre metodi di selezione variabile (avanti, indietro, e graduale, inclusione ed esclusione criteri di errore di tipo I = 0.1 sulla base di test del rapporto di verosimiglianza) sono stati presi in considerazione nel modello multivariato per costruire il modello di previsione del rischio

I modelli sviluppati. sono stati convalidati rispetto alla loro capacità di discriminazione utilizzando C-statistiche e la loro capacità di calibrazione utilizzando Hosmer-Lemeshow (HL) statistiche chi-quadrato. La discriminazione si riferisce alla capacità di un modello di distinguere correttamente non eventi ed eventi, e può essere quantificata calcolando la C-statistica sviluppato per il modello di sopravvivenza [13]. Il C-statistica è una misura analoga alla concordanza area sotto la receiver operating characteristic (ROC) della curva.

misure di calibrazione quanto strettamente le probabilità previste concordano numericamente con i dati effettivi e una statistica HL chi-quadrato è stato utilizzato per questo scopo [13]. Questa statistica chi-quadrato è stato calcolato dividendo prima i dati in 10 gruppi (decili) in base ai probabilità previste prodotte dal modello in ordine crescente. Poi, per ogni decile, la media ha predetto le probabilità sono stati confrontati con il tasso di evento reale stimato dal metodo di Kaplan-Meier

valori di P erano a due code, e valori di <.; 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando SAS versione 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) e un nomogramma è stato generato sulla base del modello di previsione multivariata utilizzando il software R. Tutti i risultati sono stati interpretati da uno specialista biostatistica (BH Nam).

Ethic Dichiarazione

Questo studio è stato eseguito con l'approvazione delle commissioni di revisione istituzionali delle 8 istituzioni. (National Cancer Center, NCCNCS-13-830; Seoul National University Hospital, H-1407-031-592; Dong-A University Hospital, 14-149; Soonchunhyang Università Bucheon Hospital, SCHBC 2014-07-011; Chonbuk Nazionale University Hospital , CUH 2012-01-003-001; Università Keimyung Dongsan Medical center, DSMC 2014-07-058; Bundang Jesaeng Hospital, 14-01; Università di Yonsei Severance Hospital, 2014-1194-001). il consenso informato dei partecipanti è stata cancellata da ogni tavole revisione istituzionale, perché questo studio ha coinvolto abitualmente raccolti dati medici che sono stati anonimo gestito in tutte le fasi, comprese le fasi di pulizia dei dati e analisi statistiche.

Risultati

caratteristiche clinico-patologiche dei set di sviluppo e validazione

le caratteristiche clinico-patologici dei set di sviluppo e di validazione sono riportati nella tabella 1 e S1 Dataset. La maggioranza dei pazienti è stato sottoposto D2 dissezione linfonodale (92,2% e 91,7% nei gruppi di sviluppo e validazione, rispettivamente) e più di 15 linfonodi sono stati sezionato nella maggior parte dei casi (97,5% e 97% nei gruppi di sviluppo e validazione, rispettivamente, ). La proporzione di pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante era notevolmente diversa tra i due gruppi (38,8% vs 83,1% nei set di sviluppo e validazione, rispettivamente). E 'stato rivelato che anche i pazienti affetti da cancro gastrico precoce hanno ricevuto agenti chemioterapici per via orale dopo l'operazione in un ospedale appartenente al set di validazione.

I fattori di rischio per la sopravvivenza e lo sviluppo del nomogramma
complessiva

La media seguono periodo up per il set di sviluppo è stato 51,7 ± 23,5 mesi (mediana, 52,0 mesi), e 351 (22,2%) pazienti sono morti durante il periodo di follow-up.

In analisi univariata, l'età, le dimensioni del tumore, ubicazione, il tipo istologico, invasione linfovascolare, profondità di invasione, metastasi linfonodali, estensione della dissezione linfonodale, e la chemioterapia adiuvante sono risultati significativamente associati con la sopravvivenza globale (tabella 2). Al contrario, il sesso e il numero di linfonodi raccolte non hanno effetti significativi. analisi multivariate sono state effettuate utilizzando i fattori significativi di rischio determinati nell'analisi univariata, e la vecchiaia, dimensione grande tumore, la presenza di invasione linfovascolare, profondità avanzata dell'invasione, e molti linfonodi metastatici sono stati rivelati come fattori indipendenti significativi per la sopravvivenza globale.

in base a questi risultati, abbiamo sviluppato un modello di previsione e un nomogramma la previsione di 5 anni la sopravvivenza globale è stata generata (Fig. 1). Posizione e l'estensione della dissezione linfonodale avevano alcun significato per l'analisi multivariata, tuttavia, sono stati inclusi nel nomogramma in base ai criteri di esclusione di 0,1. Ogni fattori clinicopatologici corrisponde ad un punto specifico tracciando una linea retta verso l'alto rispetto all'asse punti. Dopo somma dei punti si trova sull'asse punti totali, la somma rappresenta la probabilità di sopravvivenza a 5 anni attingendo verso il basso rispetto all'asse sopravvivenza a 5 anni. Ad esempio, un maschio di 45 anni (35 punti) ha subito D2 gastrectomia (0 punti) per 7cm dimensioni (12 punti), il cancro gastrico situato nella parte inferiore di un terzo di stomaco (23 punti). Nel rapporto patologico, il tumore ha invaso in sottosierosa (84 punti) con l'invasione linfovascolare (34 punti), e c'erano cinque linfonodi metastatici (50 punti). Per questo esempio, il punto totale uguale a 238, e la sopravvivenza sospetta 5 anni è circa il 60%. Questo valore calcolato potrebbe essere utilizzato nel processo decisionale per piani di trattamento e consulenza al paziente.

set di validazione esterna e le prestazioni

Nel set di validazione, il periodo di follow-up medio è stato di 47,0 ± 16,3 mesi ( mediana, 49 mesi), e 55 (12,7%) pazienti sono morti durante il periodo di follow-up.

la validazione esterna è stata effettuata valutando le prestazioni del modello rispetto alle sue capacità di discriminazione e calibrazione. Il C-index, che indicava la capacità di discriminazione, era 0,831 (95% CI, ,784-,878), e il ricevitore operativo curve caratteristiche sono mostrate in Fig. 2a. La statistica chi-quadrato H-L, che ha rivelato la capacità di calibrazione era 3.92, e la trama di calibrazione è presentato in Fig. 2b ( P
= 0,917).

Discussione

Il sistema di stadiazione TNM è il metodo più comune per predire la prognosi del paziente. Tuttavia, una notevole variazione di sopravvivenza è stato osservato anche in pazienti nella stessa fase del cancro gastrico. In questo studio, abbiamo sviluppato un nomogramma predire la sopravvivenza globale dopo l'intervento chirurgico cancro gastrico basato su un database multicentrico, e buone prestazioni è stato mostrato in validazione esterna. Il vantaggio di questo nomogramma sopra AJCC fase di raggruppamento è mostrato in Fig. 3, l'eterogeneità della sopravvivenza globale per ogni fase è stato visto, in particolare nella fase IIIA, IIIB e IV.

Come accennato in precedenza, ci sono stati tre nomogrammi predire la sopravvivenza dopo gastrectomia di cancro gastrico. Uno è iniziale nomogramma US riportata da Kattan et al. [5], nel 2003, altri sono stati sviluppati da Han et al. [9] e Song et al. [10] basato sul database coreano. La differenza principale tra i nomogrammi precedenti e nomogramma corrente è studio di coorte. nomogrammi precedenti derivate da un unico centro ad alto volume di dati. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Seoul National University Hospital, e l'ospedale di Seoul St. Mary avevano grande banca dati costituita da più di 1000 pazienti in ogni ospedale. validazione esterna è stata anche effettuata utilizzando altri database centrale di grande volume. Secondo molti studi precedenti, i risultati chirurgici e la sopravvivenza dopo gastrectomia sono risultati significativamente associati con il volume ospedale [14-17]. Pertanto, è possibile che i nomogrammi precedenti sono limitati a terziaria ospedaliere di volume.

Un'altra differenza è che i precedenti nomogrammi coreani incluse solo gastrectomia D2. E 'ben noto che la linfoadenectomia D2 è stato accettato come una procedura standard per i pazienti con cancro gastrico operabile [18,19]. Tuttavia, linfoadenectomia limitata viene eseguita anche in alta paziente rischio o in situazione complicata. Inoltre, la recente linea guida di trattamento giapponesi consigliato D1 plus per cancro gastrico precoce, e in Corea, la maggior parte i primi pazienti affetti da cancro gastrico sottoposti D1 più gastrectomia [11,20-22]. Precedente nomogrammi coreani non possono essere adattati a pazienti sottoposti a linfoadenectomia limitata.

D'altra parte, il nomogramma corrente derivato da varie dimensioni del database di ospedale, e le nove chirurghi coinvolti raccolti tutti i dati dei loro pazienti dagli iniziali caso. Pertanto, il nomogramma attuale potrebbe essere ampiamente adottato da entrambi gli ospedali terziari e gli ospedali generali, ed entrambi i chirurghi esperti e chirurghi inesperti. Inoltre, abbiamo incluso sia D2 gastrectomia e linfoadenectomia limitata, e la percentuale di linfoadenectomia limitata pari a 7-8%. Pertanto, anche il paziente che ha subito linfoadenectomia limitata potrebbe utilizzare il nomogramma corrente per predire la sopravvivenza.

Alcune differenze si osservano anche in fattori prognostici tra nomogrammi precedenti e quella attuale. Kattan et al. [5] ha rivelato che la classificazione Lauren e il numero di nodi negativi erano significativi fattori prognostici. Han et al. [9] dimostrato che il sesso e il numero di linfonodi esaminati avevano effetti prognostici significativi sulla sopravvivenza globale. Analogamente, il sesso, il tipo grossolano, e classificazione Lauren erano fattori indipendenti per la sopravvivenza totale in uno studio da Song et al. [10] Tuttavia, in questo studio, e il numero di linfonodi raccolte avevano alcun significato statistico anche nell'analisi univariata . tipo istologico ha avuto un effetto significativo nell'analisi univariata; tuttavia, è stato eliminato l'analisi multivariata con il metodo di selezione. Invece, le dimensioni del tumore e l'invasione linfovascolare erano fattori prognostici indipendenti per la sopravvivenza globale in questo studio. Considerando che l'attuale studio è stato basato su dati multicentrico, abbiamo ipotizzato che il numero di linfonodi raccolte sarebbe variare a seconda delle chirurghi che classificati stazioni Linfonodo, patologi e sistemi istituzionali; Pertanto, l'effetto prognostico potrebbe essere diminuita.

posizione tumore è anche uno dei diversi fattori prognostici. Kattan et al [5] e Han et al [9] ha dimostrato che in alto a terze tumori hanno una prognosi sfavorevole..; Tuttavia, l'attuale studio ha mostrato un minor rischio di tumori maiuscole e mezza terzo che con tumori in basso a terzi. Abbiamo esaminato la scena e del tumore dimensione patologica in base alla localizzazione del tumore, tuttavia, non abbiamo trovato nessuna relazione di parte causando una migliore prognosi dei tumori in alto a terzi. Ulteriori studi sembra essere necessaria.

studi Recentemente, su larga scala randomizzati controllati hanno dimostrato il beneficio di sopravvivenza della chemioterapia adiuvante dopo resezione curativa per cancro gastrico [23-25]. Tuttavia, in questo studio, la chemioterapia adiuvante non è riuscito a dimostrare la significatività statistica nell'analisi multivariata. I vari regimi e le indicazioni per la chemioterapia adiuvante di ogni istituzione potrebbe influenzare questo risultato negativo. Inoltre, interrotto la chemioterapia a causa di effetti avversi o bassa compliance dei pazienti può ridurre l'effetto della chemioterapia adiuvante sulla sopravvivenza globale.

In realtà, abbiamo confrontato la nostra nomogramma e un nomogrm derivato da Seoul ospedale universitario nazionale (SNU nomogramma) [ ,,,0],9]. Il set di validazione dei nostri dati è stato applicato al nostro modello modello di previsione e SNU previsione, rispettivamente. Di conseguenza, il valore C-index di SNU modello di previsione era 0,831 (95% CI, 0,783 ~ 0,879), che era quasi simile al nostro C-index. Tuttavia, le capacità di taratura del SNU modello di previsione hanno mostrato che vi erano differenze significative tra i sopravvivenze predittivi ed effettivi (H-L chi statistica = 27,339, p = 0,001). Questo risultato sostiene che il nostro nomogramma predice la sopravvivenza con maggiore precisione rispetto SNU nomogramma.

Anche se abbiamo prodotto buoni risultati, l'attuale studio ha diversi limiti. Ogni istituzione ha gestito il proprio database in un modo diverso, e alcune caratteristiche clinico-patologici non sono stati documentati. Di conseguenza, 920 (28,0%) dei 3284 pazienti sono stati esclusi a causa di dati mancanti, che può portare a bias di selezione. Inoltre, l'attuale studio includeva solo pazienti sottoposti a gastrectomia aperto. Considerando che la maggior parte dei pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica per l'inizio del cancro gastrico in Corea, abbiamo bisogno di ulteriore valutazione per l'applicazione del nomogramma corrente di casi gastrectomia laparoscopia assistita.

In sintesi, abbiamo sviluppato un nomogramma che predice individuale 5- la sopravvivenza anno in pazienti sottoposti a resezione curativa per il cancro gastrico. Questo nomogramma migliora la precisione della previsione di sopravvivenza e può essere utile per consigliare i pazienti dopo gastrectomia. L'ulteriore trattamento come la chemioterapia adiuvante può anche essere deciso in base al risultato di questo nomogramma. Questo nomogramma è stato derivato da un database multicentrico ed è stata convalidata da un set di dati esterno indipendente. Pertanto, questo nomogramma può essere adottato sia in ospedali terziari e gli ospedali generali locali.

Infine, sarà necessaria la convalida utilizzando una coorte occidentale anche prima di uso universale del nomogramma corrente. Come notato da Strong et al. [8], differenze significative nelle caratteristiche clinico-patologici e genetica tra le coorti orientali e occidentali devono essere considerati.

Informazioni di supporto
S1 Dataset. dataset clinicopatologica dei pazienti
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119671.s001
(XLS)

• PLoS ONE: la sopravvivenza di una corretta dell'arteria epatica metastasi linfonodali in pazienti con cancro gastrico: implicazioni per la linfoadenectomia D2
• PLoS ONE: livelli urinari di N-nitroso composti in relazione al rischio di cancro gastrico: I risultati dello Shanghai Cohort Study