PLOS ONE: Survival Nomograma para curativo ressecado coreano gástricas pacientes com câncer: Multicenter análise retrospectiva com Validation

Abstract

Fundo

Um pequeno número de nomogramas foram previamente desenvolvido para prever a sobrevivência individual dos pacientes que se submetem à ressecção curativa para o câncer gástrico. No entanto, todos foram derivados a partir de centros de alto-volume individuais. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar um nomograma para pacientes com câncer gástrico utilizando um banco de dados multicêntrico.

Métodos

Foram revistos os dados clínico-patológicos e de sobrevivência dos 2012 pacientes submetidos à ressecção curativa para gástrica câncer entre 2001 e 2006 em oito centros. Entre esses centros, seis instituições foram aleatoriamente designados para o conjunto de desenvolvimento, e os outros dois centros foram designados para o conjunto de validação. A análise multivariada pelo modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foi realizada, ea discriminação e calibração foram avaliados por validação externa.

Resultados

multivariada revelou que a idade, tamanho do tumor, invasão linfática, profundidade de invasão , e gânglios linfáticos metastáticos foram fatores prognósticos significativos para a sobrevida global. Na validação externa, o índice de concordância foi 0,831 (intervalo de confiança de 95%, 0,784-0,878) e estatística de Hosmer-Lemeshow qui-quadrado foi de 3,92 ( P
= 0,917).

Conclusões

Foi desenvolvido e validado um nomograma para prever a sobrevida de 5 anos em geral após a ressecção curativa para câncer gástrico com base em um banco de dados multicêntrico. Este nomograma pode ser amplamente aplicada mesmo em hospitais gerais e é útil para pacientes de aconselhamento e agendamento de follow-up

Citation:. Eom BW, Ryu KW, Nam BH, Parque Y, Lee HJ, Kim MC, et ai. (2015) Survival Nomograma para curativo ressecado coreano gástricas pacientes com câncer: Multicenter análise retrospectiva com validação externa. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10.1371 /journal.pone.0119671

Editor do Academic: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos

Recebido: 28 de agosto de 2014; Aceito: 15 de janeiro de 2015; Publicação: 27 de fevereiro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Eom et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pelo National Cancer Center, República da Coreia (Grant no.1410140). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é o quarto tipo de câncer mais comum, e cerca de um milhão de novos casos são diagnosticados anualmente em todo o mundo [1]. Embora a incidência tenha diminuído substancialmente, câncer gástrico continua a ser a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer no mundo e o câncer mais comum entre os homens coreanos [2,3].

O prognóstico dos pacientes com câncer gástrico é principalmente associada com a extensão da doença. O Comité Misto Americana do Câncer (AJCC) desenvolveu um sistema de estadiamento para classificar câncer gástrico em oito grupos de risco com base na profundidade de invasão, o número de linfonodos metastáticos, e metástases à distância [4]. Em geral, este sistema de armazenamento temporário está fortemente correlacionado com a sobrevivência; no entanto, diferentes prognósticos também foram observados entre os pacientes no mesmo estágio patológico. Estas diferenças podem ser devido a outros factores de prognóstico, tais como idade, sexo, tamanho do tumor, tipo histológico, e quimioterapia adjuvante, as quais poderiam afectar a sobrevivência global. Portanto, um método mais refinado para prever a sobrevivência individualizada de pacientes com câncer gástrico é necessária, e um nomograma é um bom método para essa finalidade.

Um nomograma foi inicialmente estabelecida por Kattan et al. [5], em 2003. eles analisaram dados de 1039 clinicopatológicas dos pacientes e desenvolveu um nomograma predizer a sobrevida específica da doença de 5 anos após a ressecção R0 câncer gástrico em uma única instituição dos EUA. Este nomograma mostraram discriminação superior ao American Joint Committee on agrupamento estágio Câncer (AJCC), e foi validado utilizando duas coortes europeus [6,7]. No entanto, Strong et al. [8] observaram diferentes sobreviventes entre os Estados Unidos e Coréia. Apesar de diversas variáveis ​​clínicas diferentes foram ajustados no modelo multivariado, mesmo resultado foi revelado. Este resultado indicou que um nomograma diferente foi necessário para pacientes com câncer gástrico orientais.

Recentemente, dois nomograms foram desenvolvidos com base no banco de dados coreana [9,10]. Estes nomogramas são valiosos porque eles foram obtidos a partir de dados recolhidos em países orientais, e um foi validado por um conjunto de dados independente (banco de dados japonês). No entanto, é questionável se estas nomograms pode ser aplicada a hospitais gerais, porque os dados provenientes de um único centro de alto volume pode ser tendenciosa em termos de resultados de tratamento e sobrevivência.

O objetivo do presente estudo foi desenvolver e validar um nomograma para prever a sobrevida global dos pacientes submetidos à ressecção curativa para câncer gástrico com base em dados multi-center. institutos coreana de várias escalas participaram do estudo atual, e uma validação externa independente foi realizada.

Materiais e Métodos

coorte Estudo e dados

Entre janeiro de 2001 e dezembro de 2006 , um total de 3.284 pacientes foram submetidos a gastrectomia aberta convencional para o câncer gástrico por nove cirurgiões de oito instituições (Hospital Chonbuk National University, Dong-a University Hospital, Hospital Jaeseng, Hospital Universitário Keimyung, Hospital da Universidade Nacional de Seul, Hospital Universitário Soonchunhyang, Yonsei University Severance Hospital, e do National Cancer Center). Entre esses pacientes, foram excluídos 352 pacientes que se submeteram a R1 ou R2 ressecção, 392 pacientes com dados característicos clinicopatológicas ausentes, 432 pacientes sem informações sobre quimioterapia adjuvante, e 96 pacientes sem dados de sobrevivência. Por último, 2012 pacientes foram incluídos neste estudo.

O banco de dados revistos retrospectivamente consistiu da idade do paciente, sexo, características patológicas (tamanho, localização, tipo histológico, invasão linfática, número de linfonodos colhidos, profundidade de invasão , linfonodo metástases), factores associados ao tratamento (extensão da dissecção de linfonodos, quimioterapia adjuvante), e período de follow-up com status de sobrevivência. O tamanho do tumor foi medido no diâmetro mais largo e agrupados como menos do que 5 cm, a partir de 5 cm a 9,9 cm, e mais do que 10 cm. A localização do tumor foi classificado como superior, médio, inferior de um terço, e sobreposição com base no centro da lesão principal. Sobreposição é definido que as extensões de câncer ao longo de mais de dois um terço. Quanto ao tipo histológico, tipo diferenciado incluídos papilar, bem diferenciado e moderadamente diferenciadas adenocarcinoma tubular. tipo indiferenciado incluídos adenocarcinoma mal diferenciado tubular, carcinoma de células anel de sinete, adenocarcinoma mucinoso e outros tipos especiais, tais como adenocarcinoma escamosas e carcinoma hepatóides. A profundidade de invasão e metástase ganglionar foram categorizados de acordo com o 7 ^{th AJCC tumor-nódulo-metástase (TNM) classificação. 4 A extensão da dissecção de linfonodos foi classificada como D1 plus e D2 de acordo com a japonesa diretrizes de tratamento [11].}

Após a cirurgia, os pacientes foram acompanhados regularmente com exames físicos, exames laboratoriais (incluindo a avaliação dos marcadores tumorais antígeno carcinoembrionário e antígeno de carboidrato 19-9), radiografia de tórax, endoscopia, e tomografia computadorizada. Estes exames foram realizados a cada 6 meses durante os primeiros 3 anos e anualmente para os próximos 2 anos [12]. Quando metástase era suspeito, foram realizadas outras avaliações, como a tomografia por emissão de pósitrons, cintilografia óssea, biópsia endoscópica, e aspiração com agulha fina. O período de acompanhamento foi calculado a partir do dia da cirurgia para a última data de acompanhamento, e os dados do Departamento Nacional de Estatística foram utilizados para pacientes que foram perdidos para follow-up.

Desenvolvimento e validação define

Para o desenvolvimento do nomograma e validação externa independente, oito institutos foram divididos aleatoriamente em dois grupos. Seis instituições foram designados para o conjunto de desenvolvimento (n = 1.579), e os restantes duas instituições foram designados para o conjunto de validação (n = 433).

A análise estatística

A Cox proporcional perigo de regressão modelo foi utilizado para estimar a razão de risco (e correspondente intervalo de confiança de 95% [Cl]) para cada um dos potenciais factores de risco. Três métodos variáveis ​​de seleção (para a frente, para trás, e passo a passo, critérios de inclusão e exclusão de erro de tipo I = 0,1 com base em testes de razão de probabilidade) foram considerados no modelo multivariado para construir o modelo de predição de risco

Os modelos desenvolvidos. foram validados em relação à sua capacidade de discriminação utilizando estatística-C e sua capacidade de calibração usando Hosmer-Lemeshow (HL) estatística qui-quadrado. Discriminação refere-se à capacidade de um modelo para distinguir correctamente não-eventos e os eventos, e pode ser quantificada por cálculo do C-estatística desenvolvida para o modelo de sobrevivência [13]. O C-estatística é uma medida de concordância análoga à área sob a curva receiver operating characteristic (ROC).

As medidas de calibração quão perto as probabilidades previstas concordam numericamente com os resultados verificados e uma estatística HL qui-quadrado foi utilizado para este efeito [13]. Esta estatística de qui-quadrado foi calculada pela primeira dividindo os dados em 10 grupos (decis) com base nas probabilidades previstas produzidos pelo modelo em ordem ascendente. Então, para cada decil, a média prevista probabilidades foram comparados com a taxa de evento real estimada pela abordagem de Kaplan-Meier

Os valores de P foram em frente e verso, e os valores de <.; 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todos os dados foram analisados ​​usando SAS versão 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA) e um nomograma foi gerado com base no modelo de predição multivariada utilizando o software R. Todos os resultados foram interpretados por um especialista em bioestatística (BH Nam).

Ética Declaração

Este estudo foi realizado com a aprovação dos conselhos de revisão institucionais das 8 instituições. (Centro Nacional do Câncer, NCCNCS-13-830; Hospital da Universidade Nacional de Seul, H-1407-031-592; Dong-A University Hospital, 14-149; Universidade Soonchunhyang Bucheon Hospital, SCHBC 2014-07-011; Hospital da Universidade Nacional Chonbuk , CUH 2012-01-003-001; Universidade Keimyung Dongsan Medical Center, DSMC 2014-07-058; Bundang Jesaeng Hospital, 14-01; Yonsei University Severance Hospital, 2014-1194-001). consentimento informado dos participantes foi dispensada por cada conselhos de revisão institucionais porque este estudo envolveu rotineiramente recolhidos dados médicos que foram anonimamente gerida em todas as fases, incluindo estágios de limpeza de dados e análises estatísticas.

Resultados

características clinicopatológicas dos conjuntos de desenvolvimento e validação

as características clinicopatológicas dos conjuntos de desenvolvimento e de validação são apresentados na Tabela 1 e S1 conjunto de dados. A maioria dos pacientes foram submetidos D2 dissecção de linfonodos (92,2% e 91,7% nos conjuntos de desenvolvimento e validação, respectivamente) e mais de 15 linfonodos foram dissecados na maioria dos casos (97,5% e 97% nos conjuntos de desenvolvimento e validação, respectivamente ). A proporção de pacientes que receberam quimioterapia adjuvante foi consideravelmente diferente entre os dois grupos (38,8% vs. 83,1% nos conjuntos de desenvolvimento e validação, respectivamente). Foi revelado que mesmo os pacientes câncer gástrico precoce receberam quimioterapia agentes orais após a operação em um hospital pertencente ao conjunto de validação.

Os fatores de risco para a sobrevivência e desenvolvimento do nomograma
geral

O acompanhamento médio período -up para o conjunto de desenvolvimento foi de 51,7 ± 23,5 meses (mediana, 52,0 meses), e 351 (22,2%) pacientes morreram durante o período de acompanhamento.

na análise univariada, idade, tamanho do tumor, localização, tipo histológico, invasão linfática, profundidade de invasão, metástase linfonodal, a extensão da dissecção de linfonodos e quimioterapia adjuvante foram significativamente associados com a sobrevida global (Tabela 2). Em contraste, sexo e número de linfonodos colhidos não ter efeitos significativos. análises multivariadas foram realizadas utilizando os fatores significativos de risco determinados na análise univariada, e idade avançada, tamanho grande tumor, a presença de invasão linfática, profundidade avançado de invasão, e muitos gânglios linfáticos metastáticos foram revelados como fatores independentes significativos para a sobrevida global.

com base nestes resultados, foi desenvolvido um modelo de previsão e de um nomograma predizer a sobrevida global em 5 anos foi gerado (Fig. 1). Localização e extensão da dissecção de linfonodos não tinha nenhum significado na análise multivariada, no entanto, eles foram incluídos no nomograma de acordo com os critérios de exclusão de 0,1. Cada fatores clinicopatológicos corresponde a um ponto específico, traçando uma linha reta para cima, para o eixo Points. Após soma dos pontos está localizado no eixo Pontos total, a soma representa a probabilidade de sobrevida em 5 anos desenhando em linha reta até o eixo sobrevida de 5 anos. Por exemplo, um homem de 45 anos de idade (35 pontos) foram submetidos a gastrectomia D2 (0 ponto) por 7 cm de tamanho (12 pontos) câncer gástrico localizado na parte inferior de um terço do estômago (23 pontos). No relatório patológico, o tumor invadiu em subserosa (84 pontos), com invasão linfática (34 pontos), e havia cinco gânglios linfáticos metastáticos (50 pontos). Para este exemplo, a pontuação total é igual a 238, e a sobrevivência suspeita de 5 anos é de aproximadamente 60%. Este valor calculado poderia ser usado na tomada de decisão para os planos de tratamento e aconselhamento do paciente.

conjunto de validação externa e desempenho

No conjunto de validação, o período médio de acompanhamento foi de 47,0 ± 16,3 meses ( mediana, 49 meses), e 55 (12,7%) pacientes morreram durante o período de acompanhamento.

a validação externa foi realizada através da avaliação do desempenho do modelo no que diz respeito à sua capacidade de discriminação e calibração. O C-índice, o que indica a capacidade de discriminação, foi 0,831 (Cl 95%, 0,784-0,878), e o receptor operativo curvas características são mostradas na Fig. 2a. O H-L estatística qui-quadrado, que revelou a capacidade de calibração foi de 3,92, ea curva de calibração é apresentado na Fig. 2b ( P
= 0,917).

Discussão

O sistema TNM é o método mais comum para predizer o prognóstico do paciente. No entanto, a variação considerável sobrevivência foi observada mesmo em pacientes na mesma fase do cancro gástrico. No presente estudo, foi desenvolvido um nomograma prever a sobrevida global após a cirurgia de câncer gástrico com base em um banco de dados multicêntrico, e bom desempenho foi mostrado na validação externa. A vantagem deste nomograma sobre agrupamento AJCC fase é mostrado na Fig. 3, a heterogeneidade da sobrevida global dentro de cada estágio foi visto, particularmente no estádio IIIA, IIIB e IV.

Como mencionado acima, houve três nomograms predizer a sobrevida após gastrectomia por câncer gástrico. Um deles é nomograma inicial de US relatado por Kattan et al. [5], em 2003, outros foram desenvolvidos por Han et al. [9] e Song et al. [10] com base no banco de dados coreano. A principal diferença entre os nomograms anteriores eo nomograma atual é estudo de coorte. nomograms anteriores derivadas de um único centro de dados de alto volume. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Hospital da Universidade Nacional de Seul, e do Hospital de Seul St. Mary tinha um grande banco de dados consistiu em mais de 1000 pacientes em cada hospital. validação externa também foi realizada utilizando outro banco de dados do centro de grande volume. De acordo com muitos estudos anteriores, os resultados cirúrgicos e sobrevivência após gastrectomias foram significativamente associados com o volume hospitalar [14-17]. Portanto, é possível que os nomogramas anteriores estão limitados a terciária hospitalar de alto volume.

Outra diferença é que anteriores nomogramas coreanas incluiu apenas gastrectomias D2. É bem sabido que linfadenectomia D2 tem sido aceite como um procedimento padrão para pacientes com cancro gástrico operável [18,19]. No entanto, linfadenectomia limitada também é realizada em pacientes de alto risco ou em situação complicada. Além disso, a recente orientação de tratamento japoneses recomendado D1 vantagem para câncer gástrico precoce, e na Coréia, pacientes com câncer gástrico mais adiantados submeter D1 além de gastrectomia [11,20-22]. Anteriores nomograms coreanas não poderia ser adaptada para pacientes submetidos a linfadenectomia limitada.

Por outro lado, o nomograma atual derivada de vários tamanho da base de dados do hospital, e os nove cirurgiões envolvidos recolhidos todos os dados de seus pacientes a partir da inicial caso. Portanto, o nomograma atual poderia ser amplamente adotado por ambos os hospitais terciários e hospitais gerais, e ambos os cirurgiões experientes e cirurgiões inexperientes. Além disso, incluímos tanto D2 gastrectomia e linfadenectomia limitada, ea proporção de linfadenectomia limitada ascendeu a 7-8%. Portanto, mesmo paciente submetido à linfadenectomia limitada poderia usar o nomograma corrente para prever a sobrevivência.

Algumas diferenças são também observados em fatores prognósticos entre nomograms anteriores e o atual. Kattan et al. [5] revelou que a classificação Lauren e o número de nódulos negativos eram factores prognósticos importantes. Han et al. [9] demonstraram que o sexo eo número de linfonodos examinados tiveram efeitos prognósticos significativos na sobrevida global. Da mesma forma, sexo, tipo bruto, e classificação Lauren foram fatores independentes para a sobrevida global em um estudo realizado por Song et al. [10] No entanto, no estudo atual, eo número de linfonodos colhidos não teve significância estatística mesmo na análise univariada . tipo histológico teve um efeito significativo na análise univariada; Contudo, eliminou-se na análise multivariada com o método de selecção. Em vez disso, o tamanho do tumor e invasão linfática foram fatores prognósticos independentes para a sobrevida global no estudo atual. Considerando que o estudo foi baseado em dados multicêntrico, assumiu-se que o número de linfonodos colhidos iria variar de acordo com os cirurgiões que classificaram estações de linfonodo, patologistas, e sistemas institucionais; por conseguinte, o efeito de prognóstico pode ser diminuída.

A localização do tumor é também um dos diferentes factores de prognóstico. Kattan et ai, [5] e Han et ai [9] demonstraram que os tumores superior terço tinha mau prognóstico..; No entanto, o estudo mostrou menor risco de tumores maiúsculas e terço médio do que com tumores inferior terceiros. Revisamos o tamanho do palco e tumor patológico de acordo com a localização do tumor, no entanto, não conseguimos encontrar relações tendenciosas causando melhor prognóstico de tumores superior terceiros. Outras estudo parece ser necessária.

Recentemente, estudos em larga escala randomizados controlados demonstrou o benefício de sobrevivência da quimioterapia adjuvante após a ressecção curativa para câncer gástrico [23-25]. No entanto, no presente estudo, a quimioterapia adjuvante não apresentaram significância estatística na análise multivariada. Vários esquemas e indicações para quimioterapia adjuvante de cada instituição poderia influenciar esse resultado negativo. Além disso, interrompeu a quimioterapia devido a efeitos adversos ou baixa adesão dos pacientes pode reduzir o efeito da quimioterapia adjuvante sobre a sobrevida global.

Na verdade, nós comparamos a nossa nomograma e uma nomogrm derivado de Seoul National University Hospital (SNU nomograma) [ ,,,0],9]. O conjunto de validação de nossos dados foi aplicada ao nosso modelo de previsão e predição SNU modelo, respectivamente. Como resultado, o valor de C-índice do modelo de previsão SNU foi 0,831 (IC 95%, 0,783 ~ 0,879), que era quase semelhante ao nosso C-índice. No entanto, as habilidades de calibração de modelo de previsão SNU mostrou que houve diferenças significativas entre os sobreviventes preditiva e estatística reais (H-L chi = 27,339, p = 0,001). Este resultado apoia que a nossa nomograma prediz sobrevida mais precisão do que SNU nomograma.

Embora tenhamos produzido bons resultados, o presente estudo teve várias limitações. Cada instituição tem conseguido o seu próprio banco de dados de uma forma diferente, e algumas características clínico-patológicas não foram documentados. Como resultado, 920 (28,0%) dos 3284 pacientes foram excluídos por falta de dados, o que pode levar a viés de seleção. Além disso, o estudo incluiu apenas pacientes submetidos à gastrectomia aberto. Considerando-se que a maioria dos pacientes submetidos a cirurgia laparoscópica para o câncer gástrico precoce na Coréia, precisamos de uma avaliação mais aprofundada para a aplicação do nomograma atual para casos gastrectomia acompanhada por laparoscopia.

Em resumo, nós desenvolvemos um nomograma que prevê indivíduo 5- sobrevivência ano em pacientes submetidos à ressecção curativa para câncer gástrico. Este nomograma melhora a precisão da previsão sobrevivência e pode ser útil para aconselhar os pacientes após gastrectomias. O tratamento adicional, tais como quimioterapia adjuvante também pode ser decidido com base no resultado deste nomograma. Este nomograma foi derivado a partir de um banco de dados multicêntrico e foi validado por um conjunto de dados externa independente. Portanto, este nomograma pode ser adotado em ambos os hospitais terciários e hospitais gerais locais.

Finalmente, a validação usando uma coorte ocidental também serão necessários antes da utilização universal do nomograma atual. Como observado por Strong et al. [8], diferenças significativas nas características clínicas e genéticas entre os grupos oriental e ocidental deve ser considerada.

Informações de Apoio
S1 Dataset. conjunto de dados clínico-patológico dos pacientes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0119671.s001
(XLS)

• PLOS ONE: Survival of adequada artéria hepática Linfonodo Metástase em pacientes com câncer gástrico: Implicações para a linfadenectomia D2
• PLOS ONE: níveis urinários de N-nitroso compostos em relação ao risco de câncer gástrico: Resultados do Shanghai Cohort Study