PLoS ONE: Udruga mTOR i Akt polimorfizama gena s osjetljivošću i opstanak želučani Cancer

Sažetak Netlogu

Pozadina pregled

fosfoinozitidnu 3-kinaze (PI3K) /protein kinaze B (PKB, AKT ) /sisavaca cilj rapamicina (mTOR) signalizacije ima kritičnu ulogu u angiogenezi i rast, stanična proliferacija, metabolizam, migracije, diferencijaciju i apoptozu. Genetička raznolikost u ključnim čimbenicima ovoga puta mogu utjecati na funkciju proteina i prijenosu signala, pridonosi početak i napredovanje bolesti. Istraživanja su pokazala da mTOR
rs1064261 i AKT
rs1130233 polimorfizmi povezani s rizikom i /ili prognozu mnogim vrstama raka. Međutim, to je odnos s rakom želuca (GC) i dalje ostaje nejasno. Cilj ovog istraživanja bio je ispitati ulogu mTOR
i AKT
polimorfizama u riziku i prognozi GC. Pregled

Metode

Sequenom MassARRAY platforma korišten je za genotip 1842 pojedince za mTOR pregled rs1064261 T → C i Akt pregled rs1130233 G → a polimorfizama. ELISA se koristi za detekciju Helicobacter pylori pregled antitijela u serumu. Imunohistokemijska analiza je korištena za otkrivanje ukupne i fosforilirane mTOR i Akt proteine. Pregled

Rezultati

mTOR
rs1064261 (TC + ​​CC) genotipa i AKT
rs1130233 (GA + AA) genotip bio je povezan s povećanim rizikom od GC u muškaraca ( P pregled = 0,049, P pregled = 0,030). U H Netlogu. pylori pregled -negativno pojedinci, AKT
rs1130233 GA i (GA + AA) genotipova bile su vezane uz povećan rizik od atrofični gastritis (AG; P pregled = 0,012, P pregled = 0,024). Naime, AKT
rs1130233 (GA + AA) genotip pokazao značajne interakcije s H Netlogu. pylori pregled u progresiju bolesti od zdravih kontrola (Con) do AG ( P pregled = 0,013) i od AG GC ( P pregled = 0,049). Osim toga, za osobe s AKT pregled rs1130233 varijanti, onih u H. pylori pozitivnih skupini imali su višu razinu fosforilirani Akt (p-AKT) ekspresije. AKT
rs1130233 genotip je utvrđeno da je povezan s kliničkopatološkim parametrima, uključujući limfne čvorove metastazama i alkohola za piće ( P izvoznici < 0,05). Pregled

Zaključak

mTOR pregled rs1064261and AKT
rs1130233 polimorfizmi povezani s povećanim rizikom GC u muškaraca i povećan rizik AG u H Netlogu. pylori pregled -negativno pojedinaca. Značajna interakcija postoji između AKT
rs1130233 genotip i H Netlogu. pylori pregled infekcije u CON → AG → GC progresije bolesti. AKT
rs1130233 genotip utječe p-AKT ekspresija proteina u H Netlogu. pylori pregled -infected pojedinci pregled

Izvor. Piao Y, Li Y, Xu Q, Liu J-W, Xing C-z, Xie X-d, i sur. (2015) Udruga mTOR pregled i AKT pregled polimorfizama gena s osjetljivošću i opstanak rak želuca. PLoS ONE 10 (8): e0136447. doi: 10,1371 /journal.pone.0136447 pregled

Urednik: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPAN pregled

Primljeno: 2. ožujka 2015. godine; Prihvaćeno: 3. kolovoz 2015; Objavljeno: 28. kolovoz 2015 pregled

Copyright: © 2015 Piao i sur. Ovo je otvoreno pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

Podaci Dostupnost: sve relevantne podatke su u radu i njegove popratne podatke datoteka pregled

Financiranje:. Ovaj rad je podržan od strane potpore iz National Key Basic Research program Kini (. 973 programa ref nema 2010CB529304), Nacionalna zaklada prirodne znanosti Kine ( Ref No.31200968) pregled

suprotstavljenih interesa. autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je jedan od najčešćih oblika raka. u svijetu i vodeći uzrok raka povezanih smrt [1]. Pokretanje i razvoj GC je postupak u više koraka pod utjecajem genetskih i okolišnih čimbenika. Istraživanja su pokazala da egzogeni čimbenici okoliša uključujući i Helicobacter pylori pregled (HP) infekcija, prehrane, pušenje, pijenje alkohola, i ekonomski čimbenici doprinose želučane karcinogeneze [2]. U sličnim uvjetima, pojedinci s različitim genetsku pozadinu trpe različite rizik od raka s različitim kliničkim ishodima. Do sada, interakcija genetskih i okolišnih čimbenika s želučanim karcinogeneze je u velikoj mjeri nepoznanica. Pregled

polimorfizmi su klasa genetskih čimbenika koji sudjeluju u želučanom karcinogeneze i određuju inter-individualne varijacije u opasnosti GC. Genetski polimorfizmi mogu oslabiti unutarnje mehanizme zaštite i povećati štetu uzrokovanu karcinogenima okoliša. Prijevoznici osjetljivih genotipova su na veći rizik od razvoja raka od onih s otpornih genotipova pod sličnim uvjetima. Dakle, genetski faktori igraju ključnu ulogu u GC rizika i klinički ishod. Pregled

fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) /protein kinaze B (PKB, AKT) /sisavaca cilj rapamicina (mTOR) put regulira različite stanične funkcije uključujući rastom, proliferacijom, migracijom i apoptozu. Tapia i sur. izvijestio je da je PI3K /AKT /mTOR put aktivirati u GC i da većina proteina (fosforilirane i nefosforilirani obrasci) studirao je do sada u ovom putu povećana kod tumorskih tkiva [3]. MTOR je ključni član PI3K /Akt /mTOR put i temeljni metabolički signalna molekula [4, 5]. Polimorfizama (SNP-ova) može utjecati na ekspresiju mTOR i transkripcijsku aktivnost, čime mijenja funkciju proteina. Do sada je ukupno 14 polimorfizama u genu je studirao, od kojih su tri SNP-a (rs2295080, rs1883965 i rs2536) su najčešće prijavljen. Polimorfizam rs2295080 u području promotora je izvijestio da se smanji rizik od karcinoma bubrega [6], GC [7] i rak prostate [8] i snižavanje endogenog proteina. Polimorfizam rs1883965 povezana je s povećanim rizikom od GC [9] i jednjaka skvamoznih raka [10]. Osim toga, polimorfija rs2536 odnosi se znatno povećan rizik od raka prostate. [8] Osim toga, mTOR pregled polimorfizam rs11121704 je povezana sa slabijim kliničkih parametara (smrt, metastaza, te otpornost kemoterapije) [11]. Postoji 45 eksona u mTOR pregled gena, a polimorfizam rs1064261 se nalazi u eksona 18. T → C varijanta se nalazi na granici eksona 18 i introna 19, no njegov odnos s bolesti još uvijek je nejasno . pregled

AKT pregled gena je kritična za preživljavanje stanica i kodira važan daljnji efektor na PI3K / AKT pregled / mTOR pregled put koji regulira ključ stanične funkcije, uključujući metabolizam glukoze i sintezu proteina. AKT pregled, alternativno poznat kao AKT1 pregled, ima pet široko studirao polimorfizama (rs3803300, rs1130214, rs2494732, rs2498804 i rs1130233); prva četiri su povezani s rizikom i prognozi raka nazofarinksa, oralni karcinom skvamoznih stanica i karcinom ne-malih stanica pluća. Polimorfizam rs1130233 se nalazi u eksona 8 i G → Varijacija se nalazi na granici eksona 8 i introna 7. AKT pregled 1 AA haplotip i za rs1130233 i rs2494732 je izvijestio da se stekne povećan rizik nazofarinksa karcinom [12]; haplotipu sadrži varijante alela rs1130214 i rs3803300 polimorfizama značajno povećava osjetljivost na oralni karcinom skvamoznih stanica [13]. Nositelji (GT + GG) genotipa AKT pregled 1 rs2498804 ili CT /TT genotip AKT pregled 1 rs2494732 je utvrđeno da imaju povećan rizik od moždanog metastaze ne-malih stanica karcinom pluća [14]. AKT
1 rs3803300, rs1130214 i rs2494732 imati značajan učinak na preživljavanje u bolesnika rak ne-malih stanica pluća: Pacijenti s rs3803300 G alela i rs1130214 G alela imali kraće ukupno preživljenje (OS) i bolesti bez opstanak (DFS) puta [15]. pregled

Iako razlike u mTOR
i AKT
igraju važnu ulogu u želučanom karcinogeneze, nema studija istražuje odnos AKT pregled polimorfizma s GC opasnosti i prognoze. Osim toga, mehaničko veza između mTOR
rs1064261 i oba osjetljivost raka i opstanak su nepoznati. Da se razjasni da li mTOR
i AKT
polimorfizmi mogu poslužiti kao rizik i /ili prognostičkim biljezima za GC, istražili smo mTOR
rs1064261 i AKT
rs1130233 polimorfizmi u odnosu na GC rizika i njihove interakcije s H Netlogu. pylori pregled u case-control studiji 1842 ispitanika. U 205 osoba s dovoljno podataka, kliničkopatološkim parametri su analizirani kako bi istražili povezanost ovih dvaju polimorfizama s GC prognozu i tako identificirati nove biomarkera za GC opasnosti i prognoze. Pregled

materijali i postupci

Dizajn studije i proučavanje stanovništva pregled

dizajn ovog istraživanja bio je odobren od strane Etičkog povjerenstva za ljudska Prvog SRODNE bolnici kineskog medicinskog sveučilišta (Shenyang, Kina). Svaki sudionik pod uvjetom pismeni informirani pristanak tijekom epidemioloških istraživanja. Izrada studije uključivala dva dijela (polimorfizam i razina proteina analize) te su istraživali povezanost između polimorfizama i rizika od neke bolesti i prognozom. U analizi GC rizika, GC pacijenti su iz Prve SRODNE bolnici kineskog medicinskog sveučilišta koja je rezultirala kirurgija operacija resekcija ili gastroscopic dijagnozu /terapiju između 2004. i 2013. godine AG bolesnika i kontrola su regrutirani iz zdravstveni pregled programa u Zhuanghe, Liaoning Provincija, između 2002. i 2013. godine sve dijagnoze su na temelju gastroscopic i patohistološke preglede pregled

Osim toga, GC slučaja su klasificirani u crijevnoj vrsti i difuznog tipa na temelju Laurenov klasifikacije [16, 17]. AG klasifikacija i skele su na temelju novog Sydney sustavu [18, 19]. Sudionici Kontrolni imali uredan nalaz ili gastritis želuca samo. Informacije o pušenja, konzumacije alkohola i obiteljsku povijest su stečene "licem u lice" upitnika. Pušači i alkoholna pića definirana su kao što slijedi: ako je netko pušio više od jednom dnevno, a ako je to trajalo više od 1 godine, onda ta osoba je definirana kao pušača, i ova situacija i sadašnji pušači i bivši pušači koji su prestati pušiti više od 1 godine. Osobe koje nisu ispunjavali ovu situaciju su definirani kao nikada pušača. Ako netko konzumira jednu bocu piva ili peti funta pića dnevno, a ako se ta situacija trajala je više od 1 godine, onda ta osoba se smatra piju. Pojedinci koji se nije uklapao ovaj standard se definira kao osoba koje ne piju. Natašte venska krv je dobivena iz svakog sudionika i pohranjeni na -20 ° C, kao i seruma zgrušane stanica. Pregled

dodatno procijeniti odnos polimorfizama sa klinikopatološkim parametara i opstanak GC, Izvršili smo prognostičke analiza GC pacijenata za koga dovoljno kliničkih podataka je na raspolaganju. Histologija podaci su procijenjeni prema zdravstvene organizacije kriterijima i tumor-čvor-metastaza (TNM) uprizorenja postoperativnih patoloških uzoraka provedena je u skladu sa 7. izdanje od Međunarodnog raka unija protiv (UICC) /Američki Zajedničko povjerenstvo za rak (AJCC) ( 2010) kriterije. Bolesnici s udaljenim metastazama prije operacije, onih koji su primali radioterapiju ili kemoterapiju prije operacije, a oni s nedovoljnim informacijama za prognostičku analizu su bili isključeni. Analiza osjetljivosti je izveden da se testira da li isključene bolesnika su imala učinak na analizu preživljenja. Follow-up za sve pacijente dovršen je u svibnju 2014. godine pregled

SNP genotipizacija pregled

Genska DNA je izvađen iz uzoraka krvi po metodi fenol-kloroform [20] i razrijedi do radne koncentracije od 50 ng /ul mTOR
rs1064261 T → C i AKT pregled rs1130233 G → genotipizacija. Uzorci su se slučajno u pločama s 384 jažica i analiziraju na slijepi način status bolesti. Genotipizacija je izvedena pomoću Sequenom MassARRAY platformu (Sequenom, San Diego, Kalifornija, SAD) prema uputama proizvođača. Za kontrolu kvalitete, 5% uzoraka estruke genotipizacija; rezultati su 100% dosljedan. pregled

H. pylori serološki pregled pregled

Analiza Serološka detektirati H pregled. pylori pregled infekcija je izvedena pomoću ELISA ( H pregled. pylori pregled IgG ELISA kit, BIOHIT, Helsinki, Finska), kao što je prethodno opisano [21]. Čitanje > 34 enzima imunološki jedinice bio je smatran za označavanje H
. pylori pregled pozitivnost. Pregled

Otkrivanje mTOR i Akt proteina u tkivu pregled

imunohistokemijska analiza korištena je za određivanje ekspresije ukupnog i fosforiliranog mTOR i AKT (p-mTOR ip -AKT) proteini u 65 formalinom fiksna, parafin uklopljenih uzoraka GC tkiva. Uzorci tkiva izrezana su u 4-um debljine presjeka i montiran na poli-l-lizin obložena stakalca. Nakon pronalaženja limunska kiselina antigena primarno antitijelo inkubira s tkivnim na 4 ° C preko noći (koncentracija razrijeđenog mTOR i p-mTOR 1: 100, AKT 1: 300, i p-AKT 1:50, svi nabavljeni su od tvrtke Cell Signaling Tehnologija). Nakon tri 5-min ispiranja u otopini fosfatnog pufera, sekcije tkiva su inkubirani s biotiniliranim sekundarnim protutijelom (Maixin, Fujian, Kina) i streptavidin-biotin peroksidazom tijekom 10 minuta svaki na 37 ° C. Za negativne kontrole, primarna protutijela je zamijenjen s PBS. Pregled

Statistička analiza pregled

Statistička analiza je provedena pomoću SPSS (verzija 18.0) statistički softver (SPSS, Chicago, IL, USA). Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) prvi je procijenjena u zdravih kontrola. Prilagođeni omjeri i 95% intervali pouzdanosti (CIS) za odnos između oba polimorfizma s rizikom bolesti su izračunate multivarijatnog logističke regresije, uz prilagodbe za spol, dob, i H Netlogu. pylori pregled statusa infekcije. . U slojevite analize, kada je stratificirani po dobi, spolu i H Netlogu pylori pregled statusa infekcije su prilagođena; ., Kada stratificirani po spolu, dobi i H Netlogu pylori pregled statusa infekcije su prilagođena; a kad stratificiran prema H Netlogu. pylori pregled stanja zaraze, spolu i dobi prilagoditi se. Test Omjer vjerojatnosti je provedena procijeniti interakcije učinke genotipa i H Netlogu. pylori pregled na rizik bolesti usporedbe modela uključuje samo glavni efekti spola, dobi, H Netlogu. pylori pregled statusa i genotip s punom modelu (također sadrže pojam genotipa interakcije s H pregled. pylori pregled statusa). Pearsonov χ ^{2 test korišten je za procjenu odnosa različitih genotipova sa klinikopatološkim parametrima GC. Fisherov egzaktni postupak se koristi kada je očekivana frekvencija je manje od pet godina. Kaplan-Meier postupak se koristi za vizualizaciju OS genotip skupinom. Test log-rank je korišten istražiti razlike u distribucijama preživljavanja. Univarijatnom i Multivarijabilni Cox proporcionalnih rizika modeli su provedena za izračunavanje sirov ili prilagođene opasnostima omjeri i 95% CI za svaki genotip za procjenu učinka na preživljavanje sa ili bez podešavanja za čimbenike. Logistička regresijska analiza je korištena za istraživanje učinak polimorfizama na ekspresiju proteina prilagođen prema spolu, dobi i H
. pylori pregled statusa. Dvostrana P
vrijednosti. ≪ 0,05 smatrane su statistički značajne pregled}

Rezultati

Osnovne karakteristike pacijenata

demografske i kliničke karakteristike 1842 pojedinci koji su uključeni u analize rizika koja obuhvaća 483 GC pacijenata, 686 AG bolesnika i 673 zdravih ispitanika prikazani su u tablici 1. i SNP bili su prisutni u HWE; distribucija genotip je naveden u tablici 2. Rezultati analize osjetljivosti prikazan je u S1 tablici, koja je potvrdila isključeni bolesnici imali nikakvog utjecaja na analizu preživljenja. Demografske i kliničke karakteristike 205 GC pacijenata uključenih u analizu preživljenja, uključujući dob, spol, Borrmann klasifikacija, Lauren je klasifikacija, TNM stadij, obrazac rasta, dubina invazije, limfni čvor metastaze, pušenje, pijenje, obiteljska anamneza, i H
. pylori pregled infekcije su prikazani u tablici 3. pregled

Udruga SNP sa GC i AG rizika Netlogu

multivarijabilno logistička regresija korištena je istražiti povezanost mTOR
rs1064261and AKT
rs1130233 s GC i AG rizika. Nije bilo značajne razlike u mTOR
rs1064261 i AKT
rs1130233 na rizik od CON → AG, AG → GC, CON → GC ili CON + AG → GC progresija (Tablica 2) . pregled

u analizi stratifikacije muškaraca (tablica 2), nosači TC genotipa mTOR
rs1064261 imao 1,55 puta veći rizik od GC u usporedbi s AG ( p
= 0.049, 95% CI 1,00-2,38); A alel AKT
rs1130233 dodijelila 1,32 puta, 1.29-puta, te 1,30-struki porast AG → GC, CON → GC, i (CON + AG) → GC napredovanja, odnosno, preko G alel ( P pregled = 0,013, 95% CI 1,06-1,64; P pregled = 0.038, 95% CI 1,01-1,64; i P pregled = 0,008, 95% CI 1,07-1,58, S2 Tablica). U H Netlogu. pylori pregled -negativno grupa, AKT
rs1130233 GA genotip povezan s 1,69 puta većim rizikom od AG u usporedbi s CON ( P pregled = 0,012, 95% CI 1,12-2,54, tablica 2). Osim toga, postoji značajna povezanost između ova dva polimorfizma s crijevnom tipa ili difuzna tipa GC u ukupnim i stratificirani analize (S3 i S4 tablicama). Pregled

Nakon toga je obavila analizu interakcije za mTOR
rs1064261 i AKT pregled rs1130233 s H pregled. pylori pregled infekcija. Rezultati su pokazali da je AKT
rs1130233 (GA + AA) genotip imao značajnu interakciju s H Netlogu. pylori pregled infekcije u CON → AG i AG → GC progresija ( P pregled = 0,013 i P pregled = 0,049 Tablica 4). Međutim, nema značajnih interakcija mTOR pregled rs1064261 s AKT
rs1130233 zabilježena je za CON → AG → GC napredovanja u ukupnim i stratificirani analize (S5 tablicu). Osim toga, nije bilo značajne interakcije između ova dva polimorfizma s H Netlogu. pylori pregled infekcije u CON → AG → GC progresija (Tablica 4). Pregled

Udruge SNP sa kliničkopatološkim parametara GC pacijenata

Analiza odnosa mTOR
rs1064261 i AKT
rs1130233 s kliničkopatološkim parametara u GC pacijenata predložio da se AKT
rs1130233 GA i (GA + AA) varijanta genotipovi javljaju češće u GC bolesnika bez limfnih čvorova metastaze od u onih s limfnih čvorova metastaza (GA 89,1% u odnosu na 71,1%, P
= 0,012; GA + AA 92,2% naspram 81,1%, P pregled = 0,030). GA, AA i (GA + AA) genotipovi bili su češći u alkoholičara nego u osoba koje ne piju (GA 61,0% vs 95,8%, P pregled = 0,047; AA 63,6% vs 88,9%, P pregled = 0,047; GA + AA 76,8% vs 96,9%, P pregled = 0,038 Tablica 5). Međutim, postoji značajna povezanost između dobivenog mTOR
rs1064261 varijante i kliničkopatološka parametara u GC pacijenata.

nikakva veza između SNP-ova i GC preživljavanje pacijenta pregled

Univarijatnom i višestruko zavisni Cox proporcionalnih rizika modeli su provedena kako bi se ocijenio učinak mTOR
rs1064261 i AKT pregled rs1130233 polimorfizmi o preživljavanju GC (Tablica 6). Zbog Laurenov klasifikacije, TNM stadiju, uzorak rasta, dubina invazije, i limfnih čvorova metastaze su značajno povezane s preživljavanjem ( P izvoznici < 0,05, što je prikazano u tablici 3), oni su se smatrali prilagođenim covariables u Cox proporcionalni opasnosti regresije. Rezultati su pokazali da nema značajne povezanosti između dva SNP-ova i GC prognozu (tablica 6). Slično tome, stratificirani analiza nije pokazala značajnu povezanost SNP genotipa i GC prognozu (S6 tablici). Pregled

SNP genotip korelira s izrazom ukupna i fosforilirane proteine ​​pregled

izraz ukupnog i fosforiliranog mTOR i AKT proteina analizirana je u tkiva iz različitih skupina ispitanika (Slika 1). Sve u svemu, nije bilo statistički značajna povezanost između mTOR
rs1064261 ili AKT
rs1130233 polimorfizam, a ukupni ili fosforilirani mTOR i AKT proteina. U H Netlogu. pylori pregled pozitivnih podgrupa, udio p-AKT-pozitivnih stanica bila je značajno viša u varijanti genotipom skupini nego u divljeg tipa skupine ( P pregled = 0,045 Tablica 7). pregled

Rasprava pregled

u ovoj studiji smo izvješće za prvi put udruženje mTOR
rs1064261 i AKT
rs1130233 polimorfizama s GC opasnosti i prognoze , Kod muškaraca, mTOR
rs1064261 (TC + ​​CC) genotipa i A alel AKT
rs1130233 su povezani s povećanim rizikom GC. U H Netlogu. pylori pregled -negativno muškaraca, AKT
rs1130233 (GA + AA) genotip bio je povezan s povećanim rizikom AG. Osim toga, AKT
rs1130233 (GA + AA) genotip pokazao značajnu interakciju s H Netlogu. pylori pregled infekcije u CON → AG → GC progresije. Varijanta genotip od Akt
rs1130233 bila povezana s povećanom ekspresijom p-AKT proteina. polimorfizma AKT pregled rs1130233 je također povezan s limfni čvor metastazama i pijenja alkohola. Ovi rezultati pružaju eksperimentalne dokaze da podrži mTOR i Akt kao potencijalni biomarkeri određenih vrsta GC i dati naznake o interakciji između H Netlogu. pylori pregled infekcije i mTOR /Akt signalizacije. Pregled

mTOR pregled gen nalazi se na humanom kromosomu 1p36.2 i kodira 289 kDa mTOR proteina, koji se sastoji od 2549 aminokiseline , MTOR je član fosfatidil inozitol kinaze (PIK) obitelji i ima serin /treonin kinaza aktivnosti. Otkrili smo da je mTOR pregled gena (TC + ​​CC) Varijanta genotipa bila je povezana s povećanim rizikom GC u muškaraca, što sugerira da je uključena u karcinogeneze. MTOR uglavnom postoji u citoplazmi pod normalnim uvjetima i ulazi u jezgru nakon aktivacije regulirati nizvodno ciljeva eukariotskim inicijacije faktora 4E (EIF-4E) vezujući protein 1 (4E-BP1) i ribosome 40s male podjedinice S6 protein kinazu (p70S6K) [22 -24]. Potonji je bitan član PI3K /Akt /mTOR put i središnja metabolički signalna molekula. MTOR integrira razne staničnih signala iz faktorima rasta i prehrambene i energetske status; Tako, ima važne biološke funkcije u angiogenezu i rast, stanična proliferacija, metabolizam, migraciju, diferenciranje, apoptozu i [25]. Njegova funkcija je usko povezan s transformacije normalne u stanice karcinoma te na proliferacije stanica karcinoma. Genetske varijacije u genima iz mTOR signalnog puta ( PI3K pregled, AKT pregled i PTEN pregled) može promicati karcinogeneze [26-28]. mTOR pregled SNP-ova su izvijestili da su povezani s osjetljivošću GC [7, 9], karcinom bubrežnih stanica [6], karcinom prostate [8], a jednjaka rak pločastih [10]. Ovi SNP-ovi mogu utjecati na razine ekspresije mTOR i transkripcijsku aktivnost, čime mijenja funkciju proteina. G alel mTOR
rs2295080 polimorfizam povezan sa smanjenim rizikom GC, što može rezultirati s smanjene aktivnosti promotora i ekspresiju mRNA [7]. Još mTOR pregled polimorfizma koji se nalazi u području promotora, rs1883965 G → A stiče povećava rizike GC [9] i jednjaka skvamoznih raka [10]. Naši rezultati pokazuju da je (TC + ​​CC) genotip povezan je s povećanim rizikom GC u muškaraca, iako se više ne primjećuje učinak na ekspresiju proteina. mTOR pregled može potaknuti povećanje broja stanica i nešto "onkogene" karakteristike. Varijanta genotip možda čak i više onkogeni aktivnost. Kao ljudi su više vjerojatno da će biti izloženi na više faktora izloženosti rizicima (pušenje, piće i nezdrave životne navike), nositelji određenog genotipa može biti osjetljiv na povećan rizik od GC. Pregled

AKT pregled , V- AKT pregled mišji timom virusnih onkogena homologa, preslikava na ljudskom kromosomu 14q32.32 i kodira 56 kDa protein se sastoji od 480 aminokiselina [15]. AKT je važan efektor signalnog puta PI3K /AKT /mTOR i genetska mutacija ili nenormalna ekspresija proteina može promijeniti niz staničnih procesa uključujući migraciju, proliferaciju, rast i preživljavanje. Osim toga, aktivacija AKT je uključen u staničnu proliferaciju i apoptozu, koji se odnose na pokretanje i napredovanja raka [29]. Akt pregled SNP-ova su izvijestili da su povezane s osjetljivošću na i /ili prognosticiranja različitih vrsta raka, uključujući karcinom nazofarinksa [12], oralni karcinom skvamoznih stanica [13, 30], raka ne-malih stanica pluća [14 15], gušterače duktalni adenokarcinom [31], a GC [32] putem djelovanja na ekspresiju proteina i transkripcije aktivnosti. Wang et al. Studirao je četiri SNP-ova, uključujući rs1130233 u kineskoj populaciji [13], i utvrdili da su tri polimorfizmi povezani s osjetljivošću na oralnog karcinoma pločastih stanica ili DFS, ali bez značajnijeg odnosa za rs1130233. Zhang et al. izvijestio da AA haplotipovi AKT
rs1130233 i rs2494732 dodijelio povećani rizik nazofarinksa karcinom [12] i da su neki AKT
haplotipovi uzrokovati izraz povećana AKT proteina [33, 34], što je dovelo do promijenjenog staničnog migracije i proliferacije. Stoga, AKT pregled rs1130233 A alela možda imaju povećan proliferativne aktivnosti. U ovom istraživanju, otkrili smo da je AKT
rs1130233 alel dodijelio povećani rizik od GC u muškaraca. Općenito, muškarci imaju veću učestalost GC i veću stopu smrtnosti GC od odraslih žena [35]. Visoka razina izloženosti muškaraca do ekoloških čimbenika rizika (pušenje, pijenje i nezdravi životnih navika) povećava njihovu osjetljivost na GC [36]. Kao što je A alela može imati jači proliferativne aktivnosti, zajednički učinak Akt pregled polimorfizam i spol djelomično može objasniti uočeni veliki rizik GC povezan s AKT
rs1130233 polimorfizma u muškaraca. Pregled

Osim toga, otkrili smo da u H Netlogu. pylori pregled -negativno podskupina, AKT
rs1130233 (GA + AA) genotip bio je povezan s povećanim rizikom AG. AKT
rs1130233 polimorfizma pokazala značajnu interakciju s H Netlogu. pylori pregled infekcije u CON → AG → GC progresije. To je široko prihvaćeno da H
. pylori pregled je glavni uzrok GC. H pregled. pylori pregled virulentni faktora može izazvati abnormalnu staničnu proliferaciju i apoptozu kroz reguliranje signalnih putova (uključujući PI3K /AKT); ovo je novija istraživanja Hotspot [37-39]. Tabassam et al. Predlaže se da fosforilacija AKT induciran H Netlogu. pylori
čimbenika virulencije CAG PAI i OipA regulira unutarstanične signale odgovorne za niz staničnih funkcija uključenih u želučanoj karcinogeneze. Specifična promocija AKT serin 473 ili treonin 308 fosforilacije strane CAG PAI i OipA može poremetiti nizvodno proliferacije i apoptoze signale. Kombinacija CAG PAI i OipA je dovoljna za aktiviranje PI3K /PDK1 put i Akt /ERK /nizvodne signalne [39]. Nakavama et al. izvijestio da je H
. pylori pregled virulencije faktor Vaca inducira β-katenina funkciju aktiviranja PI3K /AKT put i inaktivaciju GSK33β [38], čime se regulira proliferaciju stanica, diferencijaciju i apoptozu. Ovi podaci ukazuju na to da u interakciji H Netlogu. pylori pregled aktivnim AKT ima biološku funkciju. Međutim, niti jedan od dva SNP uključeni u ovu studiju, niti H Netlogu. pylori infekcije pregled u kontekstu ovih SNP-ova su pokazali značajno međudjelovanje s GC. Sve u svemu, ovi podaci naglašavaju važnu ulogu u AKT
rs1130233 polimorfizma u PI3K /mTOR /AKT puta. Osim toga, u H Netlogu. pylori pregled pozitivnih podgrupa, one s AKT
rs1130233 varijantu genotip je povećan p-AKT izražavanja. Kao što je ovaj polimorfizam pokazala da je interakcija s H Netlogu. pylori pregled infekcija, učinak ovog polimorfizma na ekspresiju proteina može pojaviti samo u prisutnosti H Netlogu. pylori pregled infekcija. Genetska mutacija dovodi do abnormalne AKT izražavanja je izvijestio promicanje stanične migracije i proliferacije [40, 41], što bi moglo objasniti zašto je ovaj polimorfizam povećava rizik od AG. Buduće studije velikih razmjera su dužni potvrditi ove rezultate. Pregled

Također, u odnosu na raspodjelu genotip ovih dvaju polimorfizama u grupama s različitim kliničkopatološkim parametara i ocjenjivati ​​njihov odnos s GC prognozu. Otkrili smo da je AKT
rs1130233 GA, AA, i (GA + AA) genotipovi bili su češći u alkoholičara nego u osoba koje ne piju. Stoga pretpostavljamo da piju s AKT
rs1130233 GA, AA, i (GA + AA) genotipovi su više osjetljivi na GC. Avon et al. [31] je izvijestio da je AKT pregled rs1130233 A alela povezana sa smanjenim preživljavanje pacijenata duktalni adenokarcinoma gušterače, koji bi se mogli pripisati smanjenom AKT1 pregled mRNA i proteina i smanjenom učinkovitošću apoptoze [33 , 42]. AKT pregled rs1130233 A alela je genotip rizik za rak, možda u suradnji s pijenjem alkohola kao konzumiranje alkohola bio je jedan od povećanih faktora rizika GC [43-46]. Međutim, postoji značajna povezanost tih dviju SNP sa preživljavanje GC je pronašao Cox regresijska analiza. S obzirom na relativno malom uzorku, opoziv pristranost može postojati u case-control studija, a status ishod možda uzrokovali slučajeve da mijenjaju svoj profil ekspozicije. Dakle, daljnje pokuse i studije velikih razmjera bili potrebni kako bi potvrdili naše rezultate. Pregled

Ova studija ima neka ograničenja. Prvo, veličina uzorka bila je relativno mala, a posebno za opstanak i proteina izraz analize, a za koje treba još jedna potvrda u velikim populacijama. Drugo, samo OS je analiziran u analizi preživljavanja i drugi prognostički parametri kao što su preživljavanje bez progresije su opravdano. Treće, analiza preživljenja provedena je samo u podskupini cijelog GC pacijenata koji bi mogli napraviti vjerojatnost selektivnog pristranosti, a veliki veličina uzorka za prognostički studija treba biti izvedena u bliskoj budućnosti. Četvrto, funkcionalni pokusi su potrebni da se razjasni mehanizam osnovne bolesti. Pregled

Zaključak

Ukratko, odnos mTOR
rs1064261 i AKT
rs1130233 polimorfizama GC osjetljivošću i OS je pokazano po prvi puta. mTOR
rs1064261 i AKT pregled rs1130233 polimorfizmi su značajno povezane s rizikom GC u muškaraca. AKT
rs1130233 polimorfizam i H
. pylori pregled infekcije su pokazali značajno međudjelovanje u CON → AG → GC napredovanje. AKT
rs1130233 polimorfizam povezan je s povećanom p-AKT ekspresiju proteina u H Netlogu. pylori pregled pozitivnih osoba.

• PLoS ONE: Dijetetski Fat usisnog i rizik od raka želuca: meta-analiza opservacijske studije
• PLoS Computational Biology: Otkriće Drug sinergije u želudac stanica raka predvidio Logical Modeling