PLoS ONE: Asociacija mTOR ir AKT Gene polimorfizmas su jautrumu ir išgyvenimo skrandžio vėžio

Anotacija

Fonas

phosphoinositide 3-kinazės (PI3K) /baltymų kinazės B (PKB, AKT) /žinduolių rapamicino taikinio (mTOR) signaliniai kelias vaidina lemiamą vaidmenį angiogenezę ir ląstelių augimo, platinimu, metabolizmas, migracija, diferenciacija ir apoptozė. Genetinė įvairovė pagrindinių veiksnių šio kelio gali daryti įtaką baltymų funkciją ir perduoti signalo, taip prisidedant prie ligos pradžią ir progresavimą. Tyrimai rodo, kad mTOR
rs1064261 ir AKT
rs1130233 polimorfizmas yra susijęs su rizika ir /ar prognozės keliems vėžio tipų. Tačiau šis ryšys su skrandžio vėžiu (GC) lieka neaišku. Šio tyrimo tikslas buvo ištirti mTOR pervežimas ir AKT
polimorfizmai riziką ir prognozę GC.

Metodai pervežimas

Sequenom vaidmenį MassARRAY platforma buvo naudojama genotipo 1842 asmenis už mTOR
rs1064261, T → C ir Akt
rs1130233 G → A geno polimorfizmas. IFA buvo naudojamas siekiant aptikti Helicobacter pylori
antikūnų serume. Imunohistocheminis analizė buvo naudojama, siekiant nustatyti bendrą ir fosforilintus mTOR ir AKT baltymus.

Rezultatai

mTOR
rs1064261 (LK + CC) genotipas ir AKT
rs1130233 (GA + A) genotipas buvo susijęs su padidėjusia rizika GC vyrų ( P
= 0,049 P
= 0,030). Be H
. pylori
negative asmenys, AKT
rs1130233 GA ir (GA + AA) genotipai buvo susiję su padidėjusia rizika atrofinė gastritas (AG P
= 0,012, P
= 0,024). Pažymėtina, kad AKT
rs1130233 (GA + A) genotipas parodė reikšmingą sąveiką su H
. pylori
į ligos progresavimo nuo sveikų (CON) į AG ( P
= 0,013) ir AG GC ( P
= 0,049). Be to, asmenims, turintiems AKT
rs1130233 variantas, tiems, H. pylori teigiamą grupės turėjo didesnį fosforilinto AKT (P-AKT) išraiška. AKT
buvo nustatyta rs1130233 genotipas turi būti susijęs su klinikos parametrų, įskaitant limfmazgių metastazių ir alkoholio vartojimas ( P
< 0,05).

Išvada

mTOR
rs1064261and AKT
rs1130233 polimorfizmas buvo susijęs su padidėjusia GC rizika vyrams ir padidėjo AG riziką H
. pylori
negative asmenys. Nemaža sąveika egzistavo tarp AKT
rs1130233 genotipą ir H
. pylori
infekcija CON → AG → GC ligos progresavimą. AKT
rs1130233 genotipo įtaką p AKT baltymų raiška H
. pylori
-infected asmenys

nurodomoji dalis:. Piao Y Li Y Xu Klausimas Liu J-W, Xing, C-Z Xie X-D, et al., (2015) asociacija, mTOR parsisiųsti ir AKT
Gene polimorfizmas su jautrumu ir išlikimas skrandžio vėžio. PLoS ONE 10 (8): e0136447. Doi: 10,1371 /journal.pone.0136447

redaktorius: Masaru Katoh, Nacionalinis vėžio centras, Japonija

Įstojo: kovo 2 2015; Priimtas rugpjūčio 3, 2015 m Paskelbta rugpjūčio 28, 2015

Visos teisės saugomos: © 2015 Piao et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Duomenų Prieinamumas: Visi susiję duomenys yra per popieriaus ir jo Pagalbinė informacija failus

finansavimas:. Šis darbas buvo remiamas dotacijas iš nacionalinių pagrindinių pagrindinių mokslinių tyrimų programą Kinijos (. 973 programos ref ne 2010CB529304), Nacionalinis gamtos mokslų fondas Kinijoje ( teisėjas No.31200968)

konkuruojančių interesų. autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys (GC) yra vienas iš labiausiai paplitusių vėžio. visame pasaulyje ir pirmaujanti priežastis, dėl vėžio susijusių mirties [1]. Inicijavimas ir plėtojimas GC yra daugiapakopį procesą įtakoja genetinių ir aplinkos veiksnių. Tyrimai parodė, kad išoriniai aplinkos veiksniai, įskaitant Helicobacter pylori
(HP) infekcija, mityba įpročius, rūkymas, alkoholio gėrimas, ir ekonominiai veiksniai prisideda prie skrandžio kancerogenezėje [2]. Panašiomis aplinkos sąlygomis, asmenys su skirtingais genetinių fone kenčia skirtingą riziką vėžio su įvairiais klinikiniais rezultatais. Iki šiol genetinių ir aplinkos veiksnių, kurių skrandžio kancerogenezėje sąveika buvo plačiai žinomas.

Polimorfizmais genetinių veiksnių, kurie dalyvauja skrandžio kancerogenezėje ir lemia inter-individualias variacijas GC rizikos klasę. Genetiniai polimorfizmas gali susilpninti esmines apsaugos mechanizmus ir didinti žalą aplinkai kancerogenai. Vežėjai imlių genotipų yra didesnė rizika susirgti vėžiu nei tie, atsparių genotipų panašiomis sąlygomis. Todėl, genetiniai veiksniai vaidina labai svarbų vaidmenį GC rizikos ir klinikinės baigties.

phosphoinositide 3-kinazės (PI3K) /baltymų kinazės B (PKB, AKT) /žinduolių rapamicino taikinio (mTOR) kelias reguliuoja įvairių ląstelių funkcijos, įskaitant augimo, dauginimosi, migracijos ir apoptozės. Tapia ir kt. pranešė, kad PI3K /AKT /mTOR kelias aktyvuojamas GC ir kad dauguma baltymai (fosforilinamos ir unphosphorylated pavidalo) studijavo šiol šiame kelyje yra ekspresija naviko audiniuose [3]. MTOR yra pagrindinis narys PI3K /AKT /mTOR keliu ir pagrindinis medžiagų apykaitos signalizacijos molekulė [4, 5]. Vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) gali turėti įtakos mTOR išraišką ir transkripcijos veiklą, tokiu būdu pakeisdamas baltymų funkciją. Iki šiol iš 14 polimorfizmas šiame geno viso buvo ištirtas, iš kurių trys SNP (rs2295080, rs1883965 ir rs2536) buvo plačiausiai pranešė. Rs2295080 polimorfizmas į promotoriaus regione yra pranešė, kad, siekiant sumažinti inkstų ląstelių karcinoma riziką [6], GC [7], ir prostatos vėžys [8] pagal downregulating endogeninio baltymo ekspresiją. Rs1883965 polimorfizmas buvo susijęs su padidėjusia rizika susirgti GC [9] ir stemplės suragėjusių vėžio [10]. Be to, rs2536 polimorfizmas yra susijusi su žymiai padidėjusi rizika, prostatos vėžio [8]. Be to, mTOR
rs11121704 polimorfizmas yra susijęs su blogesnėmis klinikinių parametrų (mirtis, metastazių ir atsparumas chemoterapijos) [11]. Yra 45 egzonų į mTOR
geno, o rs1064261 polimorfizmas yra egzono 18 T → C variantas yra įsikūręs egzono 18 ribos ir intronui 19, bet jo santykis su liga vis dar neaišku .

AKT
geno yra svarbus ląstelių išlikimas ir koduoja svarbų pasroviui EFFECTOR iš PI3K / AKT
/ mTOR
kelias, kuris reguliuoja raktas mobilieji funkcijos, įskaitant gliukozės metabolizmui ir baltymų sintezę. AKT
antraip žinomas kaip AKT1
, turi penkis išstudijuota polimorfizmas (rs3803300, rs1130214, rs2494732, rs2498804 ir rs1130233); pirmi keturi buvo susijęs su rizika ar prognozė nosiaryklės karcinomą, burnos suragėjusių ląstelių karcinoma ir nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžio. Rs1130233 polimorfizmas yra egzono 8 ir G → Pokyčiai įsikūręs egzono 8 ir intronas 7. ribos AKT
1 A. haplotipas tiek rs1130233 ir rs2494732 pranešė suteikti padidėjusi rizika nosiaryklės [12]; haplotipas, kurių sudėtyje yra variantas alelių iš rs1130214 ir rs3803300 polimorfizmas žymiai padidina jautrumą burnos suragėjusių ląstelių karcinoma [13]. buvo rasta vežėjams (GT + GG) genotipo AKT
1 rs2498804 arba CT /TT genotipą AKT
1 rs2494732 turėti didesnę riziką smegenų metastazių nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys [14]. AKT
1 rs3803300, rs1130214 ir rs2494732 turėti reikšmingą poveikį išlikimo nesmulkialąstelinis plaučių vėžiu sergantiems pacientams: sergantiems pacientams rs3803300 G alelio ir rs1130214 G alelio turėjo trumpesnis bendras išgyvenamumas (OS) ir išgyvenimo be ligos (DFS) kartų [15].

Nors skirtumai mTOR parsisiųsti ir AKT
vaidina svarbų vaidmenį skrandžio kancerogenezėje, ne studija tyrė santykį AKT
polimorfizmas su GC riziką ir prognozę. Be to, mechaninė ryšys tarp mTOR
rs1064261 ir tiek vėžio jautrumą ir išlikimo yra nežinoma. Norėdami išsiaiškinti, ar mTOR parsisiųsti ir AKT
polimorfizmas gali tarnauti kaip rizikos ir /ar prognostinių žymenų GC, mes ištirti mTOR
rs1064261 ir AKT
rs1130233 polimorfizmas, susijusios su GC rizikos ir jų sąveiką su H
. pylori
į atvejo-kontrolės tyrimo 1842 dalykų. 205 asmenų, turinčių pakankamų duomenų, klinikos parametrai buvo analizuojami ištirti šių dviejų polimorfizmas su GC prognozės asociaciją ir taip nustatyti naujus biologinius žymenis GC riziką ir prognozę.

Medžiagos ir metodai

Studijos dizainas ir studijų gyventojų

šios studijos dizainas buvo patvirtintas Žmogiškųjų etikos komiteto pirmasis filialas ligoninės Kinijos medicinos universiteto (Shenyang, Kinija). Kiekvienas jeigu dalyvis parašyta informuotas sutikimas metu epidemiologinio tyrimo metu. Tyrimas dizainas įtrauktos dvi dalys (polimorfizmas ir baltymų lygis analizes) ir buvo ištirtas ryšys tarp polimorfizmas ir susirgimo rizikos ir prognozė. Be GC rizikos analizę, GC pacientai iš pirmasis filialas ligoninės Kinijos medicinos universiteto, kuriems yra suteiktas chirurgija operacija rezekcija arba gastroscopic diagnozę /procedūrų tarp 2004 ir 2013 m AG pacientų ir kontrolės buvo įdarbinti iš sveikatos patikros programą Zhuanghe, Liaoning provincija, tarp 2002 ir 2013 m Visi diagnozės buvo grindžiami gastroscopic ir histopatologinių egzaminų

Be to, GC bylos buvo suskirstyti į žarnyno tipo ir difuzinio tipo, remiantis Lauren klasifikacija [16, 17]. "; G. klasifikacija ir pastatymas buvo grindžiami naujojo Sidnėjaus sistemą [18, 19]. Kontrolės dalyviai turėjo normalų skrandžio išvadas ar gastritas tik. Informacija apie rūkymo įpročio, alkoholio vartojimo ir šeimos istorijos įsigijo "akis į akį" apklausos būdu. Rūkantiems ir alkoholiniai gėrimai buvo apibrėžtos šios: jei vienas rūkė dažniau nei kartą per dieną, o jei tai truko daugiau nei 1 metus, tuomet šis asmuo buvo apibrėžtas kaip rūkalių, ir ši situacija įtraukti dabartinius rūkaliams ir buvusių rūkalių, kurie buvo mesti rūkyti daugiau nei 1 metus. Asmenys, kurie neatitiko šią situaciją buvo apibrėžiamas kaip niekada rūkalių. Jei vienas suvartojo vieną butelį alaus ar penktą svaras alkoholiniai gėrimai per dieną, o jei tokia situacija tęsėsi daugiau nei 1 metus, tuomet šis asmuo buvo laikomas mėgėjų. Asmenys, kurie netilpo šį standartą buvo apibrėžiamas kaip nondrinkers. Nevalgius veninio kraujo buvo gauta iš kiekvieno dalyvio ir laikomas -20 ° C kaip serumo ir sukrešėjęs ląsteles.

Jei dar įvertinti polimorfizmas su klinikos parametrus ir išlikimo GC santykį, mes atlikome prognostinę analizę GC pacientų kuriems buvo galima pakankamai klinikinių duomenų. Histologijos duomenys buvo vertinami pagal sveikatos organizacija kriterijais bei navikų mazgas metastazių (TNM) sustojimo pooperacinių patologinių mėginių buvo padaryta pagal 7 redakcijos Tarptautinės Sąjunga su vėžiu (UICC) /JAV Jungtinis komitetas vėžio (AJCC) ( 2010) kriterijai. Pacientams, sergantiems toli metastazių prieš operaciją, tie, kurie gavo radioterapija ar chemoterapija prieš operaciją, ir tie, su nepakankamu informacijos prognostinės analizės buvo pašalinti. Jautrumo analizė buvo atlikta siekiant patikrinti, ar išimtys pacientai turėjo poveikį išgyvenimo analizė. Tolesni visiems pacientams buvo baigta 2014 m

SNP genotipo

Genomo DNR buvo išskirta iš kraujo mėginių, naudojant fenolio-chloroformo metodas [20] ir praskiesti iki darbinio koncentracija 50 ng /iL ir mTOR pervežimas rs1064261, T → C ir AKT
rs1130233 G → genotipo. Mėginiai buvo pateikti atsitiktine 384-duobučių lėkštelėse ir analizuojami aklu būdu į ligos būklę. Genotipo buvo atlikta naudojant Sequenom MassARRAY platformą (Sequenom, San Diegas, Kalifornija, JAV) pagal gamintojo instrukcijas. Už kokybės kontrolę, 5% mėginių atlikta pakartoti genotipo; rezultatai buvo 100% atitinka.

h. pylori serologiniai tyrimo

Serologija analizė, siekiant nustatyti, O
. pylori
infekcija buvo atliekama naudojant ELISA ( O
. pylori
-IgG IFA komplektas, BIOHIT, Helsinkis, Suomija), kaip aprašyta anksčiau [21]. A >skaitymas; 34 fermentų imuninės vienetai buvo laikomas nurodyti H
. pylori
pozityvumo.

aptikimas mTOR ir AKT baltymų audinio

Imunohistocheminiais analizę buvo naudojami siekiant nustatyti bendrą ir fosforilinto mTOR ir AKT (p-mTOR ir p išraiška -AKT) baltymai 65 formalinu fiksuotos, parafino-embedded GC audinių pavyzdžius. Audinių mėginiai buvo supjaustyti 4 mkm storio sekcijų ir montuojamas ant poli-L-lizino dengtos stikliukų. Po to, kai citrinų rūgštis antigeno paieška, pirminis antikūnas buvo inkubuojami su audinių pjūvių 4 ° C temperatūroje per naktį (praskiedimo koncentracija: mTOR ir p-mTOR 1: 100, AKT 1: 300, ir p-AKT 01:50, visi buvo įsigytas iš ląstelių signalizacijos technologijos). Po to, kai tris 5-min plauna į fosfatinio buferio druskos tirpalu, o audinio dalys buvo inkubuotos su biotinilintu antrinio antikūno (Maixin, Fujian, Kinijos) ir streptavidino-biotinas peroksidazės kiekvienam 10 min 37 ° C temperatūroje. Dėl neigiamos kontrolės, pradinis antikūnų buvo pakeistas PBS buferyje.

Statistinė analizė

Statistinė analizė atlikta naudojant SPSS (versija 18.0) Statistinė programinė įranga (SPSS, Čikaga, IL, JAV). Hardy-Weinberg pusiausvyra (HWE) pirmą kartą buvo įvertintas sveikų. Pakoreguoti šansai santykis ir 95% pasikliautinieji intervalai (CIS), dėl abiejų polimorfizmas ir susirgimo rizikos atžvilgiu buvo apskaičiuojamas kintamųjų logistinę regresiją, patikslinant, lyties, amžiaus, ir H
. pylori
infekciją. . Be sluoksniuotoji analizė, kai skirstyta pagal amžių, lytį ir H
pylori
infekciją buvo koreguojamas; ., Kai suskirstyti pagal lytį, amžių ir H
pylori
infekciją buvo koreguojamas; ir kada suskirstyti pagal H
. pylori
infekcija statusą, lyties ir amžiaus, buvo pakoreguota. Tikimybė santykis bandymas buvo atliktas siekiant įvertinti sąveikos poveikį genotipo ir H
. pylori
ligų riziką lyginant modelio dalyvauja tik pagrindinius poveikį lyties, amžiaus, H
. pylori
statusas ir genotipas su visu modeliu (taip pat turinčio sąveikos terminą genotipo su O
. pylori
statusas). Pearsono χ ^{2 bandymas buvo naudojamas siekiant įvertinti skirtingų genotipų su klinikos parametrų GC santykį. Fisherio tikslumo metodas buvo naudojamas, kai tikimasi, dažnis buvo mažesnis nei penki. Kaplan-Meier metodas buvo naudojamas vizualizuoti OS genotipo grupė. Žurnalo-rank testas buvo naudojamas ištirti skirtumus išgyvenimo paskirstymo. Univariacinį ir kintamųjų Cox modeliai proporcinės rizikos buvo atlikta apskaičiuoti žalios ar koreguoti pavojai santykis ir 95% NVS kiekvienam genotipui galima įvertinti išgyvenamumui įtakos su arba be koregavimo veikiančių veiksnių. Logistinės regresijos analizė buvo naudojama ištirti polimorfizmas baltymų raiškos pakoreguotų pagal lytį, amžių poveikį ir H
. pylori
statusas. Du-tailed P
vertės. ≪ 0,05 buvo laikomi statistiškai reikšmingas}

Rezultatai

Pradiniai pacientų charakteristikos

demografiniai ir klinikiniai charakteristikos 1842 asmenys, dalyvaujantys rizikos analize, kurią sudaro 483 GC pacientus, 686 AG pacientams ir 673 sveikų rodomi 1 lentelėje Abu SNP buvo pateikti HWE; genotipas paskirstymas yra išvardyti 2 lentelėje iš jautrumo analizės rezultatai buvo parodyta S1 lentelėje, kuri patikrino Neįskaitant pacientai neturėjo jokio poveikio į išgyvenamumo analizė. Demografiniai ir klinikiniai charakteristikos 205 GC pacientų, dalyvaujančių išgyvenamumo analizė, įskaitant amžių, lytį, BORRMANN klasifikacija, Lauren klasifikacija, TNM stadija, augimo modelis, invazija gylis, limfmazgių metastazės, rūkymas, alkoholio vartojimas, šeimos istorija, ir O
. pylori
infekcija rodomi lentelėje 3.

asociacija VNP-ai su GC ir AG rizikos

kintamųjų logistinė regresija buvo naudojamas tirti mTOR asociacija
rs1064261and AKT
rs1130233 su GC ir AG rizika. Nebuvo didelio skirtumo iš mTOR
rs1064261 ir AKT
rs1130233 dėl CON rizikos → AG AG → GC, CON → GC, arba CON + AG → GC progresavimas (2 lentelė) .

stratifikacijos analizės vyrų (2 lentelė) vežėjų TC genotipo mTOR
rs1064261 buvo 1,55 karto didesnę riziką GC palyginti su AG (, p
= 0,049, 95% PI 1,00-2,38); A ir AKT
rs1130233 suteikti alelis 1,32 kartus, 1,29 karto, o 1,30-kartus padidėja AG → GC, CON → GC, ir (CON + AG) → GC progresavimo atitinkamai per G alelis ( P
= 0,013, 95% PI 1,06-1,64; P
= 0,038, 95% PI 1,01-1,64; ir P
= 0,008, 95% PI 1,07-1,58, S2 lentelė). Į H
. pylori
neigiamojo grupė, AKT
rs1130233 GA genotipas buvo susijęs su 1,69 kartus padidėjo rizika AG lyginant su CON ( P
= 0,012, 95% PI 1,12-2,54, 2 lentelė). Be to, nė reikšmingas ryšys buvo rastas tarp šių dviejų polimorfizmas ir žarnyno tipo arba pasklidųjų tipo GC į bendrus ir susisluoksniavusi analizių (S3 ir S4 lentelės).

tada atliko sąveikos analizę, mTOR
rs1064261 ir AKT
rs1130233 su O
. pylori
infekcija. Rezultatai parodė, kad AKT
rs1130233 (GA + A) genotipas turėjo reikšmingos sąveikos su H
. pylori
infekcija CON → AG bei AG "→ GC progresavimas ( P
= 0,013 ir P
= 0,049; 4 lentelė). Tačiau, reikšmingos sąveikos ir mTOR
rs1064261 su AKT
rs1130233 buvo pastebėta CON → AG → GC progresavimo bendrus ir susisluoksniavusi analizių (S5 lentelė). Be to, nebuvo reikšmingos sąveikos tarp šių dviejų polimorfizmas ir H
. pylori
infekcija CON → AG → GC progresavimas (4 lentelė).

asociacijos VNP-ai su klinikos parametrų GC pacientų

analizė mTOR atžvilgiu
rs1064261 ir AKT
rs1130233 su klinikos parametrų GC pacientų teigė, kad AKT
rs1130233 GA ir (GA + AA) variantas genotipai pasitaiko dažniau GC pacientams be limfmazgių metastazių nei tiems su limfmazgių metastazių (GA 89,1%, palyginti su 71,1%, P pervežimas = 0,012; GA + A 92,2% vs 81.1% P
= 0,030). GA, AA, ir (GA + A) genotipai buvo dažnesnės geriančių negu nondrinkers (GA 61,0% vs 95,8% P
= 0,047; A. 63,6% vs 88,9% P
= 0,047; GA + A 76,8% vs 96,9% P
= 0,038; 5 lentelė). Tačiau nė reikšmingas ryšys buvo pastebėtas tarp mTOR
rs1064261 variantus ir klinikos parametrus GC pacientams.

Ne asociaciją tarp VNP-ai ir GC pacientų išgyvenimo

univariacinį ir kelių kintamųjų Cox proporcinės rizikos buvo atlikta modeliai įvertinti mTOR
rs1064261 ir poveikį, AKT
rs1130233 polimorfizmas apie GC išlikimo (6 lentelė). Kadangi Lauren klasifikacija, TNM etape augimo modelis, invazijos gylis, ir limfmazgių metastazių buvo reikšmingai susijęs su išlikimu ( P
< 0,05, kaip parodyta 3 lentelėje), jie buvo laikomi pakoreguotų covariables į Cox proporcinės pavojai regresijos modelis. Rezultatai neparodė reikšmingo ryšio tarp dviejų VNP-ai ir GC prognozei (6 lentelė). Panašiai, sluoksninė analizė neįrodė jokio reikšmingo ryšio tarp SNP genotipo ir GC prognozės (P6 lentelė).

SNP genotipas koreliuoja su bendra ir fosforilinamos baltymų raiškos

Bendrojo ir fosforilinto mTOR išraiška ir AKT baltymai buvo analizuojami audinių iš skirtingų grupių dalyvių (1 pav). Apskritai nebuvo reikšmingas ryšys tarp mTOR
rs1064261 arba AKT
rs1130233 polimorfizmas ir visiškai arba fosforilinamos mTOR ir AKT baltymai. Į H
. pylori
-positive pogrupis, p-AKT-teigiamų ląstelių dalis buvo reikšmingai didesnis variantas genotipo grupėje, nei laukinio tipo grupės ( P
= 0,045; 7 lentelė).

Diskusijos

šiame tyrime mes pranešti pirmą kartą pateikiamas mTOR
rs1064261 asociacijos ir AKT
rs1130233 polimorfizmas su GC riziką ir prognozę , Vyrams, mTOR
rs1064261 (LK + CC) genotipas ir A AKT
rs1130233 buvo susijęs su padidėjusia GC rizikos alelių. Be H
. pylori
negative vyrai, AKT
rs1130233 (GA + AA) genotipas buvo susijęs su padidėjusia AG rizika. Be to, AKT
rs1130233 (GA + AA) genotipas parodė reikšmingą sąveiką su H
. pylori
infekcija CON → AG → GC progresavimo. Variantas genotipas Akt
rs1130233 buvo susijęs su padidėjusia p-AKT baltymų išraiška. AKT
rs1130233 polimorfizmas taip pat buvo susijęs su limfmazgių metastazių ir alkoholio vartojimo. Šie duomenys pateikti eksperimentinę įrodymų, patvirtinančių mTOR ir AKT, kaip potencialių biologinių žymenų konkrečių tipų GC ir taip pat įkalčiais tarp H
sąveika. pylori
infekcija ir mTOR /AKT signalizacijos.

mTOR
genas yra žmogaus chromosomos 1p36.2 ir koduoja 289 kDa mTOR baltymų, susidedanti iš 2549 amino rūgščių , MTOR yra fosfatidiletanolaminas inozitolis kinazės (PIK) šeimos narys ir serino /treonino kinazės veiklą. Mes nustatėme, kad mTOR
genas (LK + CC) variantas genotipas buvo susijęs su padidėjusia GC rizikos vyrų, rodo, kad ji dalyvauja kancerogenezėje. MTOR daugiausia egzistuoja citoplazmoje esant normalioms sąlygoms ir patenka į branduolį po aktyvinimo reguliuoti pasroviui taikymų eukariotinių inicijavimo faktoriaus 4E (EIF-4e) privalomas baltymų 1 (4E-BP1) ir ribosomos 40S mažas subvieneto S6 baltymų kinazės (p70S6K) [22 -24]. Pastarasis yra esminis narys PI3K /AKT /mTOR keliu ir centrinis apykaitos signalizacijos molekulė. MTOR integruoja mobiliųjų signalus iš augimo veiksnių ir maistinę ir energinę būklę įvairovė; tokiu būdu, ji turi svarbius biologinius funkcijas angiogenezės ir ląstelių augimo, dauginimosi, metabolizmo, migracijos, diferenciacijos, ir apoptozės [25]. Jo funkcija yra glaudžiai susijęs su normalios transformacijos į vėžines ląsteles ir į vėžio ląstelių proliferaciją. Genetiniai pokyčiai genai mTOR signalinio kelio ( PI3K
AKT
, ir PTEN
) gali skatinti kancerogenezės [26-28]. mTOR
SNP yra odurzeń su jautrumu GC [7, 9], inkstų ląstelių karcinoma [6], prostatos vėžys [8], ir stemplės suragėjusių vėžys [10]. Šie SNP gali turėti įtakos mTOR saviraiškos ir transkripcijos veiklos lygį, tokiu būdu pakeisdamas baltymų funkciją. G alelis mTOR
rs2295080 polimorfizmas yra susijęs su mažesniu GC rizika, galbūt atsiranda sumažinto promotoriaus aktyvumą ir iRNR išraiškos [7]. Kitas mTOR
polimorfizmo esančio promotoriaus regione, rs1883965 G → A, suteikiantis didesnę riziką GC [9] ir stemplės suragėjusių vėžio [10]. Mūsų išvados rodo, kad (LK + CC) genotipas yra susijęs su padidėjusia GC rizikos vyrų, nors buvo pastebėtas ne nuo baltymų raiškos poveikį. mTOR
gali skatinti ląstelių proliferaciją ir šiek tiek "onkogeninių" charakteristikas. Variantas genotipas gali turėti net daugiau onkogeninio veiklą. Kaip vyrai yra labiau linkę būti veikiami daugelio rizikos poveikio veiksnių (rūkymas, alkoholio ir nesveiko gyvenimo būdo įpročių), vežėjai tikro genotipo gali būti jautrūs padidėjusia rizika GC.

AKT
The V AKT
pelių timoma virusinio onkogeno homologas, žemėlapiai žmogaus chromosomos 14q32.32 ir koduoja 56 kDa baltymas, sudarytas iš 480 amino rūgščių [15]. AKT yra svarbus efektorinių iš PI3K /AKT /mTOR signalo kelyje, o genetinė mutacija arba nenormalus baltymų ekspresija gali pakeisti daug ląstelių procesą, įskaitant migracijos, platinimo, augimui ir išlikimui įvairovė. Be to, AKT aktyvavimo dalyvauja ląstelių proliferaciją ir apoptozės, kurie yra susiję su vėžio inicijavimą ir progresavimo [29]. Akt
SNP, kaip pranešama, susijęs su jautrumo ir /ar įvairių rūšių vėžio, įskaitant nosiaryklės karcinomą [12], burnos suragėjusių ląstelių karcinoma [13, 30], nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu [14 prognozę 15], kasos latako adenokarcinoma [31], ir GC [32] per poveikiu baltymų ekspresijos ir transkripcijos veikla. Wang ir kt. studijavo keturis SNP įskaitant rs1130233 į Kinijos gyventojų [13], ir nustatė, kad trys polimorfizmas buvo susijęs su jautrumu burnos suragėjusių ląstelių karcinoma ar DFS, bet ir neturi stipraus Santykių rs1130233. Zhang ir kt. Pranešama, kad AA haplotipas iš AKT
rs1130233 ir rs2494732 suteikti didesnį nosiaryklės riziką [12], ir kad kai kurie AKT
haplotipas sukelti padidėjęs AKT baltymo ekspresiją [33, 34], todėl pakitęs ląstelių migracijos ir proliferacijos. Todėl, AKT
rs1130233 A alelio gali padidėti dauginimosi veiklą. Šiame tyrime mes nustatėme, kad AKT
rs1130233 alelio padidėjusi rizika GC vyrų. Apskritai, vyrai turi aukštesnį GC dažnumą ir didesnę GC mirtingumas nei suaugusių moterų [35]. Aukšto lygio poveikio patinų aplinkos rizikos veiksnių (rūkymo, alkoholio vartojimo ir nesveiko gyvenimo įpročiai) padidina jų jautrumą GC [36]. Kaip A alelis gali turėti stipresnį dauginimosi veiklą, bendras poveikis AKT
polimorfizmas ir lyčių gali iš dalies paaiškinti pastebėtą aukštą GC riziką, susijusią su AKT pervežimas rs1130233 polimorfizmo vyrų.

Be to, mes nustatėme, kad H
. pylori
neigiamojo pogrupis, AKT
rs1130233 (GA + A) genotipas buvo susijęs su padidėjusia AG rizika. AKT
rs1130233 polimorfizmas parodė reikšmingą sąveiką su H
. pylori
infekcija CON → AG → GC progresavimo. Jis yra plačiai pripažįstama, kad H
. pylori
yra pagrindinė priežastis, dėl GC. O
. pylori
virulentiška veiksniai gali sukelti nenormalų ląstelių proliferaciją ir apoptozę per reguliavimo signalizacijos kelius (įskaitant PI3K /AKT); tai yra naujausi tyrimai HotSpot [37-39]. Tabassam ir kt. pasiūlė, kad AKT fosforilinimo sukeltas H
. pylori
virulentiškumo veiksniai CAG PAI ir OipA reguliuoja vidines ląstelių signalus atsakingas už ląstelių funkcijų, susijusių su skrandžio kancerogenezėje serijos. Konkretus skatinimas AKT serino 473 arba treonino 308 fosforilinimo pagal APG PAI ir OipA gali sutrikdyti pasroviui platinimo ir apoptozę signalus. Iš CAG PAI ir OipA derinys yra pakankamas, kad būtų aktyvuoti PI3K /PDK1 kelią ir AKT /ERK /pasroviui signalizacijos [39]. Nakayama ir kt. Pranešama, kad H
. pylori
virulentiškumo faktorius Vaca skatina β-kateninai funkciją aktyvuojant PI3K /AKT kelyje ir nukenksminti GSK33β [38], todėl reguliuojant ląstelių proliferaciją, diferenciaciją ir apoptozę. Šie duomenys rodo, kad H
sąveika. pylori
su aktyvuota AKT turi biologinį funkciją. Tačiau nė viena iš dviejų VNP-ai įtraukti į šį tyrimą, nei H
. pylori
infekcija šių VNP-ai kontekste parodė reikšmingą sąveiką su GC. Apskritai, šie duomenys pabrėžti svarbų AKT
rs1130233 polimorfizmo į PI3K /mTOR /AKT kelyje. Be to, į H
. pylori
-positive pogrupis, tie su AKT
rs1130233 variantas genotipą išaugo p-AKT išraiška. Kadangi šis polimorfizmas parodė sąveiką su H
. pylori
infekcija, šio polimorfizmo įtaka baltymų raiškos gali atsirasti tik H
buvimą. pylori
infekcija. Genetinis mutacija lemia nenormalų AKT saviraiškos pranešė skatinti ląstelių migraciją ir proliferaciją [40, 41], kuris gali paaiškinti, kodėl šis polimorfizmas padidino AG riziką. Ateities didelio masto tyrimai privalo patvirtinti šiuos rezultatus.

Taip pat, lyginant genotipas paskirstymą šių dviejų polimorfizmas grupėse su skirtingais klinikos parametrus ir įvertinti jų ryšį su GC prognozė. Mes nustatėme, kad AKT
rs1130233 GA, AA, ir (GA + A) genotipai buvo dažnesnės geriančių nei nondrinkers. Todėl mes manome, kad geriantiems su AKT
rs1130233 GA, AA, ir (GA + AA) genotipai yra labiau linkusios į GC. Avan ir kt. [31] pranešė, kad AKT
rs1130233 A alelis yra susijęs su sumažėjusiu išlikimo kasos latako adenokarcinoma sirgusių pacientų, kurie gali būti priskirti sumažėjusio AKT1
iRNR ir baltymų ekspresijos ir sumažinta apoptozė efektyvumo [33 , 42]. AKT
rs1130233 A alelio yra rizika genotipas vėžio, galbūt kartu su alkoholiu gerti kaip alkoholio vartojimo buvo vienas iš išaugusių rizikos veiksnių GC [43-46]. Tačiau jokių reikšmingų asociacija šių dviejų VNP-ai su GC išlikimo rado Cox regresinė analizė. Dėl santykinai mažos imties dydžio, atminties paklaida gali egzistuoti atvejo-kontrolės tyrimo, o rezultatas statusas gali sukėlė atvejus keisti savo pozicijas. Todėl tolesni eksperimentai ir didelio masto tyrimų reikėjo patvirtinti mūsų rezultatus.

Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Pirma, mėginio dydis buvo palyginti mažas, ypač į gelbėjimo ir baltymo ekspresiją analizes, kurie reikalauja papildomos patvirtinimą dideliais populiacijų. Antra, tik OS buvo analizuojamas išlikimo analizės ir kitų prognozinių parametrai, tokie kaip išgyvenimo iki ligos progresavimo yra taip pat pagrįstas. Trečia, išgyvenamumo analizė buvo atlikta tik visumos GC pacientams gali tapti panaudoti pasirinktinio šališkumo tikimybę pogrupyje, ir didelis imties dydis prognostinę tyrimas turi būti atliktas, kad artimiausioje ateityje. Ketvirta, funkciniai bandymai privalo išsiaiškinti pačios ligos mechanizmą.

Išvada

Apibendrinant, mTOR
rs1064261 santykis ir AKT
rs1130233 polimorfizmas su GC jautrumo ir OS buvo parodyta pirmą kartą. mTOR
rs1064261 ir AKT
rs1130233 polimorfizmas buvo reikšmingai susijęs su GC rizikos vyrų. AKT
rs1130233 polimorfizmas ir H
. pylori
infekcija parodė reikšmingą sąveiką CON → AG → GC progresavimą. AKT
rs1130233 polimorfizmas buvo susijęs su padidėjusia p-AKT baltymų raiškos H
. pylori
-positive asmenys.

• PLoS ONE: Dietiniai riebalų ir rizikos skrandžio vėžiu: metaanalizė stebėjimų Studies
• PLoS Kompiuterinė Biologija: "Discovery narkotikų sąveika Skrandžio vėžio ląstelių prognozavo Loginiai Modeling