PLoS One: Association of mTOR és AKT gén polimorfizmus érzékenységi és túlélés a gyomorrák

absztrakt katalógusa

Háttér katalógusa

A foszfatidil-3-kináz (PI3K) /protein kináz B (PKB, AKT) /emlős rapamicin célpont (mTOR) jelátviteli kritikus szerepet játszik az angiogenezis és a sejt növekedés, proliferáció, metabolizmus, a migráció, a differenciálódást és apoptózist. A genetikai változatosság kulcsfontosságú tényező ezen mechanizmus befolyásolhatja a fehérje funkcióját és a jelátvitel, hozzájárulva a betegség kialakulása és progressziója. Tanulmányok azt mutatják, hogy a mTOR katalógusa rs1064261 és AKT
rs1130233 polimorfizmusok társított kockázati és /vagy prognózisában több ráktípus. Azonban ez a kapcsolat a gyomorrák (GC) továbbra sem egyértelmű. A cél az volt, hogy vizsgálja meg a szerepét mTOR katalógusa és AKT katalógusa polimorfizmusok a kockázatot és prognózisa GC. Katalógusa

Módszerek katalógusa

A Sequenom MassARRAY platform használták genotipizálását 1842 magánszemélyek mTOR katalógusa rs1064261 T → C és AKT katalógusa rs1130233 G → a polimorfizmusok. ELISA-t kimutatására használják Helicobacter pylori
szérum antitestek. Az immunhisztokémiai analízis segítségével érzékeli a teljes és foszforilált mTOR és AKT fehérjéket. Katalógusa

Eredmények katalógusa

A mTOR katalógusa rs1064261 (TC + ​​CC) genotípus és a AKT
rs1130233 (GA + AA) genotípus járó megnövekedett kockázatával GC férfiaknál ( P katalógusa = 0,049, P katalógusa = 0,030). H katalógusa. pylori katalógusa -kizáró egyének, a AKT
rs1130233 GA és (GA + AA) genotípus kapcsolatos megnövekedett kockázata az atrophiás gastritis (AG; P katalógusa = 0,012, P katalógusa = 0,024). Figyelemre méltó, hogy a AKT katalógusa rs1130233 (GA + AA) genotípus bizonyította jelentős kölcsönhatás a H katalógusa. pylori katalógusa a betegség progresszióját egészséges kontroll (CON) az AG ( P katalógusa = 0,013), és a AG GC ( P katalógusa = 0,049). Továbbá, az egyének a AKT katalógusa rs1130233 variáns, azok a H. pylori-pozitív csoportban nagyobb volt a foszforilált AKT (p-AKT) kifejezést. A AKT
rs1130233 genotípus találtak összefüggést a klinikopatológiai paraméterek, beleértve a nyirokcsomó-metasztázis és alkoholfogyasztás ( P katalógusa < 0,05). Katalógusa

Következtetés

az mTOR katalógusa rs1064261and AKT
rs1130233 polimorfizmusok összefüggésbe hozható a megnövekedett kockázata GC férfiaknál és a megnövekedett AG kockázat H katalógusa. pylori katalógusa -kizáró egyének. Jelentős kölcsönhatás áll fenn a AKT
rs1130233 genotípus és H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa CON → AG → GC betegség progresszióját. A AKT katalógusa rs1130233 genotípus befolyásolja p-Akt expressziója H katalógusa. pylori
-fertőzött egyének.

bevezető hivatkozás: Piao Y, Li Y, Xu Q, Liu J-W, Xing C-Z, Xie X-d, et al. (2015) Egyesület mTOR katalógusa és AKT katalógusa gén polimorfizmus érzékenységi és túlélés a gyomorrák. PLoS ONE 10 (8): e0136447. doi: 10,1371 /journal.pone.0136447 katalógusa

Szerkesztő: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPAN katalógusa

Beérkezett: március 2, 2015; Elfogadva: augusztus 3, 2015; Megjelent: augusztus 28, 2015 katalógusa

Copyright: © 2015 Piao et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra katalógusa

Az adatok elérhetősége: Minden lényeges adatot belül a papír és az azt támogató információs fájlokat. katalógusa

Forrás: Ezt a munkát támogatták a Nemzeti Key Basic Research Program of China (973 Program ref sz. 2010CB529304), a Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína ( Ref No.31200968). katalógusa

Érdekütközés: a szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. katalógusa

Bevezető katalógusa

a gyomorrák (GC) az egyik leggyakoribb rákos világszerte vezető oka a rák okozta halál [1]. Kezdeményezése és fejlesztése GC többlépcsős folyamat, befolyásolják a genetikai és környezeti tényezők. Vizsgálatok azt mutatták, hogy az exogén környezeti tényezők, beleértve a Helicobacter pylori katalógusa (HP) fertőzés, diéta szokások, dohányzás, az alkoholfogyasztás, és a gazdasági tényezők hozzájárulnak a gyomor karcinogenezis [2]. Hasonló környezeti feltételek mellett, az egyének eltérő genetikai szenvednek különböző kockázatokkal járó rák különböző klinikai kimenetelt. Mostanáig a kölcsönhatás a genetikai és környezeti tényezők gyomor carcinogenesis nagyrészt ismeretlen. Katalógusa

A polimorfizmus egy osztály a genetikai tényezők, amelyek részt vesznek a gyomor carcinogenesis és meghatározza inter-individuális eltérések GC kockázatot. Genetikai polimorfizmusok gyengítheti belső védekezési mechanizmusait, és növeli a kárt okozta környezeti rákkeltő. Hordozói fogékony genotípusok vannak nagyobb a kockázata a rák, mint a rezisztens genotípusok hasonló feltételek mellett. Ezért a genetikai tényezők játszanak döntő szerepet GC kockázat és a klinikai kimenetel. Katalógusa

A foszfatidil-3-kináz (PI3K) /protein kináz B (PKB, AKT) /emlős rapamicin célpont (mTOR) útvonal szabályozza a különböző sejt funkciók, többek között a növekedés, proliferáció, migráció, és az apoptózis. Tapia et al. számolt be, hogy a PI3K /Akt /mTOR útvonal aktiválódik, GC, és hogy a legtöbb fehérje (foszforilált és foszforilált formáit) tanulmányozták eddig ezt az útvonalat expresszálódnak tumoros szövetekben [3]. Az mTOR egy kulcsfontosságú tagja a PI3K /AKT /mTOR útvonal és egy core metabolikus jelátvivő molekula [4, 5]. Egypontos nukleotid polimorfizmusok (SNP) befolyásolhatja az mTOR kifejezés és transzkripciós aktivitását, ezáltal megváltoztatják a fehérje funkcióját. Eddig összesen 14 polimorfizmusok ebben gén vizsgálták, amelyek közül három SNP (rs2295080, rs1883965, és rs2536), amelyek a leginkább széles körben számoltak. A rs2295080 polimorfizmus a promoter régió közölték, hogy csökkenti a kockázatot a vesesejtes karcinóma [6], a GC [7] és prosztatarák [8] által mTOR gátlása miatt csökken az endogén fehérje expresszióját. Az rs1883965 polimorfizmust összefüggésbe hozták fokozott kockázatával GC [9] és a nyelőcső pikkelyes rák [10]. Sőt, rs2536 polimorfizmus kapcsolódik egy jelentősen megnövekedett a prosztatarák kockázata [8]. Ezen kívül, a mTOR
rs11121704 polimorfizmus társul rosszabb klinikai paraméterek (halál, metasztázis, és a kemoterápia ellenállás) [11]. Jelenleg 45 exon a mTOR katalógusa gén, és az rs1064261 polimorfizmus található exon 18. A T → C variáció található határán exon 18. és intron 19, de a kapcsolat a betegség még nem tisztázott .

a AKT katalógusa gén kritikus sejtek túlélését és kódol egy fontos downstream effektor PI3K / AKT katalógusa / mTOR útvonal katalógusa, amely szabályozza a kulcs sejtfunkciók beleértve glükóz metabolizmusát, és a fehérjeszintézist. AKT katalógusa, amely alternatív módon, mint Akt1 katalógusa, öt széles körben vizsgálták polimorfizmusok (rs3803300, rs1130214, rs2494732, rs2498804 és rs1130233); az első négy is kapcsolódik a kockázatát vagy prognózisa orr-garat-karcinóma, az orális pikkelysejtes karcinóma, és nem-kissejtes tüdőrák. Az rs1130233 polimorfizmus található a 8. exon és a G → A változtatást határán helyezkedik el a 8. exon és intron 7. A AKT katalógusa 1 AA haplotípus mind rs1130233 és rs2494732 tűnik ruházza fokozott veszélye nasopharyngeal carcinoma [12]; a haplotípus tartalmazó variáns alléljainak rs1130214 és rs3803300 polimorfizmusok jelentősen növeli hajlamot szájüregi laphámrák [13]. Hordozói (GT + GG) genotípusa AKT katalógusa 1 rs2498804 vagy a CT /TT genotípus a AKT katalógusa 1 rs2494732 azt találtuk, hogy fokozott agyi áttétek nem-kissejtes tüdőrák [14]. AKT katalógusa 1 rs3803300, rs1130214 és rs2494732 jelentős hatást a túlélésre nem kissejtes tüdőrák betegek: az rs3803300 G allél és rs1130214 G allél volt rövidebb a teljes túlélés (OS) és betegségmentes túlélés (DFS) alkalommal [15]. katalógusa

Bár eltérések mTOR katalógusa és AKT
fontos szerepet játszik a gyomor karcinogenezis nem tanulmány vizsgáltuk a AKT
polimorfizmus GC kockázat és a prognózis. Ezen túlmenően, a mechanisztikus közötti kapcsolatot mTOR
rs1064261, és mindkét rák érzékenység és a túlélés ismeretlen. Annak tisztázására, hogy a mTOR katalógusa és AKT katalógusa polimorfizmusok szolgálhat kockázat és /vagy prognosztikus markereket GC azt vizsgáltuk, mTOR katalógusa rs1064261 és AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmusok kapcsolatban GC kockázat és a kölcsönhatások H katalógusa. pylori katalógusa eset-kontroll vizsgálat 1842 alanyok. 205 egyének elegendő adatot, klinikopatológiai paraméterek elemezték, hogy vizsgálja meg az egyesület a két polimorfizmus GC prognózissal, és így azokat az új biomarkerek GC kockázat és a prognózis. Katalógusa

Anyagok és módszerek katalógusa

A vizsgálat terve és vizsgálati populáció katalógusa

a vizsgálati terv hagyta jóvá az emberi etikai bizottság az első Affiliated Kórház kínai Orvostudományi Egyetem (Shenyang, Kína). Minden résztvevő írásos beleegyezését adta során járványtani vizsgálatot. A vizsgálati terv tartalmazza a két rész (polimorfizmus és fehérje szintű elemzések) és egyesületek közötti polimorfizmusok és a betegség kockázatának és a prognózis vizsgáltuk. A GC kockázatelemzés, a GC betegek az Első Kapcsolt Kórház kínai Orvostudományi Egyetem, amely megkapta műtéttel reszekció vagy gasztroszkopikus diagnózis /kezelés között 2004 és 2013 AG betegek és a kontrollok verbuválódtak egészségügyi ellenőrző program a Zhuanghe, Liaoning tartomány, 2002-től 2013-ig minden diagnózisok alapján gasztroszkopikus és kórszövettani vizsgálatok. katalógusa

Ezen felül GC esetben soroltuk intesztinális típusú és diffúz típusú alapján Lauren besorolás [16, 17]; AG besorolás és stádium alapultak az új Sydney rendszer [18, 19]. Ellenőrző résztvevők normál gyomor megállapítások vagy gyomorhurut csak. A tájékoztatás a dohányzási szokás, az alkoholfogyasztás és a család történetét szerezte be "face to face" kérdőíves felmérés. A dohányosok és alkoholtartalmú italt meghatározása a következő: ha egy füstölt többször naponta, és ha ez tartott több mint 1 év, akkor ez az egyedi definiáltuk dohányosok, és ez a helyzet szerepel a jelenlegi dohányosok és a volt dohányosok, akik abbahagyják a dohányzást több mint 1 év. Azon személyek, akik nem feleltek meg ezt a helyzetet a következőképpen határozta meg a soha nem dohányzók. Ha valaki elfogyasztott egy üveg sört, vagy egy ötödik font italt naponta, és ha ez a helyzet állt fenn több mint 1 év, akkor ez a személy tartották iránt. Azok, akik nem illik ennek a szabványnak definiált nondrinkers. Éhomi vénás vért kaptunk minden résztvevő és -20 ° C-on, mint a szérum és alvadt sejtekben.

további értékelése viszonyának polimorfizmusok klinikopatológiai paraméterekkel és a túlélés a GC végeztünk prognosztikai elemzése GC betegek akiknek elegendő klinikai adat állt rendelkezésre. Szövettan adatok alapján került kiértékelésre Health Organization kritériumok és a tumor-node-metasztázis (TNM) staging posztoperatív patológiai minták alapján végeztük 7. kiadás a Nemzetközi Rákellenes Unió (UICC) /American Joint Committee on Cancer (AJCC) ( 2010) kritériumoknak. Betegek távoli áttétek a műtét előtt, akik kaptak sugárterápia vagy kemoterápia a műtét előtt, és az elégtelen információ prognosztikai elemzés kizárták. Az érzékenységi elemzést végeztünk annak vizsgálatára, hogy a kizárt betegek hatása a túlélési elemzés. A nyomon követés minden beteg fejeződött 2014. május

SNP genotipizálást

A genomiális DNS-t extraháltunk vérminták felhasználásával fenol-kloroform módszerrel [20], és hígítottuk dolgozó koncentrációja 50 ng /ul mTOR katalógusa rs1064261 T → C és AKT katalógusa rs1130233 G → a genotípus-. A mintákat véletlenszerűen elhelyezett 384 lyukú lemezekre, és elemeztük vak módon betegség státuszától. Genotipizálás segítségével végeztük Sequenom MassARRAY platform (Sequenom, San Diego, California, USA) alkalmazásával a gyártó utasításai szerint. A minőség-ellenőrzés, 5% A minták ment ismételt genotipizálás; az eredmények 100% következetes. katalógusa

H. pylori szerológiai vizsgálat katalógusa

szerológia felderítéséhez H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa végeztük ELISA ( H katalógusa. pylori katalógusa -IgG ELISA kit, BIOHIT, Helsinki, Finnország), a korábban leírtak szerint [21]. A olvasata > 34 enzim immun egységek tartották, hogy jelezze H katalógusa. pylori
pozitivitást.

kimutatása mTOR és AKT fehérjék szöveti

immunhisztokémiai analízist használták, hogy meghatározzák az expresszió az összes és foszforilált mTOR és AKT (p-mTOR és p -Akt) fehérjék 65 formalin-fixált, paraffinba ágyazott GC szöveti mintákat. A szövetmintákat vágjuk 4-um vastag metszeteket és szerelt poli-L-lizinnel bevont üveg tárgylemezek. Miután citromsav antigén-visszanyerés, primer antitesttel inkubáltuk szöveti metszeteken át 4 ° C-on egy éjszakán át (hígítás koncentráció: mTOR és p-mTOR 1: 100, AKT 1: 300, és p-Akt és 1:50 közötti, az összes vásároltuk a Cell Signaling Technológia). Miután három 5 perces mosás foszfáttal pufferelt sóoldatban, szöveti metszeteket biotinilált másodlagos antitestet (Maixin, Fujian, Kína) és a sztreptavidin-biotin-peroxidáz 10 percig minden egyes 37 ° C-on. A negatív kontrollok, primer antitest váltotta PBS-pufferben.

Statisztikai analízis

A statisztikai elemzést az SPSS (version 18.0) statisztikai szoftver (SPSS, Chicago, IL, USA). A Hardy-Weinberg (HWE) először értékeltük egészséges kontrollokban. A korrigált esélyhányados és a 95% -os konfidencia intervallum (CI) a kapcsolat a két polimorfizmus és a betegség kockázatának számoltuk Többváltozós logisztikus regresszió beállító nem, az életkor, és a H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa állapotát. A rétegzett elemzés, ha rétegzett az életkor, a nemek és a H katalógusa. pylori katalógusa fertőzési állapot kiigazították; amikor rétegezni nem, az életkor és H katalógusa. pylori katalógusa fertőzési állapot kiigazították; és amikor rétegezni H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa állapot, a nem és az életkor kiigazították. A likelihood-arány vizsgálatot végeztek, hogy felmérjék az interakciós hatás a genotípus és H katalógusa. pylori katalógusa a betegségek kockázatának összehasonlítva a modell magában csak a fő hatások nem, életkor, H katalógusa. pylori katalógusa állapotát, és a genotípus a teljes modell (amely tartalmazza a kölcsönhatás a genotípus H katalógusa. pylori katalógusa állapot). Pearson-féle χ ^{2 tesztet használtuk, hogy értékelje a kapcsolat a különböző genotípusok klinikopatológiai paraméterek GC. Fisher-féle egzakt módszert alkalmaztuk, amikor a várható gyakorisága kisebb volt, mint öt. A Kaplan-Meier-módszerrel láthatóvá OS genotípus csoport. A log-rank teszttel vizsgálja különbségek túlélési eloszlásában. Univariable és többváltozós Cox-féle arányos kockázati modell végeztünk kiszámításához a nyers, vagy beállítható veszélyek arányok és 95% -os az egyes genotípus megbecsülni a hatása a túlélésre, vagy anélkül korrekció zavaró tényezőket. Logisztikus regressziós analízist alkalmaztunk, hogy vizsgálja meg a hatását polimorfizmusok fehérje expresszió beállítani nem, kor, és H katalógusa. pylori katalógusa állapotát. Kétfarkú P katalógusa értékei < 0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Katalógusa}

Eredmények katalógusa

A kiindulási betegek jellemzőit

A demográfiai és klinikai jellemzői 1842 az érintett személyek kockázatelemzés, amely 483 GC beteg, 686 AG betegek és 673 egészséges kontroll táblázat 1. Mindkét SNP jelen voltak HWE; A genotípus eloszlás a 2. táblázatban felsorolt ​​Az eredmény a érzékenységi elemzés látható S1 táblázat, amely igazolta a kizárt betegek nem volt hatással a túlélésre elemzést. A demográfiai és klinikai jellemzői a 205 GC bevont betegek túlélési elemzés, beleértve a kor, a nem, Borrmann besorolás, Lauren besorolását, TNM, növekedési minta, invázió mélysége, nyirokcsomó áttét, a dohányzás, alkoholfogyasztás, családi anamnézis, a H
. pylori fertőzés katalógusa táblázat 3. katalógusa

Szövetsége SNP GC és AG kockázati katalógusa

Többváltozós logisztikus regressziót alkalmaztunk, hogy vizsgálja meg az egyesület a mTOR
rs1064261and AKT katalógusa rs1130233 GC és AG kockázatot. Nem volt szignifikáns különbség a mTOR katalógusa rs1064261 és AKT katalógusa rs1130233 a kockázata CON → AG AG → GC, CON → GC vagy CON + AG → GC progresszió (2. táblázat) .

a rétegződés vizsgálata a hímek (2. táblázat), a fuvarozók, a TC genotípus a mTOR katalógusa rs1064261 volt 1,55-szor magasabb kockázatát GC képest AG ( P
= 0,049, 95% CI 1,00-2,38); Az A allél a AKT katalógusa rs1130233 ruházott 1,32-szeres 1,29-szeres, és 1,30-szeres növekedését AG → GC, CON → GC, és (CON + AG) → GC progresszió, illetve az G allél ( P katalógusa = 0,013, 95% CI 1,06-1,64; P katalógusa = 0,038, 95% CI 1,01-1,64, és P katalógusa = 0,008, 95% CI 1,07-1,58, S2 táblázat). A H katalógusa. pylori katalógusa -kizáró csoport, a AKT
rs1130233 GA genotípus járt egy 1,69-szorosára emelkedett kockázatát AG képest CON ( P katalógusa = 0,012, 95% CI 1,12-2,54, 2. táblázat). Továbbá nem Szignifikáns összefüggést találtunk a két polimorfizmus és bél típusú vagy diffúz típusú GC az általános és rétegzett elemzés (S3 és S4 asztalok). Katalógusa

Ezután végeztek interakciós elemzés mTOR katalógusa rs1064261 és AKT katalógusa rs1130233 a H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa. Az eredmények azt mutatták, hogy a AKT katalógusa rs1130233 (GA + AA) genotípus volt jelentős kölcsönhatás H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa CON → AG és AG → GC progresszió ( P katalógusa = 0,013 és P katalógusa = 0,049; 4. táblázat). Azonban nincs szignifikáns kölcsönhatás mTOR katalógusa rs1064261 a AKT katalógusa rs1130233 volt megfigyelhető CON → AG → GC progresszió az általános és rétegzett elemzés (S5 táblázat). Továbbá, nem volt szignifikáns kölcsönhatás ezen két polimorfizmus és a H
. pylori fertőzés katalógusa CON → AG → GC progresszió (4. táblázat). Katalógusa

Egyesületek SNP klinikopatológiai paraméterek GC betegek katalógusa

viszonyának elemzése a mTOR
rs1064261 és AKT katalógusa rs1130233 klinikopatológiai paraméterek GC betegek javasolta, hogy a AKT
rs1130233 GA és (GA + AA) variáns allél gyakrabban fordul elő GC nélküli betegek nyirokcsomómetastasis mint azokban nyirokcsomó áttét (GA 89,1% vs. 71,1%, P katalógusa = 0,012; GA + AA 92,2% vs. 81,1%, P katalógusa = 0,030). A GA, AA, és (GA + AA) genotípus gyakoribb volt ivók, mint nondrinkers (GA 61,0% vs. 95,8%, P katalógusa = 0,047; AA 63,6% vs. 88,9%, P katalógusa = 0,047; GA + AA 76,8% vs. 96,9%, P katalógusa = 0,038; 5. táblázat). Azonban nincs szignifikáns összefüggés volt kimutatható a mTOR
rs1064261 variánsok és klinikopatológiai paraméterek GC betegeknél. Katalógusa

Nincs összefüggés a SNP-k és GC betegek túlélését katalógusa

Univariable és többváltozós Cox modellek végeztünk, hogy megállapítsuk a hatása mTOR katalógusa rs1064261 és AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmusok GC túlélés (6. táblázat). Mivel Lauren besorolás, TNM, növekedési minta, invázió mélysége, és a nyirokcsomó-áttétek szignifikáns összefüggést a túléléssel ( P katalógusa < 0,05, a 3. táblázatban látható), akkor tekintették kiigazított covariables a Cox-féle proporcionális veszélyek regressziós modell. Az eredmények nem mutattak szignifikáns összefüggést a két SNP-k és GC prognózis (6. táblázat). Hasonlóképpen, a rétegzett analízis nem mutatott semmiféle szignifikáns összefüggést SNP genotípus és GC prognózis (S6 táblázat).

SNP genotípus korrelál összes és foszforilált fehérjék expresszióját

A kifejezés az összes és foszforilált mTOR és AKT fehérjék elemeztük a szövetekben a résztvevők különböző csoportjainak (1. ábra). Összességében nem volt szignifikáns összefüggés a mTOR katalógusa rs1064261 vagy AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmus és a teljes vagy foszforilált mTOR és AKT fehérjéket. A H katalógusa. pylori
-pozitív alcsoport, az aránya a p-Akt-pozitív sejtek szignifikánsan magasabb volt a variáns genotípus csoportban, mint a vad-típusú csoportot ( p
= 0,045; 7. táblázat).

Vita katalógusa

Ebben a tanulmányban számolunk először társulásának a mTOR katalógusa rs1064261 és AKT
rs1130233 polimorfizmusok GC kockázat és prognózis . A férfiaknál, mTOR katalógusa rs1064261 (TC + ​​CC) genotípus és allél a AKT katalógusa rs1130233 arra jár fokozott GC kockázatot. H katalógusa. pylori katalógusa -kizáró férfiak, a AKT katalógusa rs1130233 (GA + AA) genotípus kapcsolódó fokozott AG kockázatot. Ezen túlmenően, a AKT katalógusa rs1130233 (GA + AA) genotípus szignifikáns kölcsönhatás H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa CON → AG → GC progresszióját. A variáns genotípusa AKT katalógusa rs1130233 volt összefüggésbe hozható a megnövekedett p-Akt kifejezést. A AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmus is társult nyirokcsomó metasztázis és alkoholfogyasztás. Ezek az eredmények a kísérleti bizonyíték támasztja mTOR és AKT potenciális biomarkerek bizonyos típusú GC és megadják a kölcsönhatás H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa és mTOR /AKT jelátviteli. Katalógusa

A mTOR katalógusa gén humán kromoszómán található 1p36.2 és kódolja a 289 kDa mTOR fehérje, amely 2549 aminosavat . MTOR tagja foszfatidil inozitol kináz (PIK) család, és a szerin /treonin-kináz tevékenységét. Azt találtuk, hogy a mTOR katalógusa gén (TC + ​​CC) variáns genotípus kapcsolódó fokozott GC kockázatát férfiakban, ami arra utal, hogy részt vesz a kialakulásában. MTOR főleg létezik a citoplazmában normál körülmények között, és belép a sejtmagba aktiválás után, hogy szabályozza a downstream célpontok eukarióta iniciációs faktor 4E (EBA-4E) kötő fehérje 1 (4E-BP1) és riboszóma 40S kis alegység S6 protein kináz (p70S6K) [22 -24]. Az utóbbi elengedhetetlen tagja a PI3K /Akt /mTOR-útvonal és egy központi metabolikus jelátviteli molekula. MTOR integrálja a különböző celluláris jelek a növekedési faktorok és a táplálkozási és energia állapot; így, számos fontos biológiai funkciókat angiogenezis és a sejtek növekedését, a proliferációt, a metabolizmus, a migráció, a differenciálódást és apoptózist [25]. A funkciója szorosan kapcsolódik az átalakulás a normális, hogy a rákos sejtek és a rákos sejtek szaporodását. Genetikai eltérések génjeit mTOR jelátviteli útvonal ( PI3K katalógusa, AKT katalógusa, és PTEN katalógusa) elősegíti a rákkeltő képességet [26-28]. Az mTOR katalógusa SNP jelentik, hogy jár a fogékonyság GC [7, 9], vesesejtes karcinóma [6], prosztatarák [8], és a nyelőcső laphámrák [10]. Ezek SNP-k hatással lehet a szintek mTOR expressziós és transzkripciós aktivitását, ezzel megváltoztatva a fehérje funkcióját. A G allél mTOR
rs2295080 polimorfizmus társul csökkentett GC kockázat, esetleg eredő csökkentett promotor aktivitását és mRNS expressziója [7]. Tovább mTOR katalógusa polimorfizmus található promóter régiójában, rs1883965 G → A, biztosító fokozott kockázatát GC [9] és a nyelőcső laphámrák [10]. Eredményeink azt sugallják, hogy a (TC + ​​CC) genotípus van társítva fokozott GC kockázat férfiakban, bár nincs hatással a fehérje expressziót figyeltünk meg. mTOR katalógusa elősegítheti a sejtek szaporodását és kissé "onkogén" jellemzőit. A variáns genotípus talán még több onkogén aktivitás. Mivel a férfiak nagyobb valószínűséggel vannak kitéve a több kockázati kitettség tényezők (dohányzás, az alkoholfogyasztás és az egészségtelen életvitel), hordozók egyes genotípus érzékenyek lehetnek fokozott kockázata GC. Katalógusa

AKT katalógusa , a V- AKT
rágcsáló thymoma virális onkogén homológ, térképek az emberi kromoszóma 14q32.32 és kódol egy 56 kDa fehérje, amely 480 aminosavból [15]. AKT fontos effektor a PI3K /Akt /mTOR szignál útvonal, és a genetikai mutáció vagy kóros fehérje expresszióját is megváltoztathatja a különböző celluláris folyamat, beleértve a migráció, a proliferációt, a növekedés, és a túlélést. Továbbá, Akt-aktiváció szerepet játszik a sejt-proliferáció és az apoptózis, amelyek kapcsolódnak a rák kialakulásában és progressziójában [29]. AKT katalógusa SNP jelentik, hogy társul érzékenységet és /vagy prognózisát különböző ráktípus beleértve nasopharyngeal carcinoma [12], szájüregi laphámrák [13, 30], nem kissejtes tüdőrák [14 , 15], a hasnyálmirigy-vezeték adenokarcinóma [31], és a GC [32] keresztül hatása fehérje expresszióját és a transzkripciós aktivitást. Wang et al. vizsgált négy SNP beleértve rs1130233 a kínai populációban [13], és megállapította, hogy a három polimorfizmust kapcsolatos érzékenység szájüregi laphámrák vagy DFS, de nincs szignifikáns összefüggés az rs1130233. Zhang és mtsai. számolt be, hogy az AA haplotípusok a AKT katalógusa rs1130233 és rs2494732 biztosított fokozott nasopharyngeal carcinoma kockázata [12], és hogy AKT katalógusa haplotípusok emelkedését okozhatja AKT fehérje expresszió [33, 34], ami a megváltozott sejt migrációja és proliferációja. Ezért a AKT katalógusa rs1130233 A allél növelhette volna proliferációs aktivitás. Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a AKT katalógusa rs1130233 A allél biztosított fokozott a GC a férfiaknál. Általában a hímek magasabb GC előfordulása és magasabb GC halálozási arány, mint a felnőtt nők [35]. A magas szintű expozíció a férfiak a környezeti kockázati tényezők (dohányzás, az alkoholfogyasztás és az egészségtelen életvitel) növeli a hajlamot GC [36]. Mivel az A allél lehet erősebb proliferációs aktivitás, az együttes hatása AKT katalógusa polimorfizmus és a nemek is részben magyarázatot adhat a megfigyelt magas GC kockázat a AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmus a férfiaknál. Katalógusa

Ezen kívül, azt találtuk, hogy a H katalógusa. pylori katalógusa -kizáró alcsoport, a AKT katalógusa rs1130233 (GA + AA) genotípus, amely nagyobb AG kockázatot. A AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmus szignifikáns kölcsönhatás H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa CON → AG → GC progresszióját. Széles körben elfogadott, hogy a H katalógusa. pylori
egyik fő oka a GC. H katalógusa. pylori
virulens faktorok indukálják abnormális sejtproliferáció és apoptózis szabályozásával jelátviteli (beleértve a PI3K /AKT); ez egy újabb kutatás hotspot [37-39]. Tabassam et al. azt javasolta, hogy az AKT foszforiláció által indukált H katalógusa. pylori katalógusa virulenciatényezők CAG PAI és OipA szabályozza a sejten belüli jelzések felelős egy sor sejtfunkciók részt gyomor kialakulásában. A konkrét támogatása AKT szerin 473 vagy treonin 308 foszforiláció CAG PAI és OipA megbonthatja downstream proliferáció és apoptózis jeleket. Kombinációja CAG PAI és OipA elegendő ahhoz, hogy aktiválja a PI3K /PDK1 útvonal és Akt /ERK /downstream jelátvitelt [39]. Nakayama et al. számolt be, hogy H katalógusa. pylori
virulencia faktor VacA indukál β-catenin funkció aktiválásával a PI3K /AKT útvonal és inaktiváló GSK33β [38], így a sejtproliferációt szabályozó, differenciálódás és apoptózis. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a kölcsönhatás a H katalógusa. pylori katalógusa aktivált AKT egy biológiai funkció. Azonban sem a két SNP tartalmazza ez a tanulmány sem H
. pylori
fertőzés összefüggésben ezeknek SNP szignifikáns kölcsönhatás GC. Összességében ezek az adatok hangsúlyozzák a fontos szerepet, a AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmus PI3K /mTOR /AKT-út. Ezen túlmenően, a H katalógusa. pylori-pozitív katalógusa alcsoport, ezek a AKT
rs1130233 variáns genotípus nőtt p-AKT kifejezést. Mivel ez a polimorfizmus mutatott kölcsönhatás H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa, ennek hatását polimorfizmus fehérje expresszió csak kialakulni jelenlétében H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa. Egy genetikai mutáció, ami abnormális AKT kifejezés azt jelentette, hogy elősegíti a sejtek migrációja és proliferációja [40, 41], ami megmagyarázza, hogy miért ez a polimorfizmus növelte annak kockázatát, AG. Jövőbeni nagyszabású tanulmányok szükségesek megerősíti ezeket az eredményeket. Katalógusa

Mi is, mint a genotípus eloszlása ​​a két polimorfizmus a csoportok különböző klinikopatológiai paraméterek és értékelni való kapcsolatuk GC prognózist. Azt találtuk, hogy a AKT
rs1130233 GA, AA, és (GA + AA) genotípus gyakoribb volt ivók, mint nondrinkers. Ezért feltételezzük, hogy itatóknál AKT
rs1130233 GA, AA, és (GA + AA) genotípus fogékonyabbak a GC. Avan et al. [31] számolt be, hogy a AKT katalógusa rs1130233 A allél csökkent túlélését hasnyálmirigy vezeték adenokarcinóma betegek, ami annak tulajdonítható, hogy csökkenteni Akt1 katalógusa mRNS és fehérje expresszióját és csökkentette az apoptózis hatékonysága [33 , 42]. A AKT katalógusa rs1130233 A allél kockázati genotípusa rák, esetleg alkohollal együtt ivás, mint az alkoholfogyasztás volt a megnövekedett kockázati tényezői GC [43-46]. Azonban nincs szignifikáns összefüggés a két SNP GC túlélést találtak Cox regressziós analízissel. Mivel a viszonylag kis minta mérete, a visszahívás torzítás létezhet az eset-kontroll vizsgálat, és kimenetele állapot okozhatta esetben megváltoztatni a kockázati profillal. Ezért további kísérleteket és nagyszabású vizsgálatra volt szükség, hogy erősítse meg az eredményeket. Katalógusa

A jelen tanulmány bizonyos korlátai. Először is, a minta mérete viszonylag kicsi volt, különösen a túlélés és a fehérje expresszió elemzések, amelyek egyaránt szükség van a további megerősítés nagy populációkban. Másodszor, csak OS elemezték a túlélési analízis és más prognosztikai paraméterek, mint a progressziómentes túlélés is indokolt. Harmadszor, a túlélési analízist csak végre egy részét a teljes GC betegek amely miatt a valószínűsége, hogy a szelektív torzítás és nagy mintanagyság a prognosztikus vizsgálatot kell végezni a közeljövőben. Negyedszer, a funkcionális kísérletek szükségesek megvilágítani az alapbetegség mechanizmusa. Katalógusa

Következtetés

Összefoglalva, a kapcsolat a mTOR katalógusa rs1064261 és AKT
rs1130233 polimorfizmusok a GC-érzékenység és OS kimutatták az első alkalommal. Az mTOR katalógusa rs1064261 és AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmus szignifikáns összefüggést mutattak a GC kockázatát a férfiaknál. A AKT
rs1130233 polimorfizmus és H katalógusa. pylori fertőzés katalógusa szignifikáns kölcsönhatást CON → AG → GC progresszióját. A AKT katalógusa rs1130233 polimorfizmus, amely nagyobb p-Akt expressziója H katalógusa. pylori katalógusa-pozitív egyének.

• PLoS One: Diétás zsírbevitel és a kockázat az gyomorrák: meta-analízise megfigyeléses vizsgálatok
• PLOS Computational Biology: Discovery of Drug Szinergiára gyomorrákban sejtek által jósolt Logical Modeling