PLOS ONE: Association de mTOR et AKT Gene polymorphismes avec Susceptibilité et la survie du cancer gastrique

Résumé

Contexte

Le phosphoinositide 3-kinase (PI3K) /protéine kinase B (PKB, AKT) /cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) voie de signalisation joue un rôle critique dans l'angiogenèse et la croissance cellulaire, la prolifération, le métabolisme, la migration, la différenciation et l'apoptose. La diversité génétique des facteurs clés de cette voie peut influencer la fonction des protéines et la transduction du signal, ce qui contribue à l'initiation de la maladie et de la progression. Des études suggèrent que mTOR
rs1064261 et AKT
polymorphismes rs1130233 sont associés à un risque et /ou le pronostic de plusieurs types de cancer. Cependant, cette relation avec le cancer gastrique (GC) reste incertaine. Le but de cette étude était d'étudier le rôle de MTOR
et AKT
polymorphismes dans le risque et le pronostic de GC.

Méthodes

Le Sequenom plateforme MassARRAY a été utilisé pour le génotype 1842 individus pour MTOR
rs1064261 T → C et AKT
rs1130233 G → a polymorphismes. ELISA a été utilisé pour détecter anticorps de Helicobacter pylori dans le sérum. L'analyse immunohistochimique a été utilisé pour détecter les protéines totales et phosphorylées mTOR et AKT.

Résultats

Le MTOR
rs1064261 (TC + ​​CC) le génotype et le AKT
rs1130233 (GA + AA) génotype ont été associés à un risque accru de GC chez les hommes ( P
= 0,049, P
= 0,030). Dans H
. pylori
individus séronégatifs, AKT
rs1130233 GA et (GA + AA) génotypes étaient liés à un risque accru de gastrite atrophique (AG; P
= 0,012, P
= 0,024). Notamment, le génotype AKT
rs1130233 (GA + AA) a démontré des interactions significatives avec H
. pylori
dans la progression de la maladie à partir des témoins sains (CON) à AG ( P
= 0,013) et de AG à GC ( P
= 0,049). En outre, pour les personnes ayant la variante AKT
de rs1130233, ceux du groupe pylori positif H. avaient des niveaux plus élevés de AKT phosphorylée (p-AKT) expression. Le AKT
génotype rs1130233 a été trouvé à être associée à des paramètres clinicopathologiques y compris les métastases des ganglions lymphatiques et de la consommation d'alcool ( P
< 0,05).

Conclusion

MTOR
rs1064261and AKT
polymorphismes rs1130233 ont été associés à un risque accru de GC chez les hommes et augmenté AG risque H
. pylori
individus séronégatifs. Une interaction significative existait entre le AKT
génotype rs1130233 et H
. pylori
infection dans CON → de progression de la maladie AG → GC. Le AKT
rs1130233 génotype influence l'expression des protéines p-AKT dans H
. pylori
personnes infectées par le

Citation:. Piao Y, Li Y, Xu Q, Liu J-w, Xing C-z, Xie X-d, et al. (2015) Association des MTOR
et AKT
Gene polymorphismes avec Susceptibilité et la survie du cancer gastrique. PLoS ONE 10 (8): e0136447. doi: 10.1371 /journal.pone.0136447

Editeur: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPON

Reçu 2 Mars, 2015; Accepté 3 Août 2015; Publié: 28 Août 2015

Droit d'auteur: © 2015 Piao et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, pourvu que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données: Toutes les données pertinentes sont dans le ses fichiers de renseignements à l'appui du papier et

financement:. Ce travail a été soutenu par des subventions du Programme de recherche de base clé nationale de Chine (. 973 Programme ref no 2010CB529304), la national science Foundation naturel de Chine ( Ref No.31200968)

intérêts concurrents:. les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

le cancer gastrique introduction (GC) est l'un des cancers les plus fréquents. dans le monde et la principale cause de décès lié au cancer [1]. L'initiation et le développement de GC est un processus en plusieurs étapes influencée par des facteurs génétiques et environnementaux. Des études ont montré que les facteurs environnementaux exogènes, y compris Helicobacter pylori
(HP) infection, habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation d'alcool, et les facteurs économiques contribuent à la cancérogenèse gastrique [2]. Dans des conditions environnementales similaires, les individus avec un fond génétique différent souffrent différents risques de cancer avec les résultats cliniques diverses. Jusqu'à présent, l'interaction des facteurs génétiques et environnementaux avec la carcinogenèse gastrique a été en grande partie inconnue.

polymorphismes sont une classe de facteurs génétiques qui participent à la carcinogenèse gastrique et déterminent les variations inter-individuelles du risque de GC. Les polymorphismes génétiques peuvent affaiblir les mécanismes de protection intrinsèques et d'augmenter les dommages causés par des carcinogènes environnementaux. Les porteurs de génotypes sensibles sont à un plus grand risque de développer un cancer que ceux avec des génotypes résistants dans des conditions similaires. Par conséquent, les facteurs génétiques jouent un rôle crucial dans le risque de GC et les résultats cliniques.

Le phosphoinositide 3-kinase (PI3K) /protéine kinase B (PKB, AKT) /cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) voie réglemente divers cellulaire fonctions, y compris la croissance, la prolifération, la migration et l'apoptose. Tapia et al. a indiqué que la voie PI3K /AKT /MTOR est activé dans le GC et que la plupart des protéines (formes phosphorylées et non phosphorylées) ont étudié jusqu'à présent dans cette voie sont surexprimés dans les tissus tumoraux [3]. MTOR est un membre clé de la /AKT /mTOR PI3K et une molécule de signalisation métabolique de base [4, 5]. polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) peuvent influer sur l'expression de mTOR et l'activité transcriptionnelle, modifiant ainsi la fonction des protéines. Jusqu'à présent, un total de 14 polymorphismes de ce gène ont été étudiés, dont trois SNP (rs2295080, rs1883965 et rs2536) ont été le plus largement rapporté. Le polymorphisme rs2295080 dans la région de promoteur est signalé à réduire le risque de carcinome rénal [6], CG [7] et le cancer de la prostate [8], par régulation négative de l'expression de la protéine endogène. Le polymorphisme rs1883965 a été associée à un risque accru de GC [9] et le cancer épidermoïde de l'oesophage [10]. En outre, rs2536 polymorphisme est lié à un risque significativement accru de cancer de la prostate [8]. En outre, le rs11121704 le polymorphisme de MTOR est associé à des paramètres pire cliniques (décès, la métastase et la résistance à la chimiothérapie) [11]. Il y a 45 exons dans le gène MTOR
et le polymorphisme rs1064261 est situé dans l'exon 18. La variation T → C est situé à la limite de l'exon 18 et intron 19, mais sa relation avec la maladie est encore incertaine .

le AKT
gène est critique pour la survie des cellules et code un effecteur aval important de la PI3K / AKT
/ MTOR
voie qui régule la clé les fonctions cellulaires, y compris le métabolisme du glucose et la synthèse des protéines. AKT
, alternativement connu comme AKT1
, a cinq polymorphismes largement étudiés (rs3803300, rs1130214, rs2494732, rs2498804 et rs1130233); les quatre premiers ont été associés à un risque ou le pronostic d'un cancer du nasopharynx, le carcinome à cellules squameuses buccal et le cancer non à petites cellules du poumon. Le polymorphisme rs1130233 est située dans l'exon 8 et du G → Une variation est située à la frontière de l'exon et l'intron 8 7. La balise AKT
1 AA pour les haplotypes rs1130233 et rs2494732 est rapporté pour conférer un risque élevé de carcinome du nasopharynx [12]; l'haplotype contenant des variants allèles de rs1130214 et rs3803300 polymorphismes augmente de manière significative la sensibilité au carcinome spinocellulaire par voie orale [13]. Les porteurs du génotype (GT + GG) de AKT
1 rs2498804 ou le génotype CT /TT de AKT
1 rs2494732 se sont avérés avoir un risque accru de métastases cérébrales non à petites cellules le cancer du poumon [14]. AKT
1 rs3803300, rs1130214 et rs2494732 ont des effets significatifs sur la survie en non-petits patients atteints de cancer du poumon: les patients avec le rs3803300 allèle G et rs1130214 allèle G avait la survie globale (OS) et sans maladie survie plus courte (DFS) fois [15].

Bien que les variations de MTOR
et AKT
jouer un rôle important dans la carcinogenèse gastrique, aucune étude n'a étudié la relation de AKT
polymorphisme avec le risque de GC et le pronostic. En outre, le lien mécanique entre MTOR
rs1064261 et à la fois la susceptibilité au cancer et la survie sont inconnus. Pour élucider si MTOR
et AKT
polymorphismes peuvent servir de risque et /ou marqueurs pronostiques pour GC, nous avons étudié MTOR
rs1064261 et AKT
rs1130233 polymorphismes par rapport au risque de GC et leurs interactions avec H
. pylori
dans une étude cas-témoins de 1842 sujets. Dans 205 individus avec suffisamment de données, les paramètres clinicopathologiques ont été analysés pour explorer l'association de ces deux polymorphismes avec GC pronostic et donc d'identifier de nouveaux biomarqueurs pour le risque de GC et le pronostic.

Conception de l'étude Matériaux et méthodes et de la population d'étude

la conception de cette étude a été approuvée par le Comité d'éthique humaine du premier hôpital affilié de l'Université médicale de Chine (Shenyang, Chine). Chaque participant fourni un consentement éclairé écrit au cours d'une enquête épidémiologique. La conception de l'étude comprenait deux parties (polymorphisme et le niveau de protéines analyses) et les associations entre les polymorphismes et le risque de maladie et le pronostic ont été étudiés. Dans l'analyse des risques de GC, les patients du GC étaient du premier hôpital affilié de l'Université médicale de Chine, qui a obtenu une résection opération de chirurgie ou le diagnostic gastroscopique /traitement entre 2004 et 2013. Les patients et les contrôles AG ont été recrutés à partir d'un programme de contrôle de la santé dans Zhuanghe, Liaoning province, entre 2002 et 2013. Tous les diagnostics ont été basées sur gastroscopique et les examens histopathologiques

En outre, les cas de GC ont été classés en type intestinal et le type diffus basé sur la classification de Lauren [16, 17]. AG classification et la mise en scène ont été basés sur le nouveau système Sydney [18, 19]. participants de contrôle avaient des résultats de l'estomac ou la gastrite normale seulement. Les informations sur l'histoire habitude de fumer, la consommation d'alcool et de la famille ont été acquis par «face à face" enquête par questionnaire. Les fumeurs et les boissons alcoolisées ont été définies comme suit: si l'on a fumé plus d'une fois par jour et si cela a duré plus de 1 an, alors cet individu a été défini comme les fumeurs, et cette situation inclus les fumeurs actuels et anciens fumeurs qui avaient cessé de fumer pour plus de 1 an. Les personnes qui ne remplissent pas cette situation ont été définis comme les non-fumeurs. Si l'on consomme une bouteille de bière ou un cinquième livre de liqueur par jour et si cette situation a duré plus de 1 an, alors cette personne a été considérée comme buveurs. Les personnes qui ne correspondaient pas à cette norme ont été définis comme abstinents. le sang veineux à jeun a été obtenue à partir de chaque participant et stocké à -20 ° C, comme le sérum et les cellules coagulées.

Pour évaluer plus en détail la relation entre les polymorphismes avec des paramètres clinico-pathologiques et la survie de la CG, nous avons effectué une analyse pronostique des patients atteints de GC pour lesquels les données cliniques suffisantes étaient disponibles. les données histologiques ont été évaluées en fonction de critères de l'Organisation de la santé et la tumeur-node-métastases (TNM) mise en scène de spécimens pathologiques postopératoires a été fait selon la 7ème édition du de l'International Cancer Union Against (UICC) /American Joint Committee on Cancer (AJCC) ( 2010) critères. Les patients atteints de métastases à distance avant l'intervention chirurgicale, ceux qui ont reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie avant la chirurgie, et ceux avec des informations insuffisantes pour l'analyse pronostique ont été exclus. Une analyse de sensibilité a été réalisée pour vérifier si les patients exclus ont eu un effet à l'analyse de survie. Suivi de tous les patients a été achevé en mai 2014.

génotypage SNP

L'ADN génomique a été extrait à partir d'échantillons de sang en utilisant la méthode phénol-chloroforme [20] et dilué à la concentration de travail de 50 ng /ul pour MTOR
rs1064261 T → C et AKT
rs1130233 G → A génotypage. Les échantillons ont été placés au hasard dans des plaques 384 puits et analysés en aveugle à l'état de la maladie. Le génotypage a été réalisé en utilisant la plate-forme Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, Californie, Etats-Unis) selon les instructions du fabricant. Pour le contrôle de la qualité, 5% des échantillons ont subi un génotypage répété; les résultats étaient 100% compatibles.

H. pylori examen sérologie

analyse de sérologie pour détecter H
. pylori
infection a été réalisée en utilisant ELISA ( H
. pylori
-IgG kit ELISA, BIOHIT, Helsinki, Finlande), comme décrit précédemment [21]. Une lecture de > unités immunitaires 34 enzymatiques a été considéré pour indiquer H
. pylori
positivité.

Détection de mTOR et AKT protéines dans les tissus

L'analyse immunohistochimique a été utilisé pour déterminer l'expression de MTOR totale et phosphorylée et AKT (p-MTOR et p -AKT) les protéines dans 65 échantillons de tissus fixés au formol GC paraffine. Des échantillons de tissus ont été découpés en sections de 4 pm d'épaisseur et montées sur des lames de verre poly-L-lysine. Après extraction de l'antigène de l'acide citrique, l'anticorps primaire a été mis en incubation avec des sections de tissu à 4 ° C pendant une nuit (concentration de dilution: MTOR et p-MTOR 1: 100, AKT 1: 300 et p-AKT 01h50, tous ont été achetés auprès de Cell Signaling La technologie). Après trois lavages de 5 min dans une solution saline de tampon phosphate, des coupes de tissus ont été incubées avec un anticorps secondaire biotinylé (Maixin, Fujian, Chine) et de la streptavidine-biotine peroxydase pendant 10 minutes chacun à 37 ° C. Pour les contrôles négatifs, anticorps primaire a été remplacé par du tampon PBS.

L'analyse statistique

L'analyse statistique a été effectuée en utilisant SPSS (version 18.0) logiciel statistique (SPSS, Chicago, IL, USA). Hardy-Weinberg (HWE) a été évaluée en premier chez les témoins sains. Les odds ratios ajustés et les intervalles de confiance à 95% (IC) pour la relation entre les deux polymorphismes et le risque de maladie ont été calculés par régression logistique multivariée, avec ajustement pour le sexe, l'âge, et H
. pylori
état d'infection. . Dans une analyse stratifiée, après stratification par âge, le sexe et H
pylori
état d'infection ont été ajustés; . Après stratification selon le sexe, l'âge et H
pylori
état d'infection ont été ajustés; et après stratification par H
. pylori
état de l'infection, le sexe et l'âge ont été ajustés. Le test du rapport de vraisemblance a été réalisée pour évaluer les effets de l'interaction du génotype et H
. pylori
sur le risque de la maladie en comparant le modèle impliquant uniquement les principaux effets du sexe, l'âge, H
. pylori
état, et le génotype avec le modèle complet (contenant également le terme d'interaction du génotype avec H
. pylori
état). Le χ de Pearson ^{2 test a été utilisé pour évaluer la relation des différents génotypes avec les paramètres clinicopathologiques de GC. Méthode exacte de Fisher a été utilisé lorsque la fréquence attendue est inférieur à cinq. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour visualiser OS par groupe de génotype. Le test du log-rank a été utilisé pour étudier les différences dans les distributions de survie. Cox modèles univariées et multivariées des risques proportionnels ont été effectués pour calculer le brut ou rapports de risques ajustés et IC à 95% pour chaque génotype pour estimer l'effet sur la survie avec ou sans ajustement pour les facteurs confondants. Une analyse de régression logistique a été utilisée pour explorer l'effet des polymorphismes sur l'expression des protéines ajusté selon le sexe, l'âge, et H
. statut pylori
. Deux-tailed Les valeurs P
de <. 0,05 ont été considérées comme statistiquement significative}

Résultats

Les caractéristiques initiales des patients

Les caractéristiques démographiques et cliniques de 1842 les personnes impliquées dans l'analyse des risques comprenant 483 patients du GC, 686 patients AG et 673 témoins sains sont présentés dans le tableau 1. les deux SNP étaient présents dans HWE; la distribution des génotypes est listé dans le tableau 2. Le résultat de l'analyse de sensibilité a été montré dans le tableau S1, qui vérifié les patients exclus n'a eu aucun effet à l'analyse de survie. Les caractéristiques démographiques et cliniques des 205 patients du GC impliqués dans l'analyse de survie, y compris l'âge, le sexe, la classification Borrmann, la classification de Lauren, le stade TNM, modèle de croissance, la profondeur de l'invasion, métastase ganglionnaire, fumer, boire, histoire familiale, et H
. pylori
infection sont présentés au tableau 3.

Association des SNP avec GC et AG risque

Une régression logistique multivariée a été utilisée pour étudier l'association de MTOR
rs1064261and AKT
rs1130233 avec GC et AG risque. Il n'y avait pas de différence significative de MTOR
rs1064261 et AKT
rs1130233 sur le risque de CON → AG, AG → GC, CON → GC, ou CON + AG → progression de la GC (tableau 2) .

Dans l'analyse de la stratification des hommes (tableau 2), les porteurs du génotype TC de MTOR
rs1064261 avait un 1,55 fois plus de risque de GC par rapport aux AG ( P
= 0,049, IC à 95% 1,00 à 2,38); l'allèle de AKT
rs1130233 conféré 1,32 fois, 1,29 fois, et 1,30 fois plus important dans AG → GC, CON → GC et (CON + AG) → progression de la GC, respectivement, au cours de la G allèle ( P
= 0,013, IC à 95% 1,06 à 1,64; P
= 0,038, IC à 95% 1,01 à 1,64; et P
= 0,008, IC à 95% 1,07 à 1,58, S2 Tableau). Dans la H
. pylori
groupe séronégatifs, le génotype GA AKT
rs1130233 a été associée à un risque 1,69 fois plus élevé de AG par rapport à CON ( P
= 0,012, IC à 95% 1,12 à 2,54, tableau 2). En outre, aucune association significative n'a été observée entre ces deux polymorphismes et de type intestinal ou de type diffus GC dans les analyses globales et stratifiées (S3 et S4) Tableaux.

Nous avons ensuite procédé à une analyse d'interaction pour mTOR
rs1064261 et AKT
rs1130233 avec H
. infection pylori
. Les résultats indiquent que le AKT
rs1130233 (GA + AA) génotype a eu une interaction significative avec H
. infection pylori
dans CON → AG et la progression AG → GC ( P
= 0,013 et P
= 0,049; tableau 4). Cependant, aucune interaction significative de MTOR
rs1064261 avec AKT
rs1130233 a été observée pour CON → AG → progression de la GC dans les analyses globales et stratifiés (S5) Tableau. En outre, il n'y avait pas d'interaction significative entre ces deux polymorphismes et H
. infection pylori
dans CON → AG → progression de la GC (tableau 4).

Associations de SNP avec des paramètres clinicopathologiques de

Analyse de GC patients de la relation de MTOR rs1064261 et
AKT
rs1130233 avec des paramètres clinicopathologiques chez les patients du GC ont suggéré que le AKT
rs1130233 GA et (GA + AA) variant génotypes se produisent plus fréquemment chez les patients du GC sans métastase ganglionnaire que dans ceux avec métastases ganglionnaires (GA 89,1% contre 71,1%, P
= 0,012; GA + AA 92,2% contre 81,1%, P
= 0,030). Le GA, AA, et (GA + AA) génotypes étaient plus fréquents chez les buveurs que chez les abstinents (GA 61,0% contre 95,8%, P
= 0,047; AA 63,6% contre 88,9%, P
= 0,047; GA + AA 76,8% contre 96,9%, P
= 0,038; tableau 5). Cependant, aucune association significative n'a été observée entre

Aucune association entre les SNP et la survie des patients GC
risques proportionnels MTOR
variantes rs1064261 et paramètres clinicopathologiques chez les patients du GC.

univariées et multivariée de Cox les modèles ont été réalisées pour évaluer l'effet de mTOR
rs1064261 et AKT
rs1130233 polymorphismes sur la survie de GC (tableau 6). Parce que la classification de Lauren, le stade TNM, modèle de croissance, de la profondeur d'invasion et métastases ganglionnaires étaient significativement associés à la survie ( P
< 0,05, indiqué dans le tableau 3), ils ont été considérés comme covariables ajustés dans la Cox proportionnelle risques modèle de régression. Les résultats ont montré aucune association significative entre les deux SNP et GC pronostic (tableau 6). De même, une analyse stratifiée n'a démontré aucune association significative entre le génotype et le SNP GC pronostic (S6 Table).

SNP génotype est en corrélation avec les protéines totales et phosphorylées expression

L'expression de MTOR totale et phosphorylée et les protéines ont été analysées AKT dans les tissus des différents groupes de participants (figure 1). Dans l'ensemble, il n'y avait pas d'association significative entre les mTOR
rs1064261 ou AKT
rs1130233 polymorphisme et protéines totales ou phosphorylés mTOR et AKT. Dans la H
. pylori
sous-groupe -positif, la proportion de cellules p-AKT-positifs était significativement plus élevée dans le groupe de génotype variante que dans le groupe de type sauvage ( P
= 0,045; Tableau 7).

Discussion

Dans cette étude, nous rapportons pour la première fois une association des MTOR
rs1064261 et AKT
polymorphismes rs1130233 avec risque de GC et le pronostic . Chez les hommes, le MTOR
rs1064261 (TC + ​​CC) génotype et l'allèle de AKT
rs1130233 ont été associés à un risque de GC accrue. Dans H
. pylori
hommes séronégatifs, AKT
rs1130233 (GA + AA) génotype était associé à un risque accru AG. En outre, le AKT
rs1130233 (GA + AA) génotype a montré une interaction significative avec H
. pylori
infection dans CON → AG → de la progression de la GC. La variante génotype de AKT
rs1130233 a été associée à une augmentation expression de la protéine p-AKT. Le AKT
rs1130233 polymorphisme a également été associée à des métastases des ganglions lymphatiques et de la consommation d'alcool. Ces résultats fournissent des preuves expérimentales pour soutenir MTOR et AKT comme biomarqueurs potentiels de types spécifiques de GC et également fournir des indices sur l'interaction entre les H
. infection pylori
et MTOR /signalisation AKT.

Le MTOR
gène est situé sur le chromosome humain 1p36.2 et code la protéine 289 kDa MTOR, composé de 2549 acides aminés . MTOR est membre de phosphatidylinositol kinase (PIK) famille et a sérine /thréonine kinase activités. Nous avons trouvé que le MTOR
gène (TC + ​​CC) variante génotype a été associée à un risque accru de GC chez les hommes, ce qui suggère qu'il est impliqué dans la carcinogenèse. MTOR existe principalement dans le cytoplasme dans des conditions normales et pénètre dans le noyau après l'activation pour réguler la cibles en aval initiation eucaryote facteur 4E (eIF-4E) de la protéine de liaison 1 (4E-BP1) et ribosome 40S petite sous-unité de protéine S6 kinase (p70S6K) [22 -24]. Celui-ci est un élément essentiel de la /AKT /mTOR PI3K et d'une molécule centrale de signalisation métabolique. MTOR intègre une variété de signaux cellulaires de facteurs de croissance et l'état nutritionnel et de l'énergie; Ainsi, il a des fonctions biologiques importantes dans l'angiogenèse et la croissance cellulaire, la prolifération, le métabolisme, la migration, la différenciation et l'apoptose [25]. Sa fonction est intimement liée à la transformation de la normale aux cellules cancéreuses, et à la prolifération des cellules cancéreuses. Les variations génétiques dans les gènes de la voie de signalisation mTOR ( PI3K
, AKT
et PTEN
) peut favoriser la carcinogenèse [26-28]. Les SNP mTOR de sont signalés à être associés à la sensibilité à la GC [7, 9], le carcinome à cellules rénales [6], le cancer de la prostate [8], et le cancer épidermoïde de l'œsophage [10]. Ces SNP peuvent affecter les niveaux d'expression de mTOR et une activité de transcription, altérant ainsi la fonction de la protéine. L'allèle G de MTOR
polymorphisme rs2295080 est associé à un risque de GC réduit, pouvant résulter de l'activité du promoteur réduite et l'expression de l'ARNm [7]. Un autre MTOR
polymorphisme situé dans la région du promoteur, rs1883965 G → A, confère des risques de GC [9] et le cancer épidermoïde de l'œsophage [10] a augmenté. Nos résultats suggèrent que le (TC + ​​CC) génotype est associé à un risque accru de GC chez les hommes, même si aucun effet sur l'expression de la protéine a été observée. MTOR
peut favoriser la prolifération cellulaire et quelque peu caractéristiques "oncogènes". Le génotype du variant peut avoir une activité encore plus oncogène. Comme les hommes sont plus susceptibles d'être exposés à de multiples facteurs d'exposition au risque (tabagisme, consommation d'alcool et les habitudes de vie malsaines), les transporteurs de certains génotypes peuvent être sensibles à un risque accru de GC.

AKT
le v- AKT
thymome murin viral homologue d'un oncogene, mappe sur le chromosome 14q32.32 humain et qui code pour une protéine de 56 kDa, composée de 480 acides aminés [15]. AKT est un effecteur important de la voie de signalisation PI3K /Akt /mTOR, et une mutation génétique ou l'expression anormale de protéines peut altérer une variété de processus cellulaires, y compris la migration, la prolifération, la croissance et la survie. De plus, l'activation de Akt est impliquée dans la prolifération cellulaire et l'apoptose, qui sont liées à l'initiation et à la progression du cancer [29]. AKT Les SNP sont rapportés comme étant associés à la susceptibilité et /ou le pronostic de divers types de cancer, notamment le cancer du nasopharynx [12], un carcinome à cellules squameuses buccal [13, 30], cancer non à petites cellules du poumon [14 , 15], l'adénocarcinome canalaire pancréatique [31] et CG [32] par l'intermédiaire d'effets sur l'expression des protéines et de l'activité transcriptionnelle. Wang et al. étudié quatre SNP rs1130233, y compris dans une population chinoise [13], et a constaté que trois polymorphismes ont été associés à une prédisposition à un carcinome épidermoïde oral ou DFS, mais sans relation significative pour rs1130233. Zhang et al. a rapporté que haplotypes AA de AKT
rs1130233 et rs2494732 confère un risque accru du nasopharynx carcinome [12] et que certains AKT
haplotypes provoquer une expression accrue de la protéine AKT [33, 34], conduisant à altération cellulaire la migration et la prolifération. Par conséquent, le AKT
rs1130233 Un allèle aurait pu augmentation de l'activité proliférative. Dans cette étude, nous avons constaté que le AKT
rs1130233 Un allèle conféré un risque accru de GC chez les hommes. En général, les hommes ont une incidence de GC plus élevé et un taux de mortalité plus élevé que GC femmes adultes [35]. Le niveau élevé d'exposition des hommes aux facteurs environnementaux de risque (tabagisme, consommation d'alcool et les habitudes de vie malsaines) augmente leur sensibilité à la GC [36]. Comme l'allèle pourrait avoir une activité proliférative plus forte, l'effet combiné de AKT
polymorphisme et le sexe pourraient expliquer en partie le risque de GC élevé observé associé à la AKT
rs1130233 polymorphisme chez les hommes.

en outre, nous avons constaté que dans la H
. pylori
sous-groupe séronégatifs, AKT
rs1130233 (GA + AA) génotype a été associée à un risque accru AG. Le AKT
rs1130233 polymorphisme a montré une interaction significative avec H
. pylori
infection dans CON → AG → de la progression de la GC. Il est largement admis que H
. pylori
est une cause majeure de GC. H
. pylori
facteurs virulents peuvent induire une prolifération cellulaire anormale et l'apoptose par la régulation des voies de signalisation (y compris PI3K /AKT); ceci est un point névralgique de la recherche récente [37-39]. Tabassam et al. suggéré que la phosphorylation de AKT induite par la H
. pylori
facteurs de virulence CAG PAI et OIPA réglemente les signaux intracellulaires responsables d'une série de fonctions cellulaires impliquées dans la carcinogenèse gastrique. La promotion spécifique de AKT sérine 473 ou thréonine 308 phosphorylation par cag PAI et OIPA peut perturber les signaux de prolifération et de l'apoptose en aval. Une combinaison de PAI cag OIPA et est suffisante pour activer le /PDK1 voie PI3K et AKT /ERK /signalisation en aval [39]. Nakayama et al. a rapporté que H
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facteur de virulence VacA induit la fonction β-caténine en activant le /AKT PI3K et en inactivant GSK33β [38], régulant ainsi la prolifération cellulaire, la différenciation et l'apoptose. Ces données suggèrent que l'interaction de H
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avec AKT activé a une fonction biologique. Cependant, aucun des deux SNP inclus dans cette étude, ni H
. infection pylori
dans le contexte de ces SNP a montré une interaction significative avec GC. Dans l'ensemble, ces données soulignent le rôle important de la AKT
rs1130233 polymorphisme dans la voie PI3K /MTOR /AKT. En outre, dans le H
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sous-groupe -positif, ceux avec l'expression AKT
rs1130233 variante génotype a augmenté p-AKT. Comme ce polymorphisme a montré une interaction avec H
. infection pylori
, l'effet de ce polymorphisme sur l'expression des protéines peut seulement émerger en présence de H
. infection pylori
. Une mutation génétique conduisant à l'expression de AKT anormal est signalé à promouvoir la migration et la prolifération cellulaire [40, 41], ce qui pourrait expliquer pourquoi ce polymorphisme augmente le risque de AG. Les futures études à grande échelle sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Nous avons également comparé la distribution des génotypes de ces deux polymorphismes dans des groupes avec différents paramètres clinicopathologiques et évalué leur relation avec GC pronostic. Nous avons trouvé que le AKT
rs1130233 GA, AA, et (GA + AA) génotypes étaient plus fréquents chez les buveurs que chez les abstinents. Nous supposons donc que les buveurs avec AKT
rs1130233 GA, AA, et (GA + AA) génotypes sont plus sensibles à la GC. Avan et al. [31] ont rapporté que le AKT
rs1130233 Un allèle est associé à une survie réduite des patients d'adénocarcinome canalaire du pancréas, ce qui pourrait être attribuable à la diminution AKT1
ARNm et l'expression des protéines et réduit l'efficacité de l'apoptose [33 , 42]. Le AKT
rs1130233 Un allèle est un génotype de risque de cancer, éventuellement en association avec la consommation d'alcool que la consommation d'alcool a été l'un des facteurs de risque accrus de GC [43-46]. Cependant, aucune association significative entre ces deux SNP avec la survie GC a été trouvée par analyse de régression de Cox. En raison de la taille relativement petite de l'échantillon, le biais de rappel peut exister dans l'étude cas-témoins, et l'état des résultats peut avoir causé des cas de modifier leur profil d'exposition. Par conséquent, de nouvelles expériences et des études à grande échelle ont été nécessaires pour confirmer nos résultats.

La présente étude a certaines limites. Tout d'abord, la taille de l'échantillon était relativement faible, en particulier pour les analyses de la survie et l'expression des protéines, lesquels nécessitent d'être confirmés dans des populations importantes. Deuxièmement, seul système d'exploitation a été analysé dans l'analyse de survie et d'autres paramètres pronostiques tels que la survie sans progression sont également justifiée. Troisièmement, l'analyse de survie a été effectuée que dans un sous-ensemble de l'ensemble des patients du GC qui pourraient rendre la probabilité d'un biais sélectif, et une grande taille de l'échantillon pour l'étude pronostique doit être effectuée dans un proche avenir. Quatrièmement, les expériences fonctionnelles sont nécessaires pour élucider le mécanisme de la maladie sous-jacente.

Conclusion

En résumé, la relation de MTOR
rs1064261 et AKT
polymorphismes rs1130233 avec GC sensibilité et OS a été montré pour la première fois. mTOR
rs1064261 et AKT polymorphismes
rs1130233 étaient significativement associés au risque de GC chez les mâles. Le AKT
polymorphisme rs1130233 et H
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a montré une interaction significative dans CON → AG → progression de la GC. Le AKT
rs1130233 polymorphisme a été associé à une expression accrue de la protéine p-AKT dans H
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individus -positif.

• PLOS ONE: Dietary Intake Fat et risque de cancer gastrique: une méta-analyse de observationnelle Studies
• PLOS Computational Biology: Découverte de Synergies médicaments dans les cellules du cancer gastrique prédites par Logical Modeling