PLOS NËMMEN: Intratumor IL-17-Positiv Mast BTS der Major Source vun der IL-17 Sidd Dat Predictive Iwwerliewensfro zu Gastric Cancer Patients

Wat VerfÜgung

Interleukin-17 (IL-17) Ass et verwandelt an entholl Otemschwieregkeeten an Hien efficace anti-entholl immun Äntwerte. Allerdéngs bleift d'Quell vun der fräi entholl-infiltrating IL-17 a sengem Bäitrag ze entholl Werdegang vun mënschlech gastric Kriibs ganz wéineg verstan. An dëser Etude, iwwregens hu mir 112 gastric Kriibs Patienten, war immunofluorescence benotzt der colocalization vun CD3, CD4, CD56, CD20, CD68, an Mast Zell tryptase (MCT) mat IL-17 ze diskutéieren. Immunohistochemistry war benotzt d'Verdeelung vun microvessel Dicht (CD34), CD66b +, CD68 +, an FoxP3 + Zellen zu verschiddene microanatomical Beräicher ze diskutéieren. Prognostic Wäert war vun Kaplan-Meier Analyse an enger Cox Réckgang Modell alles. D'Resultater weisen, datt Mast Zellen, mä net T Zellen oder macrophages, goufen d'predominant Zell Typ produzéiert IL-17 zu gastric Kriibs. Grouss positive kennenzeléieren sech tëscht Inhaltsverzeechnes vun Mast Zell-ofgeleet IL-17 an microvessels, neutrophils, an reglementaresche T Zellen (Tregs) fonnt. Futhermore, fonnt mir datt d'Majoritéit vun wiere endothelial Zellen ausdrécken Interleukin-17 receptor (IL-17R). Kaplan-Meier Analyse Teamchef waarden intratumor communal Mast Zellen an IL-17 + Zellen, souwéi MCT + IL-17 + Zellen, waren däitlech mat méi schlecht globale Iwwerliewe assoziéiert. Dës Conclusiounen uginn dass Mast Zellen déi grouss Quell vun IL-17 zu gastric Kriibs huet, an intratumor IL-17 einfach hun kann entholl Werdegang Promotioun vun angiogenesis an der entholl microenvironment duerch d'Achs vum IL-17 /IL-17R Tempo. IL-17-positiv Mast Zellen zougedréckt engem prognostic Faktor gastric Kriibs, wat beweist, datt immunotherapy Mast Zellen gezielt kéint eng effikass Strategie ginn, fir Kontroll intratumor IL-17 einfach an doduercher immunosuppression an der entholl microenvironment Géigendeel, Kriibs immunotherapy Saachen. VerfÜgung

Fro: Liu X, Jin H, Zhang G, Lin X, Chen C, Sonn J, et al. (2014) Intratumor IL-17-Positiv Mast Zelle der Major Source vun der IL-17 Dat Predictive Iwwerliewensfro zu Gastric Cancer kennen Ass. PLoS NËMMEN 9 (9): e106834. Doi: 10.1371 /journal.pone.0106834 VerfÜgung

Redakter: Xin-Yuan Guan, D'Universitéit vun Hong Kong, China VerfÜgung

Arnaque: Mee 12, 2014; Akzeptéiert: 1 August 2014; Publizéiert: September 8, 2014 VerfÜgung

Copyright: © 2014 Liu et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung

Data Disponibilitéit:. D' Auteuren confirméieren datt all Daten d'Conclusiounen si voll sinn ouni Restriktioun Basisdaten. All Daten sinn bannent de Pabeier a seng Ennerstëtzung Informatiounen Fichieren VerfÜgung

Funding:. XSL vun der Bevëlkerung vun der National Science Foundation of China (81273254 /H1006) ënnerstëtzt huet, http://www.nsfc.gov. cn /. D'funders hu keng Roll am Etude Design, Daten Kollektioun an Analyse, Décisioun, oder Virbereedung vun der mëttelalterlech Handschrëft ze publizéieren VerfÜgung

Wettsträit Interessen:.. D'Auteuren hunn deklaréiert, datt keng Competitioun Interessen existéieren VerfÜgung

Aféierung VerfÜgung

an de leschte Joerzéngten, waarden Opmierksamkeet ass fir de Mechanismus bezuelt (s) vun immunosurveillance an der entholl microenvironment entkommen an, virun allem, d'Relatioun tëscht inflammation an immunosuppression. Eng vun de wichtegsten Deeler vun der immun System vun inflammation mat Kriibs verbonnen huet viru kuerzem als interleukin-17 (IL-17) unerkannt ginn. IL-17 huet pleiotropic Funktiounen a Multiple Ziler déi fir erhéigen an Maus Modeller lant hunn, mä ëmmer verbonne meeschtens gouf [1] - [5]. IL-17 ass an verschiddenen erhéijen, inklusiv Broscht Kriibs [6], gastric Kriibs [7], [8], colorectal Kriibs [9], carcinogen-entschlof Haut Kriibs [10], intrahepatic cholangiocarcinoma [11], an hepatocellular identifizéiert carcinoma [12]. IL-17-produzéiert während entholl Entwécklung vun der entholl microenvironment zu Zuel Zellen graduell erop a si mat aarmséileg Iwwerliewe vun Kriibs-Zesummenhang Patienten soll. VerfÜgung

Et gouf laang iwwerluecht, datt déi grouss bewosst Quell vun IL-17 ass CD4 + T lymphocytes (Th17 Zellen). Kuerzem, hu vill Studien gezielt IL-17 bewisen, dass IL-17 Produktioun net ze Th17 lymphocytes limitéiert ass, mä och vun enger Rei vu Lycée an Leitmotiv immun Zellen fonnt gëtt, dorënner γδT Zellen, NKT Zellen, NK Zellen, Mast Zellen, an granulocytes [3], [13]. VerfÜgung

Gastric Kriibs ass eent vun de meescht genannten Kriibs Typen an eng Virreiderroll Ursaach vum Kriibs-Zesummenhang Doud weltwäit [14]. Méi wéi 1 Millioun nei Patienten sinn all Joer weltwäit mat gastric Kriibs diagnostizéiert, 42,5% vun deenen an China sinn. Traditionell therapeutesch Strategien, dorënner Agrëff, Chimiotherapie an radiotherapy sinn d'Haaptgrënn Fleeg fir gastric Kriibs. Kuerzem, immunotherapy vun malignancies gouf an konzentréieren bruecht [15] - [17]. Allerdéngs, entholl-verbonne immunosuppression ass eng grouss Erausfuerderung fir immunotherapy, well et de cytotoxic Aktivitéit vun effikass T Zellen an natierlech Mäerderer Zellen schwächt. Während entholl Entwécklung, ass entholl immunosuppression Toast mat exzessiv an ongebremste inflammation an der entholl microenvironment verbonne [18]. Et ass bekannt, datt verschidde demagogesch Zellen erhéijen, inklusiv Mast Zellen, macrophages bestemmt, neutrophils, souwéi T a B lymphocytes, e Pionéier vun Kriibs-verbonne inflammation [19]. VerfÜgung

An der aktueller Etude infiltrate , iwwerpréift mir de bewosst Quelle vun IL-17, Distributioun, funktionell Relevanz, a predictive Wäert vun IL-17-produzéiert mat gastric Kriibs zu 112 Patienten Zellen. Mir bidden Roman Abléck an d'Potential Mechanismus (s) vun IL-17 an d'entholl microenvironment zu Patiente mat gastric Kriibs vun der Relatioun tëscht IL-17-produzéiert Zellen an demagogesch mediators bewäert. Eist Zil ass méi Informatiounen unzeginn, datt immunotherapies fir Plange méi effikass Kriibs nëtzlech kann dat IL-17 viséieren. VerfÜgung

spontan a Methode VerfÜgung

IFLA- Ausso VerfÜgung

Virum der Fuerschung , Awëllegung war vun all Patient kritt. Entspriechend Autorisatioun war vun der Ethik Comité vun der Éischt laizistesch Spidol, Medical College, Zhejiang University Selbstverständlechkeet. VerfÜgung

Patienten- Echantillon VerfÜgung

Am Ganzen, 112 Patienten tëscht Februar 2009 a Mäerz 2010 zu eisem Spidol waren iwwregens . Patienten, déi dëse Kritèren erfëllt waren ausgewielt: eng) diagnostizéiert als gastric Kriibs baséiert op wirklech; b) dobäi geduecht, wou effektiv resection. Der Exklusioun Critèren sech Patienten déi Beweiser vu fernen Metastasen haten, Beweiser vun concurrent autoimmune Krankheet, HIV, oder syphilis a Patienten, déi virum Agrëff anticancer Therapie krut. D'Critèrë vun effikass resection sech als resection mat kee Reschtoffall entholl (R0) oder microscopic Reschtoffall entholl (R1) definéiert laut der 7. September Editioun vun der American Gemeinsam vum Comité op Cancer. No curative resection, scho Patienten adjuvant Chimiotherapie baséiert op 5-flurouracil a Platin no der agebousst Klassifikatioun TNM. Patienten sech mat 3-6 Méint nolauschterer gefollegt-up, dorënner assays vun hire Randerscheinung Blutt fir entholl lues a ultrasonography, an verstäerkte CT all 6 Méint, all 12 Méint endoscope. Séminairen Charakteristiken vun Patienten sinn an Table dës 1. VerfÜgung

Immunohistochemistry an Immunofluorescence VerfÜgung

Routine hematoxylin an eosin staining war standing der agebousst Diagnos ze confirméieren, intratumor Regioun als manner wéi 2 cm definéiert gouf de Spillraum grenzt vun de Mo. entholl, iwwerdeems normal Regioun gouf als manst 5 cm grenzt de Spillraum vun de Mo. entholl. VerfÜgung

Immunohistochemistry VerfÜgung

Immunohistochemistry definéiert war an eisem virdrun Etude [20] ëmschriwwen gesuergt. Primärschoul antibodies sech anti-IL-17 Geess (R & D Systemer, UK), Maus anti-CD66b (BD Pharmingen, USA), Maus anti-CD68 (Abcam, USA), Maus anti-FoxP3 (Abcam, USA), an Maus anti-CD34 (Peking Zhongshan Golden Bréck Biotech, China). Fir den negativen Kontroll, war de primären antibody mat phosphate-gefiermt Salins (PBS) ersat. VerfÜgung

Immunofluorescence VerfÜgung

Fir immunofluorescence, waren ähnlech Methode benotzt, ausser datt Aktivitéit endogenous peroxidase war net gespaart an de Primärschoul Ab benotzt gouf en antibody Cocktail. Geess anti-IL-17 an Geess anti-IL-17R (souwuel aus R & D Systemer, USA) sech agesat fir nogewise IL-17 + Zellen an IL-17R Ausdrock. E Rot vun antibodies reaktiv mat CD3, CD20, CD34, CD56, c-Kit (Maus monoclonal, all aus Peking Zhongshan Golden Bréck Biotech, China), CD4 (Maus monoclonal, Leica, Däitsch), CD66 (Maus monoclonal, BD Pharmingen, USA), CD68, FoxP3 an Mast Zell tryptase (MCT) (Maus monoclonal, all aus Abcam, goufen USA) benotzt. No incubation Nuecht op 4 ° C, Rubriken mécht incubation mat enger Mëschung vun Secondaire antibodies: Alexa Fluor 488/568-conjugated Esel anti-Maus oder Cy3 /Alexa Fluor 488-conjugated Esel anti-Geess oder Alexa Fluor 488 Esel anti-Kanéngchen ( all aus Invitrogen, USA) bei 37 ° C fir 1 h. Drënner waren schéi mat Vectashield wouvun DAPI (Vecteure Laboratoiren, USA) an visualized mat engem fluorescence Imaging microscope (Olympus BX51, Japan) kräftegen zu enger CCD Kamera (Nikon DS-Ri1). Déi Biller waren mat der Nis-Elementer BR 3,2 Software analyséiert. VerfÜgung

Negativ Kontrollen, an deem PBS am Plaz vun der Primärschoul antibodies benotzt gouf, goufen fir all Bewaacher abegraff. VerfÜgung

Quantifizéierung immunostaining Parameteren

Date goufen duerch manuell Zielen positiv Kierchefënster Zellen zu 10 Vertrieder Felder vun normal an intratumoral Regiounen ënner 400 × héich-Muecht Vergréisserung kritt. Speziell, sech wiere endothelial Zellen oder Stärekéip vun brong-Kierchefënster Zellen als microvessels identifizéiert nëmmen wann se kloer Grenze mat bascht Strukturen [21] hat. Inhaltsverzeechnes sech duerch Rechenzäit der heeschen Zuel vun positif Kierchefënster Zellen pro héich Muecht microscopic Terrain (HPF) alles. Double staining war vun manuell Zielen vun positive Zellen zu 10 héich-Muecht Felder alles; d'Undeeler vun Zellen pro Uewerfläch Bewaacher IL-17-ausdrécken sech berechent. All analyséiert goufen déi zwee onofhängeg, blinded Observateuren (GE Z an XK L), an der Moyenne zielt vun den zwou Observateuren gesuergt huet an de folgende Analyse benotzt. VerfÜgung

statistique Analyse VerfÜgung

D'Steiren Wäerter vun CD34 +, CD66b +, CD68 +, FoxP3 +, an Mast Zell tryptase (MCT +) an IL-17 + Zellen sech als cut- benotzt Offen der subgroups an eiser Resultater ze definéieren. Student an d'T-Tester goufen benotzt einfach vu verschiddene immun Zell subsets an entholl Otemschwieregkeeten an entspriechend normal Otemschwieregkeeten ze vergläichen. Chi-wäissfeldreg war Test fir d'Relatioun tëscht IL-17-produzéiert Zellen an clinicopathological Fonctiounen ze bewäerten. Kennenzeléieren tëscht microvessel Dicht (CD34), neutrophils (CD66b), macrophages (CD68), reglementaresche T Zellen (FoxP3), an IL-17-produzéiert Zellen sech mat Pearson d'oder Spearman d'Korrelatioun souguer gemaach évaluéieren. Allgemeng Survival war den Tëscht Datum vun Agrëff an den Datum vum Doud oder leschten Suivi definéiert, jee virdrun geschitt. Survival Funktioun Schätzunge ware berechnen der Kaplan-Meier Method benotzt. A Cox proportional Modell betraff war benotzt den Effet vun IL-17-produzéiert Zellen op Punkto Iwwerliewe ze bewäerten. A zwee-eesäitegen p Wäert &Si besteet; 0,05 war als statistesch Bedeitung unzeginn. All Statistik analyséiert goufen benotzt GraphPad Prism (Haaptbanalitéite 5,00 fir Windows. GraphPad Software, San Diego, CA, USA) Leeschtung an der SPSS. (Haaptbanalitéite 16,0;. SPSS Galaxy Chicago, IL, USA) Software VerfÜgung

Resultater VerfÜgung

Sécuritéit Populatioun VerfÜgung

Patienten Beméien an Table 1. am Ganzen gewise ginn, 78 Männercher an 34 Weibercher sech iwwregens. Den Alter vun der Etude Populatioun gounge vun 33 bis 89 (Steiren 60) Joer. Vun der 112 gastric Kriibs Patienten, H. pylori Wonn Zoustand war fir 65 Patiente positiv, iwwerdeems 47 negativ war. 110 Patienten scho R0 resection an 2 Patiente scho R1 resection. Agebousst TNM Klassifikatiounen op der 7. baséiert sech September Editioun vun der American Gemeinsam vum Comité op Cancer: 33 Patiente keng lymph Node Metastasen hat, iwwerdeems 21 N1 goufen, 22 goufen N2, a 36 goufen N3. 1 Patient goung un Doriwwer eraus, 23 Patiente goung ech zu Bühn, an 25, 63 Patiente an Etappen II, III, bzw.. 3 (2,7%) Patienten verluer Suivi an 39 (34.8%) Patienten während der Observatioun Zäit gestuerwen. D'Steiren Suivi Zäit war 51 Méint, an deene vu 39 bis 57 Méint a Punkto Iwwerliewe (OS) Tariffer sech 83,0% op 1 Joer, 71,4% op 3 Joer an 65,7% bei 4 Joer, respektiv. VerfÜgung

IL-17 war Kannerbetreiung vun MCT ausgedréckt + Mast Zellen VerfÜgung

Zoufall Echantillon vun 20 Patiente vum ganze Kohort benotzt goufen der Verdeelung a phenotype vun IL-17-produzéiert Zellen zu intratumor Regioun ze diskutéieren an déi entspriechend normal Stoffer (Fig.1). Mir fonnt cytoplasmic IL-17 staining vun Zellen mat engem Bei verschiddene phenotype, wéi virdru beschriwwen [13], a vun Zellen vun enger méi onregelméisseg Form. Doriwwer eraus, hunn mir datt de IL-17-ausdrécken Zellen zu intratumor Stoffer wéi normal Stoffer méi heefeg goufen. Fir d'IL-17 + Zellen zu intratumor Stoffer identifizéieren, standing mir colocalization Experiment an den Undeel berechent vun IL-17 + Zellen an all Ziel. Éischtens, mir colocalization vun c-Kit gesuergt, en zousätzleche Mast Zell verbruecht, mat Mast Zell tryptase (MCT), huet de Resultater, déi all MCT + Zellen ausdrécken c-Kit (Figebam. S1), wat beweist, datt MCT kéint representatively zu identifizéiert Mast Zellen benotzt. An Zellen vun der Bei verschiddene phenotype, ausgewielt mer eng Zuel vun T Zell, B Zell, an NK Zell lues: spezifesch, CD3, CD4, CD20, an CD56, an évaluéieren hir colocalization mat IL-17. Allerdéngs, CD20 + IL-17 + an CD56 + IL-17 + Zellen sech am Kloeren, dato selten (&Si besteet; 1%; Fig.2, uewen riets Brieder). Obwuel heiansdo CD3 + IL-17 + an CD4 + IL-17 + Zellen observéiert goufen, déi mengen Prozentzuelen vun IL-17 + Zellen zu souwuel subsets ware 12,4% ( 2.2-34.1%) an 8.4% (0-26.7%; Fig.2, uewen lénks Brieder; Table 2) Mir propagéieren nächst der phenotype vun IL-17 + Zellen vun onregelméisseg Form; macrophages goufen als méigleche Quelle vun IL-17 Produktioun [22] ugeholl. Kohärent mat deem, bis zu 18,5% vun de IL-17-produzéiert Zellen zu gastric Kriibs Stoffer goufen macrophages (Fig.2, Akafskuerf Rot; Table 2). Allerdéngs blouf d'Majoritéit vun IL-17-produzéiert Zellen onidentifizéierte. Fir erauszefannen, ob Mast Zellen eng zousätzlech Quell vun IL-17 Produktioun vun gastric Kriibs huet, standing mir colocalization vun IL-17 an Mast Zell tryptase (MCT). Mir hunn erausfonnt, datt d'Majoritéit vun IL-17 + Zellen mat MCT colocalized + Zellen. (40-60% vun IL-17 + Zellen; Fig.2, manner riets Rot; Table 2)

Distribution vun MCT + IL-17 + Zellen a Korrelatioun mat clinicopathological Fonctiounen VerfÜgung

fir datt Mast-Zell-ofgeleet IL-17 e grousse bewosst war bestätegen Quell vun IL- 17 an der gastric Kriibs microenvironment, mir standing immunofluorescence double-staining vun intratumor an normal Prouf Stoffer aus der 112 Patienten. D'Majoritéit vun IL-17 + Zellen double-Kierchefënster staark mat MCT (14-68.1% vun IL-17 ausdrécken Zellen) zu intratumor Stoffer (Figebam. 3A). Mir hu fonnt, datt de Inhaltsverzeechnes vun MCT + Mast Zellen an IL-17 + Zellen zu intratumor Stoffer bedeitend méi héich gin fonnt goufen wéi an normal Stoffer (MCT + _{T vs. MCT + N, 10,02 ± 4,06 vs. 8,66 ± 3,29, p = 0,0023; IL-17 + T vs. IL-17 + N, 8,16 ± 3,89 vs. 7,18 ± 3,48, p = 0,0165;. Lalumi 3B). Ausserdeem, d'Dicht vun MCT + IL-17 + Zellen zu intratumor Stoffer war méi héich wéi déi vun normal Stoffer (4.55 ± 2.48 vs. 3,93 ± 2,24, p = 0,0154;. Lalumi 3B).}

fir iwwerall bedeitendst Associatiounen tëscht clinicopathological Fonctiounen an MCT + IL-17 <> + Zellen, d'Chi-wäissfeldreg Test oder Fisher d'exakt Test war benotzt (dës Distanz an Table 1) z'identifizéieren. Allerdéngs, MCT + IL-17 + Zellen am intratumor Stoffer hutt vergläichen net mat all Medeziner charakteristesche évaluéieren, dorënner H. pylori Wonn Status, entholl Gréisst, Diplome dat a Klassifikatioun vun TNM. VerfÜgung

erhéicht intratumor MCT + Zell, IL-17 + Zell, an MCT + IL-17 + Zell Inhaltsverzeechnes sech soll mat aarmséileg globale Iwwerliewe VerfÜgung

Op univariate Analyse (Table 3), déi konventionell clinicopathological Fonctiounen predictive vun aarme globale Iwwerliewe (OS) waren schlecht ënnerscheet erhéijen, an fortgeschratt TNM Etapp. Fir weider Analyse, Zuelen vun MCT + Zellen, IL-17 + Zellen, an MCT + IL-17 + Zellen sech an zwou Gruppen ënnerdeelt: iwwer an ënner der Steiren Wäerter. Kaplan-Meier Iwwerliewe Kéiren sech bereet d'Logbuch-Platz Test mat ze weider d'Associatioun mat OS ermëttelen. Patienten mat héich Zuelen vun intratumor infiltrating MCT + Zellen an IL-17 + Zellen haten en aarmen OS wéi déi mat manner Zuelen vun MCT + Zellen (p = 0.004) an IL-17 + Zellen (p = 0,014, Figebam. 4B). Ausserdeem, Patienten mat héijer Zuel vun MCT + IL-17 + haten Zellen kuerz Iwwerliewe Dauer wéi déi mat manner Zuelen vun MCT + IL-17 + Zellen (p = 0,018, Figebam. . 4C) VerfÜgung

Variablen vu P &si besteet; 0,1 an univariate Analysë vun engem multivariate Cox proportional Risikoe Analyse abegraff waren, hunn mer dat souwuel intratumor MCT-positiv Zellen (HR = 2,057; 95% CI: 1.048-4.037; p = 0.036) an TNM Etapp (HR = 3,832; 95% CI: 1.679-8.745; p = 0.001) sech onofhängeg prognostic Faktoren (Table 3). Wat beweist, dass Patienten mat héijer Zuel vun intratumor MCT-positiv Zellen sech bal 2.1-fantastesch méi wahrscheinlech wéi déi ze stierwen mat manner Zuelen vun deenen Zellen. VerfÜgung

Immunohistochemical Beméien an der Associatioun tëscht MCT + IL-17 + Zell Dicht an immunochemical Verännerlechen VerfÜgung

IL-17 ass e bekannt pro-demagogesch Faktor, deen, wéi och vum Rekrutement vun anere demagogesch an immun Zell Zorte kéint entholl Wuesstem duerch Fortschrëtt angiogenesis an zousätzlech neutrophils förderen. Fir d'Potential Mechanismus (s) vun IL-17 Heefung an der entholl microenvironment mat aarmséileg hätt entdecken. Mir standing immunohistochemistry fir verschidde demagogesch mediators, virun allem, microvessel Dicht, neutrophils, macrophages, an reglementaresche T Zellen am ganze Etude Bevëlkerung ( n VerfÜgung = 112). Vertrieder Felder vun CD34 + microvessels, CD66b + neutrophils, CD68 + macrophages, an FoxP3 + reglementaresche T lymphocytes zu intratumor an normal Otemschwieregkeeten sinn zu Lalumi gewisen. 5A. D'Inhaltsverzeechnes vun intratumor CD34 + microvessels (p = 0.0030), CD66b + neutrophils (p &Si besteet; 0.0001), CD68 + macrophages (p &Si besteet; 0.0001) an FoxP3 + reglementaresche T lymphocytes (p &Si besteet déi vill méi héich wéi zu waren 0.0001) normal Stoffer (Lalumi 5B) VerfÜgung

Next, mir analyséieren déi Korrelatioun tëscht intratumor MVD, neutrophil Dicht, macrophage Dicht, reglementaresche T Zell Dicht, an d'Dicht vun IL-;.. 17 + Zellen, besonnesch MCT + IL-17 + Zellen. D'Resultater weisen eng bedeitend Korrelatioun tëscht MVD an IL-17 + Zellen (r = 0,4040, p = 0.0001), während wesentlechen, mee schwaach, kennenzeléieren sech tëscht IL-17 + Zellen an neutrophils (r = fonnt 0,2135, p = 0.0238) an Tregs (r = 0,2963, p = 0.0017) (Donnéeën net gewisen). Allerdéngs, analyséiert mer weider d'Korrelatioun tëscht MCT + IL-17 + Zellen an déi demagogesch mediators. Eng staark bedeitendst Korrelatioun war tëscht MCT + IL-17 + Zellen an MVD (r = 0,4396, p &Si besteet; 0.0001) fonnt. Allerdéngs, d'kennenzeléieren tëscht MCT + IL-17 + Zellen an neutrophils (r = 0,2578, p = 0.0061) an Tregs (r = 0,2898, p = 0.0021) waren ähnlech an dat vun IL-17 + Zellen (an Fig.6 gewisen). VerfÜgung

Colocalization tëscht IL-17R a verschidde demagogesch an immun Zellen VerfÜgung

fir de Mechanismus (s) ënnert der enk Relatioun tëscht IL- Loescht 17 Zellen an MVD, wéi och aner demagogesch an immun Zellen produzéiert. Mir standing colocalization Experimenter den Ausdrock vun IL-17R zu wiere endothelial Zellen, neutrophils, macrophages an reglementaresche T Zellen ze diskutéieren (per Zoufall ausgewielt, n = 20). Eis Resultater weisen, dass d'Majoritéit vun wiere endothelial Zellen ausdrécken IL-17R (6-58% vun wiere endothelial Zellen; Fig.7) zu intratumor Stoffer. Konsequent mat eis Hypothesen, knapps neutrophils an reglementaresche T Zellen goufen erwëscht IL-17R ausdrécken. Spannen, fonnt mir Ausdrock vun IL-17R zu der Uewerfläch vun entholl Zellen. (Figebam. S2). VerfÜgung

Diskussioun VerfÜgung

immun Auswee spillt eng wichteg Roll an der Genesis an der Entwécklung vun Kriibs. D'mediators a bewosst effectors vun der immun System si wichteg Deeler vun engem immunosuppressive entholl Ëmwelt. D'Roll vun interleukin-17, wéi eng pro-demagogesch Faktor huet, ugezunn Opmierksamkeet kuerzem zu Cancers, autoimmune Krankheeten, an immunodeficiency Krankheeten. CD4 + Th17 Zellen sech Gedanken laang den eenzege bewosst Quell vun IL-17 gin an d'mënschlech entholl microenvironment [23]. Allerdéngs huet waarden Beweiser bewisen, datt verschidde Zell Zorte produzéiere kann IL-17 [3], [24]. Mast Zellen, eng wichteg bewosst Volet vun de Leitmotiv immun System, goufen als eng wichteg bewosst Quell vun IL-17 unerkannt. Iwwerhaapt, kann se produzéieren an /oder eng Varietéit vun cytokines an chemokines secrete datt zu immun Ofwier an inflammation bäidroen, dorënner Recrutement vun leukocytes a wiere Zell Prolifératioun. Viru Kuerzem, huet et bewisen ass, dass Mast Zellen an der entholl microenvironment via d'SCF /c-Kit sécher Passerelle infiltrate, flénke exacerbation vun inflammation an immunosuppression [25]. Mast-Zell-ofgeleet IL-17 ass an e puer autoimmune Krankheeten, dorënner rheumatoid Giicht [13], psoriasis [26], an spondylarthritis [27], an deem Mast Zellen propagéieren eng grouss bewosst Quell vun IL-17 huet, an awer eng staark Korrelatioun mat pathogenesis a Krankheet Werdegang. Allerdéngs, d'Quell vun der fräi entholl-infiltrating IL-17 Niveau an de Bäitrag zu de Werdegang vun der entholl, sou gutt wéi d'Basisdaten Mechanismus (s), nach ganz wéineg verstan. VerfÜgung

Am Moment studéieren, mir observéiert datt IL-17-ausdrécken Zellen am mënschleche gastric Kriibs Echantillon Schatzkummer zwee phenotypes. Verschiddener haten e relativ regelméissegen phenotype, Bei verschiddene /plasmacytoid Aarten, mä e puer hu méi onregelméisseg Formen. Doriwwer eraus, hunn mir dass IL-17 + lymphocytes nëmmen ~10% vun der IL-17-ausdrécken Zellen sech aus, am Géigesaz zu de leschte Studien am mënschleche entholl microenvironments [7], [23]. Kuerzem, Bo Wang et al. [28] dat Mast Zellen fonnt, mee net Zellen oder macrophages T, goufen d'predominant Typ ausdrécken IL-17 zu esophageal squamous Zell carcinoma Stoffer. Spannen, mir hunn och, datt d'Majoritéit vun IL-17 + Zellen mat MCT colocalized + Zellen (14-68.1% vun IL-17 + Zellen), wat beweist, datt Mast Zellen der predominant bewosst Quell sech vun IL-17 zu Mënsch gastric Cancers. Puer Studie berichten iwwer propedeutësch IL-17 immun Iwwerwaachung impairs an erhéijen angiogenesis an carcinogenesis ënnerstëtzt [1], [29], suggeréiert, dass d'inflammation Ëmwelt duerch Niveau vun endogenous IL-17 gefuerene ze entholl Werdegang bäidroen kënnen. Eis Conclusiounen ugeholl, datt de Niveau vun IL-17-ausdrécken Zellen zu entholl Otemschwieregkeeten Echantillon méi héich war, wéi an de jeeweilegen normal Otemschwieregkeeten Echantillonen an datt Mast-Zell-ofgeleet IL-17 ass méi räich a mënschlech gastric Cancers. Kaplan-Meier Analyse Teamchef intratumoral IL-17 + Zellen an intratumoral MCT + IL-17 + Zellen sech am mënschleche gastric Kriibs Patienten mat verschlechtert Iwwerliewe soll. VerfÜgung

Déi genee Mechanismus (s) de Veräin tëscht waarden Niveau vun IL-17 an d'entholl microenvironment an entholl Werdegang Basisdaten bleiwen (s) onkloer. Eng Etude confirméiert datt IL-17 entholl Entwécklung duerch de Rekrutement vu Servicer sinn ofgeleet suppressor Zellen (MDSCs), wéi CD11b + GR1 + Zellen, an déi entholl Ëmwelt [30] förderen. Mëttlerweil, e puer Studien bewisen, dass IL-17 de Wuesstem vun wiere endothelial Zellen verbesseren kann an Afloss der angiogenic Fortschrëtter vun der secretion vun cytokines waarden, wéi TNF-α, IL-8, an VEGF [29], [31], eng Etude och dass IL-17-mediated paracrine Reseau gemellt ënnerstëtzt entholl Resistenz zu Anti-angiogenic Therapie [32]. Kohärent mat deem, uginn eis Resultater e wesentleche Korrelatioun tëscht MVD an IL-17 + Zellen. Et ass gutt etabléiert, datt Mast Zellen wiere Prolifératioun stimuléieren kéint [33], an eiser Etude, hunn mir e méi groussen Korrelatioun tëscht MVD an MCT + IL-17 + Zellen Musiktherapie- datt dës IL-17 produzéiert Mast Zellen hunn staark Wierkung op angiogenesis Spur. Ausserdeem hunn mir datt d'Majoritéit vun wiere Zellen endothelial IL-17R ausdrécken, méi Spannen, fonnt mir dass gastric Kriibs Zellen fir IL-17R positiv waren. Virdrun Studien hu bericht, dass IL-17R Ausdrock mat entholl malignancy verbonne war, [34], [35]. Kombinéiert dësen Resultater, IL-17 einfach entholl Werdegang gefördert hunn vläicht angiogenesis an der entholl microenvironment duerch d'Achs vum IL-17 /IL-17R, fonktionnéieren op wiere endothelial Zellen an entholl Zellen vun Tempo. Aner méiglech Mechanismus läit am Recrutement vun demagogesch Zellen vun IL-17, wéi neutrophils an macrophages. Et ass bewisen, dass IL-17 entholl Werdegang duerch direkt Auswierkungen op de Rekrutement vun neutrophils [36], [37] ënnerstëtzt. An eiser Etude, intratumoral IL-17 + Zellen an MCT + IL-17 + Zellen souwuel zougedréckt a schwaach, mä wichteg, kennenzeléieren mat der Zuel vun intratumor neutrophils, iwwerdeems intratumor macrophages keng Bedeitung huet. Obwuel, knapps huet neutrophils fonnt IL-17R ausdrécken. Mast-ofgeleet IL-17 kéint eng Schlësselroll an de Rekrutement vun neutrophil vun CXC chemokines, wéi CCL2 Leeschtung, wéi virdru beschriwwen [38]. Beweiser vu verschiddenen Cancers beweist, datt den Undeel vun Regulatioune T Zellen (Tregs) zu entholl Otemschwieregkeeten zu Patiente mat Multiple malignancies fräi ass [39], [40]. Et ass confirméiert datt Tregs Rekrutement engem VEGF-räiche entholl microenvironment zu mise a waarden entholl angiogenesis [41] eng Haaptroll haten. Virdrun Etude huet an datt si sech mat konventionelle CD4 + T Zellen ze generéieren IL-10 produzéiert reglementaresche T Zellen duerch d'Achs vum ICOSL /ICOS [42] de reglementaresche Roll vun Mast Zellen gemellt. Ganeshan et al. [43] gemellt dass Tregs tatsächlech fäerdeg bruecht, anstatt inhibit, Mast Zell Produktioun vun IL-6, engem pleiotropic cytokine, déi tëscht IL-17-produzéiert Zellen an FoxP3 enger Jarnéier Roll an d'Regulatioun vun der Gläichgewiicht ze spillen + T reglementaresche Zellen. Sou, intensiv kennenzeléieren kann tëschent Tregs an IL-17-produzéiert Mast Zellen existéieren. An eiser Etude, déi Korrelatioun tëscht IL-17 + Zellen an Tregs war schwaach, mä wichteg, wéi och d'MCT + IL-17 + Zellen. Dës Resultater bewisen, dass IL-17 produzéiert Mast Zellen kéint de dat an Heefung vun Tregs induce vun verschiddenen vun cytokines an chemokines secreting, déi weider opgekläert ginn muss. VerfÜgung

Fir eist Wëssen, dat ass den éischte Rapport vun der phenotype an Verdeelung vun intratumor IL-17-produzéiert Zellen an hire Krankheete Relevanz, a besonnesch d'prognostic Wäert vun intratumor Mast Zell-ofgeleet IL-17 zu gastric Kriibs. Eis Donnéeën bewisen, datt déi meescht IL-17-produzéiert Zellen Mast Zellen sech hierkommen IL-17 + lymphocytes rar waren. Doriwwer eraus, hunn mir dass intratumoral IL-17 + Zellen an intratumoral MCT + IL-17 + Zellen mat verschlechtert Iwwerliewe soll sech. Allerdéngs bleiwen d'Mechanismus (s) vun Mast Zell net einfach an der entholl microenvironment an der konkreter Mechanismus tëscht der overexpressing IL-17 an d'demagogesch an immun Zellen schiddene onbekannt. Ausserdeem, déi ënnerschiddlech Funktioun vun gespäichert a secretory IL-17 nach illustréiert gin waren. Sou, sinn mèi Studien Schwéierpunkt op Mast Zell Recrutement an IL-17 Produktioun am Mo. entholl microenvironment néideg der predictive Wäert vun intratumor Mast-Zell-ofgeleet IL-17 weider. VerfÜgung

Ennerstëtzung Informatiounen VerfÜgung Dorënner ze bewäerten S1. VerfÜgung Colocalization tëscht c-Kit an Mast Zell tryptase (MCT) VerfÜgung Doi:. 10,1371 /journal.pone.0106834.s001 VerfÜgung (TIF) VerfÜgung Dorënner S2. VerfÜgung Colocalization tëscht IL-17R (gréng) a neutrophils, macrophages, reglementaresche T Zellen (orange) VerfÜgung Doi:. 10,1371 /journal.pone.0106834.s002 VerfÜgung (TIF) VerfÜgung

Arbeschterlidder VerfÜgung

Mir Merci Lin Zhou, Haiyang Xie an Xiaowen Feng an der Key déngt vun kombinéiert Multi-Uergel Transplantatioun, Ministère vun Ëffentlech Gesondheet, éischt laizistesch Spidol, School vun Medezin, Zhejiang Universitéit fir technesch Ënnerstëtzung vun Immunohistochemistry an Immunofluorescence. VerfÜgung

• PLOS NËMMEN: D'Inhibitory Effekt vun Pseudolaric Saier B op Gastric Cancer an Multidrug Resistance via Cox-2 /PKC-α /P-GP Passerelle
• PLOS NËMMEN: Mir-30b, Down-reglementéiert Gastric Cancer, förderen Apoptosis an Hien entholl Wuesstem vun gezielt Plasminogen Activator Inhibitor-1