PLoS ONE: ERCC1 ir ERCC2 Variantai Spėkite išlikimo skrandžio vėžys Patients

Anotacija

Paskirtis

ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
žaisti kritinių vaidmenis nukleotidų iškirpimas remontas kelią, kad būtų veiksmingai remonto DNR pažeidimai sukelia chemoterapiniais preparatais. Todėl, funkciniai vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) šių genų gali turėti įtakos klinikinei baigčiai vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo taikoma chemoterapija. Tačiau keli tyrimai vienu metu ištyrė, ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
SNP klinikinių rezultatų skrandžio vėžiu sergantiems pacientams.

Eksperimentinis dizainas

vaidmenis Mes genotipiškai pagal TaqMan tyrimą trijų bendro, potencialiai funkcionalus, ERCC1
(rs3212986) ir ERCC2
SNP (rs13181 ir rs1799793) 360 skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Mes naudojome abi Kaplan-Meier bandymus ir COX modelius proporcinės rizikos, siekiant įvertinti, ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
genotipai ir haplotipas klinikinei baigčiai.

Rezultatai
Mes nustatėme, kad, palyginti su ERCC2
rs1799793 vS + AG genotipai, homozigotinį variantas A. genotipas buvo susijęs su žymiai prastesne bendro išgyvenamumo (OS) (AA vs GG + AG, log-rank P
= 0,012) ir žymiai didesnė mirties rizika (A. vs GG + AG, pakoreguota pavojai santykis [hr] 2,13; 95% CI, 1,28-3,56; P
= 0,004). Kombinuoto analizių, pacientai, sergantys bet iš trijų nepalankių genotipų vieną (ty ERCC1
rs3212986 TT ERCC2
rs13181 VS ir rs1799793 A.) buvo statistiškai reikšmingų pavojų prastos prognozės (Pritaikytas vyriausiajam įgaliotiniui, 1.54; 95% PI, 1,06-2,25; P
= 0,025), palyginti su tais, be jokių nepalankių genotipų. Be to, haplotipas AGG (rs1799793 /rs13181 /rs3212986) turėjo didelę įtaką OS (Pritaikytas HR 1,57; 95% PI, 1,11-2,21; P
= 0,011), palyginti su bendrąja haplotipas GTG.

Išvada

ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
funkciniai SNP gali bendrai paveikti OS Kaukazo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Papildomos dideli perspektyviniai tyrimai yra būtini patvirtinti mūsų išvadas

nurodomoji dalis:. Li Y Liu Z Liu O Wang L E Tan D Ajani JA et al., (2013), ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
Variantai Spėkite išlikimo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. PLoS ONE 8 (9): e71994. Doi: 10,1371 /journal.pone.0071994

redaktorius: Xiaoping Miao, Tongji Medicinos kolegija, Huazhong universiteto mokslo ir technologijų, Kinija

Įstojo: Gegužės 23, 2013; Priimta 12 Liepos 2013 m Paskelbta rugsėjo 2, 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Li et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis tyrimas parėmė lėšas iš Teksaso 4000 aprūpinta pasižymėjimą profesoriaus ir MD Anderson Sister Institucija tinklo fondų. Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra antra pagrindinė priežastis, dėl mirčių nuo vėžio, reitingai ketvirtoji dažniausia vėžio pasaulyje, su maždaug 989.600 naujų atvejų ir kasmet 738,000 mirčių [1]. Jungtinėse Amerikos Valstijose, ten buvo įvertintas 21.600 naujų atvejų ir 10990 mirčių 2013 m [2]. Skrandžio vėžio pacientams TNM (navikas /mazgelis /metastazės) etapas yra labiausiai priimtinas matavimas vertinant poveikį gydymo ir prognozės; Tačiau tai nėra neįprasta, kad pacientai su tuo pačiu auglio stadijoje ir gydymo, gali turėti įvairių rezultatų. Taigi, chirurgų ir onkologai, kad būtų naudinga pagerinti tikslumą prognozuojant klinikinei baigčiai nustatant genetines aparatai, kurie galėtų palengvinti individualų vėžio terapija, pooperacinė Papildomas gydymas ir tolesnius strategijas. Pastaraisiais dešimtmečiais, tyrimai parodė, kad genetiniai variantai žaisti vaidmenis plėtrą ir progresavimo skrandžio vėžio. Individualūs skirtumai ir nuokrypiai reaguojant į chemoterapiniais ar radiotherapies yra greičiausiai dėl jų skirtingų genetinių Make-up, todėl skirtingų klinikinių rezultatų. Pavyzdžiui, vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) yra dažniausiai tiriama genetinės variacijos, kurios gali turėti įtakos paciento klinikinius rezultatus [3], [4], [5].

DNR reparacijos sistema vaidina svarbų vaidmenį išlaikant Viešojo funkcijų ir genomo vientisumui stabilumas per pažeistą DNR sukeltos įvairių endogeninių ir /arba išorinių veiksnių, įskaitant terapinių agentų atstatymą; Todėl priimančioji DNR reparacijos talpa gali prisidėti prie vėžio pacientų rezultatus [6], [7]. Tarp gerai žinomų DNR reparacijos mechanizmus, nukleotidų iškirpimas remontas (NER) kelias yra svarbus mechanizmas, kuris palaiko genomo vientisumui pašalinant DNR gabaritų sužalojimais arba interstrand aduktus sukeltas nuo išorės ir /ar endogeninių veiksnių [8], [9]. 1 iškirpimas-remontas kryžminio Papildyta Komplementariais grupė (ERCC1) ir "iškirpimas remonto Cross-papildant papildomumas grupė 2 /xeroderma pigmentinės D grupė (ERCC2 /XPD) baltymai yra du pagrindiniai komponentai NER procese. ERCC1, užkoduotas geno, esančio chromosomos 19q13.32, sąveikauja su XPA /XPF ir kitų ner baltymų, orientuoja 5 'pjūvis veiklą NER keliu [10], kadangi ERCC2, užkoduotas geno, esančio chromosomų 19q13.3 , yra ATF priklausomus helikazė kad tarpininkauja DNR išsivynioti Nero [11] inicijavimo.

Iki šiol, yra 36 kodavimo SNP į ERCC1 parsisiųsti ir 115 kodavimo SNP į ERCC2
buvo pranešta (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). Tais kodavimo VNP-ai, ERCC2
rs13181 ir rs1799793 yra vieninteliai du nonsynonymous SNP su nedideliais alelio dažnis > 5%, o šie du SNP buvo įrodyta, kad turėti įtakos DNR remonto talpa fenotipo įtakos, galbūt pakeisti aminorūgščių seką baltymo [12], [13]. Be to, dar vienas bendras reguliavimo SNP ties 3 'neišverstas regione ERCC1
rs3212986 buvo pranešta, kad koreliuoja su DNR reparacijos talpa fenotipą [14], ir turi šiek tiek apie efektą ERCC1
iRNR išraiška [15]. Kai kurie tyrimai parodė, kad mažas, ERCC1
išraiška yra susijęs su padidėjusiu chemoterapinių jautrumą ir taip laikoma prognozinis žymuo pacientams, sergantiems nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV), gydomiems chemoterapiniais platinos preparatais [16], o kiti nurodyti tyrimai, ERCC2
SNP buvo susijęs su prastesne išlikimo pacientams, sergantiems NSLPV iš Kinijos gyventojų [17]. Be to, ERCC2
rs13181 ir rs1799793 SNP buvo įrodyta, kad būti prognostiniai faktoriai, skirti pacientams, sergantiems osteosarkoma [18], tiesiosios žarnos vėžiu [19] ir burnos vėžį [20], tačiau iki šiol nedaug tyrimų ištyrė prognostinė svarba šių VNP-ai skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Pavyzdžiui, tik nedidelė tyrimas parodė, kad ERCC2 Lys ^{751Gln
(rs13181) SNP gali būti prognozuojantys virimo rezultatams Ispaniškas pacientams, sergantiems III etapas /IV skrandžio vėžio [21].}

Nors tiek, ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
yra chromosomos 19 ir dalyvauti NER veiklos, mažai tyrimai vienu metu ištyrė poveikį, ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
variantai skrandžio klinikinių rezultatų, kaip apibendrinta mūsų ankstesniame peržiūros metaanalizė [22]. Taigi, mes iškėlė hipotezę, kad funkciniai SNP ir haplotipas šių dviejų genų gali turėti įtakos skrandžio vėžio prognozei. Šioje studijoje, įvertinome asociacijas ERCC1
(rs3213986) ir ERCC2
(rs13181 ir rs1799793) SNP su išlikimo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams.

Medžiagos ir metodai

etika pareiškimas

tyrimo protokolas buvo patvirtintas Teksaso MD Anderson Cancer Center Institucinis apžvalga valdyba (IRB) universitete, visi pacientai, jei jų sutikimą, taikydamos IRB-patvirtintą informuotas sutikimas formą .

Ligonių įdarbinimo ir tolesnės

Šiame tyrime dalyvavo 360 pacientai, kuriems buvo sukauptos iš tų, su naujai diagnozuota ir histologiškai patvirtinta skrandžio vėžio, nepriklausomai nuo amžiaus, lyties ar naviko stadijos, tuo Teksaso universiteto MD Anderson Cancer Center, Hiustonas, Teksasas nuo vasario, 1990 ir balandžio, 2012. Tie pacientai, kurie nebuvo naujai diagnozuota ar apdoroti kitur prieš atvykdami į MD Anderson Cancer Center buvo pašalintas iš šiame tyrime. Mes apklausti kiekvieną reikalavimus atitinkantį dalyvį gauti duomenis apie tabako rūkymo ir alkoholio vartojimo. Tie, kurie rūkė mažiau nei 100 cigarečių per savo gyvenimą, buvo laikomi "Niekada rūkalių", o visi kiti buvo laikomi "rūkusiųjų". Be to, pacientai, kuriems bent kartą išgėrė alkoholinių gėrimų per savaitę daugiau nei 1 metus anksčiau buvo apibrėžiama kaip "Kada nors girdyklas", o visi kiti buvo apibrėžiamas kaip "niekada girdyklas". Kiekvienas pacientas įmoka vieną kartą 10 ml pilno kraujo parengtą į heparinizuoto mėgintuvėlyje genetiniams tyrimams. Visi pacientai įtraukti į šio tyrimo turėjo laisvų kraujo mėginiai genotipo ir tolesnių duomenų vertinant rezultatus.

genotipo

Genomo DNR buvo išskirta iš Leukocitų kailio frakcijoje kraujo mėginį naudojant Kraujo Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA), pagal gamintojo instrukcijas. DNR koncentracija buvo nustatoma spektrofotometru matuojant optinį tankį esant 260 nm bangos ilgiui ir narkotiko grynumas buvo apskaičiuojamas A260 /A280 santykis naudojant Nanodrop ND-1000 spektrofotometru (Thermo Scientific, Rockford, IL). Genotipai trijų pasirinktų VNP-ai ( ERCC1
rs3213986 "G > T ERCC2
rs13181 T > G ir rs1799793" G > A), buvo atlikta naudojant TaqMan metodiką 384-duobučių lėkštelėse ir skaityti su seka aptikimo programinę įrangą, ABI PRISM 7900 priemonei pagal gamintojo nurodymus (Applied Biosystems Foster City ĮA). T, rs13181 T >; G, ir rs1799793 G > naudojamos rs3213986 G >gruntai buvo CACAGGCCGGGACAAGAAGCGGAAG [/C] AGCAGCAGCAGCAGCCTGTGTAGTC, TGCTGAGCAATCTGCTCTATCCTCT [g /t] CAGCGTCTCCTCTGATTCTAGCTGC ir CGGGGCTCACCCTGCAGCACTTCGT [C /T] GGGCAGCACGGGGTTGGCCAGGTGG, atitinkamai. Kiekvienas 384 šulinėlių plokštelė turėjo keturis neigiamus kontrolinius mėginius, vieną teigiamą kontrolę ir aštuonių pakartoti mėginius. PGR reakcijos buvo atliekamas pagal šias sąlygas: 50 ° C temperatūroje 2 min, 95 ° C temperatūroje 10 min, o po to 95 ° C temperatūroje 15 s ir 60 ° C temperatūroje 1 min 40-čiai ciklų. Dėl visų genotipų, tyrimo sėkmės dažnis buvo > 99%, o kartotinių mėginių rezultatai buvo 100% Współbrzmieniowy

Statistinė analizė

gėris-of-Fit χ ^{2 testus. buvo taikomas apskaičiuojant Hardy-Weinberg pusiausvyrą genotipo platinimo. Kaplan-Meier metodas buvo naudojamas vizualizuoti bendras išgyvenamumas (BI) trimis genotipo grupių. OS kartą buvo skaičiuojamas nuo įregistravimo dienos, M. D. Anderson su praėjusių kontakto ar mirties, ir pacientams, kurie dar buvo gyvi paskutinę kontakto buvo laikomi cenzūruojamas į analizę dienos. Išgyvenamumo mediana laikas (MST) buvo apskaičiuojamas ir log-rank testas buvo taikomas išbandyti lygybės išgyvenimo paskirstymo. modeliai Vienmatės ir daugiamatis Cox proporcinės rizikos buvo atlikta apskaičiuoti pavojai santykis (HRS) ir 95% pasikliautinasis intervalas (95% CIS) kiekvieno genotipo įvertinti jo poveikį išlikimo su arba be koregavimo veikiančių veiksnių. Haplotipas buvo numanyti, naudojant SAS PROC haplotipas procesą ir asociacijos tarp haplotipų ir OS lėmė recesyvinis genetinio modelio po xeroderma pigmentinės (Windows XP) genetinio modelio, kaip mes naudojome anksčiau [23]. Visi statistiniai testai buvo dvipusiai, su, P
vertė 0,05 laikomas svarbiu ir visi tyrimai buvo atliekami naudojant SAS programinės įrangos versija 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Mes taip pat apskaičiavo klaidingai teigiamą ataskaitą tikimybę (FPRP) aptikti klaidingų teigiamų asociacijos išvadas. Dėl visų reikšmingų rezultatų, mes priskiriamas išankstinį tikimybę 0,1 aptikti 2,0 HR susitarimo su genotipų ir alelių kiekvieno SNP asociacijos. Statistinė galia taip pat buvo apskaičiuotas naudojant prieinama internetu PS programinės įrangos versija 3.0 [24], [25]. Tik reikšmingų rezultatų statistinės galios > 0,8 buvo ir FPRP vertė. ≪ 0,2 laikomas Pažymėtina asociacija}

Rezultatai

Ligonių charakteristikos ir klinikiniai požymiai

Demografiniai ir klinikiniai charakteristikos pacientai yra pateikiami 1 lentelėje pacientų amžius buvo tarp 19 ir 89 metų diagnozės, kurių vidutinis amžius 60 metų ir vidutinio amžiaus 59,6 ± 12,4 metų. Tarp 360 pacientų, ten buvo daugiau vyrų (221, 61,39%) negu moterų (139, 38,61%), susidedantis iš 224 (62,22%) ne Ispaniškas baltymus, 136 (37,78%) kitų tautybių (ispaniškai, juodos ir Azijos) 191 (53.06%) rūkusiųjų ir 188 (52,22%) kada nors alkoholio vartotojai. Per paskutinį tolesnių (rugsėjo, 2012), 178 (49,44%) mirė, su 16.02 mėnesius MST. Iš visų pacientų, 136 (37,78%) pristatė su etapais I-II ir 224 (62,22%), kurių etapai III-IV. Iš histologinių tipų pasiskirstymas įtraukti 169 (46,94%) žarnyno karcinoma, 148 (41,11%) Sygnet karcinomos ir 43 (11,94%) kitų tipų. Iš histologinių klasių pasiskirstymas įtraukti 113 (31,39%) vidutinio /vidutinio prastos diferencijavimo atvejai ir 247 (68,61%) menkas diferencijavimo atvejus. Dėl gydymo kategorijai, 136 (37,78%) pacientų turėjo chirurginis gydymas, 293 (81,39%) pacientų buvo taikoma chemoterapija, ir 114 (31,67%) pacientai gavo radioterapija (112 pacientai turėjo tiek chemoterapija ir radioterapija). Kai visi šie kintamieji buvo įtraukti į Cox proporciniai pavojų regresijos modelio koregavimas apskaičiuoti pavojus padengimo (HRS), atliekama operacija (HR 3,51; 95% PI, 2,37 ir 5.20; P
< 0,001) , atsižvelgiant III-IV stadijos ligos (HR 2,54; 95% PI, 1,74-3,69; P
< 0,001), ir gauti radioterapija (HR, 1.57; 95% PI 1,11 iki 2,21; P
= 0,011), statistiškai reikšmingi prognostiniai rodikliai (log-rank P
< 0,05; 1 lentelė). Nors naftos P
buvo 0,004 priimančiojoje chemoterapijos grupėje, koreguotas HR nebuvo statistiškai reikšmingas ( P
= 0,902).

asociacija tarp ERCC1
ir ERCC2
SNP ir OS

Mes naudojome Kaplan-Meier metodą ir Cox modelis įvertinti ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
poveikį SNP dėl pacientų OS. 2 lentelė rodo, genotipas pasiskirstymai ERCC1
rs3213986 ir ERCC2
rs13181 ir rs1799793 SNP, taip pat jų asociacijų su OS. Pastebėti genotipai pacientų sutiko su įvertintas pagal Hardy-Weinberg pusiausvyros ( P pervežimas = 0.466 už rs1799793 P
= 0,820 už rs13181, ir P
= 0,789 už rs3213986). Visiems pacientams, ERCC2
rs1799793 "G > SNP buvo statistiškai reikšmingas ryšys su OS, ir pacientams, sergantiems AA genotipo buvo trumpesnis negu tie su bendrąja GG genotipą MST (13,2 mėnesio, palyginti su 15,8 mėnesių; log-rank P
= 0,012). Į Cox analizė pacientams, kuriems nustatytas variantas AG /AA genotipo eksponuojami gerokai padidėjo pavojus mirties Vienaveiksnės modelių, lyginant su tais, kurie turėjo GG genotipą (HR 1,46; 95% PI, 1,07 2,00 ir p
= 0.017 už AG, ir vyriausiajam įgaliotiniui, 2,23; 95% PI, 1,33-3,75 ir P
= 0,002 AA, atitinkamai). Pakoregavus lytį, amžių, rūkymą, alkoholio vartojimą, naviko stadijos, histologinio laipsnio, histologinio tipo ir gydymo Dispersinės Cox modelis, AA genotipas liko turėjo statistiškai reikšmingą poveikį OS, palyginti su rs1799793 GG genotipą (HR, 2.18; 95% PI, 1,26-3,78 ir P
= 0,006) arba VS + AG genotipas (HR, 2.13; 95% PI 1,28 iki 3,56 ir P
= 0,004) (1a paveikslas) , Dėl kitų dviejų ERCC2 pervežimas rs13181 ir ERCC1
rs3212986 SNP, nors abi SNP parodė asociacijas su padidėjusio HR su variantais genotipų tendencija, nebuvo statistiškai reikšmingas ryšys su OS pagal recesyvinis genetinis modelis (2 lentelė).

išgyvenimo skrandžio vėžiu sergantiems pacientams pagal Kombinuotosios genetinių rizikos veiksnių

Jei įvertinti bendrą poveikį trijų VNP-ai dėl pacientų prognozei, mes kartu trys variantas homozigotiniai genotipus (ty ERCC1
rs3212986 TT ERCC2
rs13181 GG ir rs1799793 AA). Iš visų pacientų, 63 pacientai turėjo bent vieną variantas homozigotos genotipą, ir šie pacientai turėjo statistiškai reikšmingą pavojų prastos prognozės (pritaikytas RS, 1,54; 95% PI, 1,06-2,25; P
= 0,025), palyginti su tais, be jokių (2 lentelė).

asociacija tarp ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
haplotipas ir OS

Kadangi šie trys SNP visi chromosomos 19, mes toliau nagrinėti savo haplotipų ir įvertinti jų bendrą poveikį skrandžio vėžio išlikimas. Apskritai, buvo aštuoni haplotipų, iš kurių penki turėjo dažniai > 5%, o kiti trys retesnis haplotipas buvo sujungti į vieną grupę. Penki Dažniausiai haplotipas, esantys šių pacientų rs1799793 /rs13181 /rs3212986 G-T-G, A-G-T, G-T-T, A-G-G, ir G-G-G su 52,2%, 13,9%, 12,6%, 9,4%, ir 6,8%, atitinkamai dažnį. Palyginti su labiausiai paplitusių GTG haplotipas, AGG haplotipas turėjo didelę įtaką OS (pritaikytas RS, 1,57; 95% PI, 1,11-2,21; P
= 0,011) (3 lentelė) (1B pav.)

stratifikacija analizė tarp recesyvinius genotipų ir bendro išgyvenamumo

Mes atlikome sluoksniuojant analizę ištirti, ar SNP ir jų bendra genotipai yra recesyvinis modelio išlikimo buvo pakeistos kai kurių svarbių klinikos veiksnių 1 lentelėje . Mes nustatėme, kad ERCC2
rs1799793 A. genotipas turėjo didesnę mirties riziką tiems pacientams, kurie buvo vyresni (≥ 60 metų), vyrų, ne Ispaniškas baltas, turintis apie rūkymą, blogos diferencialą, žarnyno tipas navikai, turintys bet kurią gydymo (operacijos, chemoterapijos arba radioterapijos). Mes taip pat pastebėjo, statistiškai reikšmingai prastos prognozės vyrams su ERCC2 pervežimas rs13181 GG genotipą, ir nerūkančiųjų pacientus su ERCC1
re3212986 TT genotipą (4 lentelė). Kombinuoti tyrimai parodė, kad pacientai, turintys bet kurią iš trijų variantų homozigotos genotipų patirs didesnę mirties riziką, ypač tiems, kurie buvo vyresni (≥ 60 metų), Vyras, alkoholio vartotojai, ne Ispaniškas baltas, blogos diferencialą, žarnyno tipas auglių su etapais I /II ir chemoterapija (4 lentelė).

Galiausiai, mes apskaičiavome FPRP vertybes skirtingais prieš tikimybių lygiais, taip pat statistinę galią visų svarbių išvadų (5 lentelė). Dėl išankstinio tikimybe 0,1, yra atsakingas už konkrečią genotipo buvo 2,0 vyriausiajam įgaliotiniui, FPRP vertės buvo 0,044, 0,079, 0,087 ir 0.197, su statistinės galios 0,930, 0.927, 0.903 ir 0.842 (I tipo klaidos tikimybe, susijusių su šio bandymo tai nulinė hipotezė yra 0,05), atitinkamai, už iš ERCC2 pervežimas rs1799793 AA genotipą, AGG haplotipas asociacijos ir 1-3 ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
rizikos genotipų, atitinkamai, o tai rodo, kad tai gali būti verta paminėti faktai į visiems asmenims, ir mes galėtų atmesti nulinę hipotezę, kad variantas ir nuoroda išgyvenimo kreivės buvo lygūs su statistinės galios > 0.8. Be to, dauguma didelių asociacijų susisluoksniavusi analizių buvo laikomi Pažymėtina, nes iš klaidingų teigiamo rezultato tikimybė buvo < 0,2 ir statistinė galia > 0,8 (5 lentelė). Nepaisant to, kai kurie didesni FPRP vertės (> 0,2) buvo pastebėti kai kurių kitų svarbių asociacijų susisluoksniavusi analizes (pvz ERCC2
rs13181 ir ERCC1
rs3213986 variantas genotipus su skrandžio vėžio OS). Dėl šių didelių asociacijų su statistinių įgaliojimų < 0,8, mes negalėjome atmesti nulinę hipotezę, kad išgyvenimo kreivės buvo lygūs tarp variantu ir etaloninių grupių, ir kad buvo atitinkančius didesnis FPRP vertybių (> 0,2) (5 lentelė) , o tai rodo tam tikrą galimą tendencingumą šių teigiamų išvadų, kurios turi būti patvirtintos didesniuose tyrimuose ateityje.

Diskusijos

Šiame tyrime mes ištirti, ar funkcionalus, ERCC1
rs3213986 "G > T ir ERCC2
rs13181 T > G ir rs1799793 G > SNP jokių atskirų ar bendrų poveikį klinikinei baigčiai skrandžio vėžio pacientų iš Šiaurės Amerikos pacientų populiacija. Mes nustatėme, kad ERCC2
rs1799793 A. genotipas prisidėjo žymiai trumpesnį išlikimo laiką, palyginti su AG /GG genotipą. Pakoregavus kitų klinikinių veiksnių, iš poveikis ERCC2
rs1799793 A. genotipas, bendrai trijų variantas homozigotos genotipų, o rs1799793 /rs13181 /rs3212986 haplotipas AGG visi liko lemiami veiksniai skurdesnėms klinikinių rezultatų šioje tiriamojoje populiacijoje. Be to, šis poveikis taip pat liko stratifikacija analizes. Apskritai, pacientai su ERCC2
rs1799793 A. genotipo turės didesnę mirties riziką, ypač tiems, kurie buvo vyresni (≥ 60 metų), ne Ispaniškas baltas, blogos diferencialas, žarnyno tipo auglių, ir turintys chemoterapijos arba radioterapija. Be to, pacientams su bet kuriuo rs1799793 /rs13181 /rs3212986 variantas homozigotos genotipų patirs didesnę mirties riziką, ypač tiems, kurie buvo vyrai, ne Ispaniškas baltas, blogos diferencinio ir žarnyno tipo navikų.

ji yra gerai žinoma, kad kai klinikos ypatybes, tokias kaip naviko etape ir gydymo, yra susiję su prognozavimo vėžiu sergantiems pacientams. Tačiau mes domino funkcinių genetinių variantų DNR remonto genų, kurie gali moduliuoti pacientų išgyvenimą, reaguojant į chemoterapiją. NeR procesas yra svarbus DNR remontas mechanizmas, kuris palaiko genomo vientisumui, tiek įprastinėmis, tiek vėžinių ląstelių, o į NER pajėgumų pokyčiai gali arba padidinti, arba sumažinti DNR mutacijų dažniai kaip Neizbūvētas pažeistą DNR rezultatas, kuris gali pakeisti pacientų atsakymą į gydymą, bet ir tokiu būdu gali būti piktybinis progresavimą ir metastazes. ERCC1 ir ERCC2 yra du pagrindiniai normos ribojimo fermentai veikiantys daugiapakopį NER procese. ERCC1 dalyvauja DNR pažeidimai pripažinimo ir ERCC2 yra devynių subvieneto sudėtingo žmogaus transkripcijos iniciacijos faktorių TFIIH su ATP priklausomu helikazės veiklos dalyvis. Todėl, potencialiai funkcionalus, ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
VNP-ai gali turėti įtakos ląstelių DNR taisymo pajėgumus [26], ir todėl gali būti susijęs su įvairių išgyvenimo stebimas vėžiu sergantiems pacientams.

Ankstesnis ataskaitas apie tarp ERCC1
rs3212986 ir išgyvenamumo sergant vėžiu asociacijos buvo prieštaringas. Pavyzdžiui, Takenaka ir kt. parodė, kad ERCC1
rs3213986 SNP gali įtakoti NSLPV prognozę nepriklausomai nuo ERCC1
išraiška ir platinos jautrumas 122 Japonijos NSLPV sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta pilną rezekcija [27]; Tačiau KimCurran studijų parodė, kad ten buvo koreliacijos tarp trūkumas, ERCC1
C8092A (rs3212986) SNP ir OS arba chemoterapiniais platinos preparatais veiksmingumo /toksiškumo 300 kinų NSLPV sergantiems pacientams, gydomiems chemoterapija [28]. Be to, neseniai metaanalizė parodė, nebuvo jokių įrodymų, remti ERCC1
C118T (už 1187 sujungiami pacientų) /C8092A (už 625 jungtinius pacientų) SNP kaip prognostinis prognozuoti chemoterapiniais platinos preparatais pacientams, sergantiems NSLPV [29]. Iš tiesų, šiame tyrime 360 ​​skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, neradome jokios asociaciją tarp ERCC1
rs3212986 "G > T SNP ir operacinės sistemos. Stratifikacija analizė parodė, kad tik nerūkantiems, The rs3212986 TT genotipą buvo susijęs su didesne HR ( P
= 0,028) po koregavimo klinikinių veiksnių. Bet po skaičiavimo FPRP šią reikšmingą išvadą, buvo pastebėtas didesnis FPRP vertė, kuri rodo galimą šališkumo sąmatos galėjo įvykti dėl to, kad santykinai mažos imties šiame tyrime. Nebuvo prognozuoti vertė rs3212986 genotipų OS pacientams, kuriems chemoterapija arba radioterapija, ypač ne Ispaniškas baltymus, kurie yra visų panaudotų dauguma pacientų.

ERCC2
rs13181 ir rs1799793 SNP taip pat anksčiau buvo tiriama jų vaidmenis vėžiu išgyventi. Wu , et al.,
Nurodė, kad pacientai su XPD Lys ^{751Gln pervežimas (rs13181) ir ASP 312Asn
(rs1799793) Variantas genotipas buvo žymiai prastesnės NSLPV išlikimo Kinijos pacientų [17]. Ankstesni tyrimai taip pat parodė, kad ERCC2
rs13181 G alelis ir rs1799793 alelis gali sukelti žemo NER pajėgumų, palyginti su bendromis genotipų [30], [31], [32] ir todėl gali turėti įtakos paciento rezultatus , Šis tyrimas parodė, kad ERCC2
rs1799793 A. genotipas buvo susijęs su OS skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Be toliau stratifikacija analizes, mes nustatėme, kad HRS padidėjo į vyresnio amžiaus (≥ 60 metų), vyrų, turinti rūkymo istoriją, ne Ispaniškas baltaodžiams, žarnyno auglio pogrupyje, turinti chirurgija terapija, chemoterapija ir radioterapija, kuri gali parodyti skurdesnės rezultatus. Mes taip pat pastebėjo, rs1799793 A. genotipas turėjo didelę įtaką OS pacientams, kuriems liga blogai diferencijuotas navikas, bet jokio reikšmingo skirtumo nerasta tarp skirtingų vėžinių etapais. Tačiau FPRP ir statistinės galios skaičiavimas parodė galimus pažymėtinų asociacijas su prasta OS tik vyresnio amžiaus, ne Ispaniškas baltas, silpnai diferencijuota naviko, žarnyno tipo naviko ir chemoterapija arba radioterapija pogrupius. Todėl, kai kurie iš mūsų išvadomis sluoksninė analizės gali būti atsitiktinumas, nes sumažinto imties dydžio pogrupiuose. Šie duomenys, patvirtinti didesnių tyrimų, gali būti naudinga vertinant gydymo strategiją remiantis genetinio fono pacientams su skirtingais klinikos ypatybes.}

Ankstesni tyrimai taip pat parodė keletą prieštaringų duomenis apie vaidmenį, ERCC2
rs13181 T > G SNP išlikimo vėžiu sergantiems pacientams. 106 storosios žarnos vėžio atvejų tyrimas iš Šiaurės Amerikos gyventojų nustatė, kad rs13181 GG genotipą buvo susijęs su padidėjusia mirties rizika [33], o kitas 72 Ispanijos pacientams, sergantiems storosios žarnos vėžio tyrimas parodė, kad šie pacientai su rs13181 heterozygote rodomas didesnę riziką nei vežėjų TT ar GG genotipų [34]; Priešingai, Keam ir kolegos nerado jokios rs13181 genotipų įtaką OS į 73 Azijos pacientus, sergančius skrandžio vėžio [35], Liu, ir kt.
Nurodė, kad XPD
lys ^{751Gln (rs13181) negalėjo būti genetinis veiksnys už prognozė Išplėstinė NSLPV gydomi chemoterapiniais platinos preparatais [36]. Šiame tyrime 360 ​​pacientų, sergančių skrandžio vėžiu, mes nesilaikė jokios reikšmingas ryšys tarp rs13181 genotipų ir bendrą išgyvenamumą, nei stratifikacija analizes. Galimas paaiškinimas yra tai, kad alelio dažnis rs13181 SNP gali skirtis skirtingų etninių grupių (pvz The rs13181 GG variantas genotipas yra labai žemo dažnio Azijos gyventojų), ir Komisiją apie atvejus ankstesniais tyrimais numeriai buvo per mažas (mažiau kaip 100 atvejai Ispanijos ir Azijos studijos), kurie galėjo pristatė subtilybėmis savo išvadas. Kiek mums žinoma, ši studija yra didžiausia atvejis tik tyrimo sutelkiant dėmesį į rs13181 SNP skrandžio vėžio OS Šiaurės Amerikos gyventojų, kurių baltųjų dauguma, bet didesni tyrimai siekiant patvirtinti mūsų išvadas.}

vieno SNP poveikis mirties rizika ar klinikinių rezultatų, jei toks yra, gali būti ribojamas kaip būtų galima tikėtis, o bendras poveikis kelių VNP-ai į ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
ant tos pačios chromosomos gali turėti daugiau reikšmės. Iš tiesų, šiame tyrime, mes nustatėme, kad pacientai, kurie turėjo bent vieną iš trijų nepalankus variantas homozigotinių genotipų (rs1799793 AA, rs13181 VS ir rs3212986 TT) turėjo gerokai padidėjo mirties rizika, palyginti su tais, su nė viena iš nepalankios variantas homozigotine genotipai. Be tolesnio stratifikacijos analizės, mes nustatėme, kad genotipas išlikimo asociacija išliko didelis daugumos klinikos rizikos veiksnių buvimą. Po FPRP ir statistinės galios skaičiavimo, reikšminga asociacijos buvo pažymėti už vyrų pogrupių, ne Ispaniškas baltas, silpnai diferencijuota navikas ir žarnyno tipas skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, kurie buvo, turintys bent vieną nepalanki rs1799793 /rs13181 /rs3212986 variantas homozigotos. Šie duomenys yra biologiškai tikėtinas, nes visi šie nepalankūs variantas homozigotine genotipai gali kartu turi didelę įtaką DNR remonto talpos. Be to, didesnis asociacija buvo nustatyta su prastesne išlikimo haplotipas analizė. Pacientai su rs1799793 /rs13181 /rs3212986 (A-G G) haplotipas turėjo žymiai prasčiau išlikimą, lyginant su pacientais, su laukinio tipo G, T-G haplotipas. Šis poveikis išliko didelis pakoregavus ( P
= 0,011), FPRP ir statistinės galios skaičiavimas. Kaupiamasis poveikis haplotipas gali būti sinergetinį kiekvieno SNP [17] rezultatas. Nepaisant to, A-G, T haplotipas, kuri buvo sudaryta iš visų rs1799793A /rs13181G /rs3212986T variantas genotipų, nebuvo asociacija su OS šiame tyrime. Vienas iš galimų paaiškinimų yra tai, kad ERCC1
rs3212986 šių variantų, T genotipas nėra susijęs su OS [28], [29], tačiau G genotipo gali turėti sinergetinį poveikį su ERCC2
rs1799793 /rs13181 OS, kuri turi būti toliau patvirtintas didesnių studijas.

Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų. Pirma, mes negalėjome tyrinėti tikslią mechanizmą, pagal kurį ERCC1 parsisiųsti ir ERCC2
SNP įtakos skrandžio vėžiu išgyvenamumą. Antra, nors šis tyrimas apėmė gana daug skrandžio pacientų, palyginti su anksčiau paskelbtais tyrimais baltųjų, bylų su variantais homozigotinių genotipų skaičius vis dar buvo maža, kuris gali sukelti statistinės šališkumo analizių, ir mes planuojame patvirtinti esamus rezultatus mūsų atliekamo tyrimo didesnio studijų gyventojų ilgesnį tolesnių metu. Trečia, mes naudojamas bendras funkcines SNP mūsų tyrimą, kuris neapėmė visų atstovybes SNP visoje geno. Kai kurie kiti reti funkciniai SNP, kurie gali turėti įtakos išlikimui, gali būti praleista ir turi būti tiriami didesniuose tyrimuose. Pirmyn, dėl negrąžinamų klinikinių duomenų apribojimų, mes negalėjome įvertinti nei išgyvenimo be ligos, nei galimą vaidmenį, kurį skirtingais chemoterapijos /radiotherapies VNP-ai, ir penkta, nors mes turėjome gerų rezultatų, nebuvo nepriklausoma replikacijos

• PLoS ONE: Galimas vaidmuo MicroRNA-21 į skrandžio vėžio Diagnozė: metaanalizė
• PLoS ONE: Pasaulis-26a Stabdo navikų augimą ir metastazes nukreipiant FGF9 skrandžio vėžio