PLoS ONE: ERCC1 и ERCC2 Варианты Предсказать выживание в рак желудка Patients

Абстрактный

Цель

ERCC1
и ERCC2
играют важную роль в нуклеотид ремонт иссечение путь, который эффективно ремонт повреждений ДНК, индуцированное химиотерапевтических агентов. Таким образом, функциональные одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) в этих генах могут оказывать влияние на клинические исходы у онкологических больных, получавших химиотерапию. Тем не менее, несколько исследований одновременно исследовали роль ERCC1
и ERCC2
ОНП в клинических исходов у больных раком желудка.

Экспериментальный дизайн
<р> Мы генотипированы с помощью TaqMan анализа трех общих, потенциально функционал ERCC1
(rs3212986) и ERCC2
ОНП (rs13181 и rs1799793) в 360 больных раком желудка. Мы использовали оба теста Каплана-Мейера и Кокса моделей для оценки последствий ERCC1
и ERCC2
генотипов и гаплотипов на клинические исходы.

Результаты
<р> Мы обнаружили, что, по сравнению с ERCC2
rs1799793 GG + генотипов AG, гомозиготная генотип АА вариант был связан со значительно беднее общей выживаемости (OS) (AA vs. GG + AG, лог-ранга P
= 0,012) и значительно более высокий риск смерти (AA vs. GG + AG, скорректированные опасности [ОР] 2,13; 95% ДИ от 1,28 до 3,56; P
= 0,004). В комбинированных анализов, у пациентов с любым из трех неблагоприятных генотипов (т.е. ERCC1
rs3212986 TT, ERCC2
rs13181 Г.Г. и rs1799793 А.А.) имели статистически значимые опасности неблагоприятного прогноза (скорректированный HR, 1,54; 95% ДИ от 1,06 до 2,25; P
= 0.025), по сравнению с теми, без каких-либо неблагоприятных генотипов. Кроме того, гаплотип AGG (rs1799793 /rs13181 /rs3212986) оказали значительное влияние на ОС (скорректированный HR, 1,57; 95% ДИ 1,11 до 2,21; P
= 0,011), по сравнению с общим гаплотипа GTG.

Вывод

ERCC1
и ERCC2
функциональные ОНП могут совместно влиять на операционную систему в кавказских больных раком желудка. Дополнительные большие перспективные исследования необходимы, чтобы подтвердить наши выводы
<р> Образец цитирования:. Ли Y, Z Лю, Лю H, Ван L-E, Tan D, Аджани JA, и др. (2013) ERCC1
и ERCC2
Варианты Предсказать выживания в больных раком желудка. PLoS ONE 8 (9): e71994. DOI: 10.1371 /journal.pone.0071994
<р> Редактор: Сяопин Мяо, Тунцзи медицинский колледж, Хуажонге университет науки и технологии, Китай
<р> Поступило: 23 мая 2013 года; Принято: 12 июля 2013 года; Опубликовано: 2 сентября 2013
<р> Copyright: © 2013 Li и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Это исследование поддерживалось за счет средств из Техаса 4000 Выдающийся профессуры Обладая и MD Anderson побратимов институционального сети фондов. Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является второй ведущей причиной смерти от рака, занимая четвертое наиболее распространенной формой рака в мире, с примерно 989600 новых случаев заболевания и 738,000 смертей каждый год [1]. В Соединенных Штатах, были оценены 21600 новых случаев заболевания и 10990 смертей в 2013 году [2]. Для больных раком желудка, то TNM (опухоль /узелок /метастазирование) этап является наиболее приемлемым измерение для оценки последствий лечения и прогнозирования; Тем не менее, это не редкость, что у пациентов с той же стадии и лечения опухолей может иметь различные исходы. Поэтому для хирургов и онкологов, было бы полезно для повышения точности прогнозирования клинического результата путем выявления генетических органов, которые могли бы способствовать индивидуализированный противораковой терапии, послеоперационные дополнительный метод лечения и последующих стратегий. В последние десятилетия исследования показали, что генетические вариации играют роль в развитии и прогрессии рака желудка. Индивидуальные различия или изменения в ответ на химиотерапией или радиотерапии, вероятно, из-за их различных генетических свинчиваний, что приводит к различным клиническим результатам. Например, одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) являются наиболее часто исследованы генетические вариации, которые могут влиять на клинические исходы пациентов [3], [4], [5].
<Р> репарации ДНК система играет жизненно важную роль в поддержании стабильность клеточных функций и геномной целостности через реверсирования поврежденной ДНК, вызванной различными эндогенными и /или экзогенными факторами, в том числе терапевтических агентов; Таким образом, ДНК способность к репарации хозяин может внести свой вклад в результаты лечения рака [6], [7]. Среди известных путей репарации ДНК, нуклеотидная эксцизионной репарации (НЭК) путь является важным механизмом, который поддерживает геномную целостность путем удаления ДНК громоздкие поражения или interstrand аддукты, индуцированные экзогенных и /или эндогенных факторов [8], [9]. Иссечения-ремонт кросс-Дополняя комплементационная группа 1 (ERCC1) и иссечения-ремонт перекрестно дополняющей комплементационная группа 2 /ксеродермией пигментная группа D (ERCC2 /XPD) белки являются двумя основными компонентами процесса NER. ERCC1, кодируемого геном, расположенным на хромосоме 19q13.32, взаимодействует с РФА /XPF и других NER белков, направляя 'надрез активность 5 в NER пути [10], в то время как ERCC2, кодируемого геном, расположенным на хромосоме 19q13.3 , является АТФ-зависимым хеликаза, который посредничает раскручивание ДНК для инициации НЭК [11].
<р> на сегодняшний день существует 36 кодирования ОНП в ERCC1
и 115 кодирования ОНП в ERCC2
было зарегистрировано (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). В этих кодирующих ОНП, то ERCC2
rs13181 и rs1799793 являются единственными несинонимичными ОНП с малой частотой аллеля > 5%, и эти два ОНП было показано, что оказывает влияние на репарации ДНК потенциала фенотипа, возможно, изменяя последовательность аминокислот белка [12], [13]. Кроме того, еще один общий регулирующий SNP в нетранслируемой области 3 ' ERCC1
rs3212986, как сообщается, коррелируют с репарации ДНК потенциала фенотипа [14] и иметь некоторое влияние на ERCC1
мРНК выражение [15]. Некоторые исследования показали, что низкий уровень ERCC1
выражение связано с повышенной чувствительностью и химиотерапевтического, таким образом, считается прогностическим маркером для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получавших химиотерапии на основе платины [16], тогда как другие исследования показали, что ERCC2
ОНП были связаны с ухудшением выживаемости у пациентов с НМРЛ в китайских популяциях [17]. Кроме того, ERCC2
rs13181 и rs1799793 SNP, было показано, что прогностическими факторами прогноза для больных с остеосаркомы [18], колоректальный рак [19], а также рака полости рта [20], но на сегодняшний день, несколько исследований изучали прогностические важность этих полиморфизмов в больных раком желудка. Например, только небольшое исследование показало, что ERCC2 Lys ^{751Gln
(rs13181) SNP может быть прогностическим мейкером исходов у испаноговорящих пациентов со стадией III /IV рака желудка [21].
<р> Хотя и ERCC1
и ERCC2
расположены на хромосоме 19 и участвовать в деятельности РЭК, несколько исследований одновременно исследовали эффекты ERCC1
и ERCC2
варианты на желудочных клинические исходы, которые обобщены в нашем предыдущем обзоре в мета-анализе [22]. Поэтому мы предположили, что функциональные ОНП и гаплотипы этих двух генов могут оказывать влияние на прогноз рака желудка. В настоящем исследовании мы оценивали ассоциации ERCC1
(rs3213986) и ERCC2
(rs13181 и rs1799793) ОНП с выживанием в больных раком желудка.}

Материалы и методы

Этика заявление
<р> Этот протокол исследования был одобрен в университете Техаса MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board (IRB), и все пациенты дали свое осознанное согласие с использованием IRB-утвержденную форму информированного согласия .

набора пациентов и последующие
<р> в исследование было включено 360 пациентов, которые были начислены из тех, с впервые диагностированным и гистологически подтвержденный рак желудка, независимо от возраста, пола или стадии опухоли, в то университет Техаса MD Anderson Cancer Center, Хьюстон, штат Техас, в период с февраля 1990 года по апрель 2012 года Те пациенты, которые не были недавно диагноз или лечение в других местах до прихода в MD Anderson Cancer Center были исключены из этого исследования. Мы взяли интервью у каждого участника, имеющих право получить данные о курении табака и употребления алкоголя. Те, кто курил менее 100 сигарет в их жизни были признаны как "никогда не курили", а все остальные считались "Курильщики". Точно так же предметы, которые пили алкогольные напитки по крайней мере раз в неделю в течение более 1 года, ранее были определены как "когда-либо пьющих", а все остальные были определены как "никогда" пьющих. Каждый пациент пожертвовал одноразовый 10 мл цельной крови втягивается в гепаринизированной трубки для генетического тестирования. Все пациенты, включенные в настоящем исследовании, были доступны образцы крови для генотипирования и последующих данных для оценки результатов.

генотипирование
<р> геномную ДНК выделяли из фракции светлого слоя образца крови , с использованием крови Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) в соответствии с инструкциями изготовителя. Концентрации ДНК определяли с помощью спектрофотометрического измерения оптической плотности при длине волны 260 нм и чистота были рассчитаны по соотношению A260 /A280 с использованием NanoDrop ND-1000 спектрофотометра (Thermo Scientific, Rockford, IL). Генотипы трех выбранных полиморфизмов ( ERCC1
rs3213986 G > T, ERCC2
rs13181 T > G и rs1799793 G > A) были выполнены с использованием методологии TaqMan в 384-луночные планшеты и читать с Программное обеспечение последовательности обнаружения на ABI Prism 7900 прибор в соответствии с инструкциями изготовителя (Applied Biosystems, Foster City, CA). Праймеры, используемые для rs3213986 G &GТ; T, rs13181 T > G, и rs1799793 G >, А были CACAGGCCGGGACAAGAAGCGGAAG [A /C] AGCAGCAGCAGCAGCCTGTGTAGTC, TGCTGAGCAATCTGCTCTATCCTCT [G /T] CAGCGTCTCCTCTGATTCTAGCTGC и CGGGGCTCACCCTGCAGCACTTCGT [C /T] GGGCAGCACGGGGTTGGCCAGGTGG соответственно. Каждый 384-луночного планшета было четыре отрицательного контроля, один положительный контроль и восемь образцов повторить. Реакции ПЦР проводили при следующих условиях: 50 ° С в течение 2 мин, 95 ° С в течение 10 мин, а затем 95 ° С в течение 15 с и 60 ° С в течение 1 мин в течение 40 циклов. Для всех генотипов, вероятность успеха анализа был > 99%, а результаты повторных проб были на 100% согласные

Статистический анализ
<р> χ ^{2 тест доброкачественность-оф-приступе. был применен для расчета Харди-Вайнберга распределения генотипа. Метод Каплана-Мейера был использован для визуализации общей выживаемости (OS) тремя генотипов групп. Время ОС была рассчитана с момента регистрации на M.D. Андерсона на дату последнего контакта или смерти, а также пациентов, которые были еще живы на последнем контакте были сочтены подвергнуты цензуре в анализе. Средняя продолжительность жизни (MST) рассчитывали, и лог-рангового был применен для проверки равенства распределений выживания. Модели одномерных и многомерных пропорциональных рисков Кокса были проведены для расчета соотношения опасностей (часы) и 95% доверительные интервалы (95% ДИ) каждого генотипа оценить его влияние на выживание с или без корректировки на искажающих факторов. Гаплотипы были выведены с помощью процесса гаплотип SAS PROC и ассоциации между гаплотипов и ОС определялись рецессивного генетической модели после генетической модели ксеродермией пигментная (XP), так как мы использовали ранее [23]. Все статистические тесты были двусторонними, с P
значение 0,05 считается значимым и все анализы были выполнены с использованием SAS версии программного обеспечения 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Мы также вычислили вероятность ложноположительных отчета (FPRP) для выявления ложноположительных результатов ассоциации. Для всех значимых результатов, мы присвоили априорная вероятность 0.1 для обнаружения HR 2,0 для ассоциации с генотипов и аллелей каждого SNP. Статистическая мощность была также рассчитана с помощью онлайн программного обеспечения доступны PS Version 3.0 [24], [25]. Только значимые результаты с статистической мощности > 0,8 были и FPRP значение &л;. 0,2 считается отметить объединение}

Результаты

Характеристики пациентов и клинические особенности

Демографические и клинические характеристики пациенты представлены в таблице 1. возраст пациентов были в возрасте от 19 до 89 лет на момент постановки диагноза со средним возрастом 60 лет и средний возраст 59,6 ± 12,4 лет. Среди 360 пациентов, было больше мужчин (221, 61,39%), чем женщин (139, 38,61%), состоящий из 224 (62,22%) неиспаноязычных белых, 136 (37,78%) других этнических групп (испаноязычных, Черным и Азии) , 191 (53,06%) когда-либо курильщики, и 188 (52,22%) когда-либо потребителей алкоголя. На последнем последующей деятельности (сентябрь 2012), 178 (49,44%) умер, с МСТ от 16,02 месяцев. Из всех пациентов, 136 (37,78%) представлены этапы I-II и 224 (62,22%) с этапами III-IV. Распределение гистологических типов включены 169 (46,94%) кишечные карциномы, 148 (41,11%) перстневидно карцином и 43 (11,94%) и другие типы. Распределение гистологических классов включены 113 (31,39%) умеренной /умеренной плохие случаи дифференциации и 247 (68,61%) плохие случаи дифференциации. Для категории лечения, 136 (37,78%) пациентов хирургическое лечение, 293 (81,39%) пациентов взяли курс химиотерапии, и 114 (31,67%) пациентов получали лучевую терапию (112 больных были и химиотерапии и лучевой терапии). Когда все эти переменные были включены в пропорциональных рисков регрессионной модели Кокса для регулировки для расчета опасности отношения (ч), перенесших операцию (HR, 3,51; 95% ДИ 2,37 до 5,20; P
&л; 0,001) , имея стадии III-IV заболевания (ОР 2,54; 95% ДИ 1,74 до 3,69; P
&л; 0,001), и получение лучевой терапии (ОР 1,57; 95% ДИ 1,11 до 2,21; P
= 0,011) оставались статистически значимые прогностические показатели (лог-ранговый P
&л; 0,05; Таблица 1). Хотя нефть P
был 0,004 в группе получавших химиотерапию, скорректированный HR не было статистически значимым ( P
= 0,902).

Ассоциация между ERCC1
и ERCC2
ОНП и ОС
<р> Мы использовали метод Каплана-Мейера и модель Кокса для оценки эффектов ERCC1
и ERCC2
ОНП на ОС пациентов. В таблице 2 приведены генотип распределений ERCC1
rs3213986 и ERCC2
rs13181 и rs1799793 SNP, а также их ассоциации с ОС. Наблюдаемые генотипов у больных согласовались с теми, по оценкам от равновесия Харди-Вайнберга ( P
= 0,466 для rs1799793, P
= 0,820 для rs13181, и P =
0,789 для rs3213986). У всех пациентов, то ERCC2
rs1799793 G >, A SNP показал статистически значимую связь с ОС, и MST для пациентов с генотипом АА был короче, чем в тех, с общим генотипом GG (13,2 месяцев против 15.8 месяцев; лог-ранговый P
= 0,012). При анализе Кокса, пациенты с вариантом генотипа AG /AA показали значительно увеличилась опасность смерти в одномерные модели, по сравнению с теми, кто имел генотип GG (HR, 1,46; 95% ДИ от 1,07 до 2,00 и P <бр> = 0,017 для AG, и HR, 2.23; 95% ДИ от 1,33 до 3,75 и P
= 0,002 для АА, соответственно). После внесения поправки на пол, возраст, статус курения, употребление алкоголя, стадия опухоли, гистологической класса, гистологического типа и лечения в многомерном Кокса модели, генотип АА оставался имел статистически значимое влияние на ОС, по сравнению с rs1799793 GG генотипа (HR, 2.18; 95% ДИ 1,26 до 3,78 и P
= 0,006) или GG + AG генотип (HR, 2,13; 95% ДИ 1,28 до 3,56 и P
= 0,004) (рис 1А) , Для двух других ERCC2
rs13181 и ERCC1
rs3212986 ОНП, хотя оба ОНП показали ассоциации с тенденцией увеличения ЧСС с вариантами генотипов, не было статистически значимой связи с ОС под рецессивный генетический модель (таблица 2).

Выживаемость больных раком желудка с помощью комбинированных генетических факторов риска

Для того, чтобы оценить совместный эффект трех полиморфизмов на прогноз пациента, мы объединили три вариантные гомозиготных генотипов (т.е. ERCC1
rs3212986 TT, ERCC2
rs13181 Г.Г., и rs1799793 AA). Из всех пациентов, 63 пациентов имели по крайней мере один вариант гомозиготы генотип, и эти пациенты имели статистически значимые опасности неблагоприятного прогноза (скорректированный HR, 1,54; 95% ДИ 1.06-2.25; P
= 0.025), по сравнению с теми, без каких-либо (таблица 2).

Ассоциация между ERCC1
и ERCC2
гаплотипы и ОС
<р> Поскольку эти три ОНП все на хромосоме 19, мы исследовали их дальнейшее гаплотипов и оценивали их комбинированное действие на желудочную пережитков рака. В целом, было восемь гаплотипов, пять из которых имели частоты &GТ; 5%, а остальные три менее распространенных гаплотипов были объединены в одну группу. Пять наиболее распространенных гаплотипов у этих пациентов rs1799793 /rs13181 /rs3212986 G-Т-G, А-Г-Т, Г-Т-Т, А-G-G и G-G-G с частотой 52,2%, 13,9%, 12,6%, 9,4% и 6,8%, соответственно. По сравнению с наиболее распространенным GTG гаплотип, гаплотип AGG оказали значительное влияние на ОС (скорректированный HR, 1,57; 95% ДИ 1,11 до 2,21; P
= 0,011) (таблица 3) (рис 1B).

анализ Расслоение между рецессивных генотипов и общей выживаемости
<р> Мы провели анализ стратифицированной, чтобы исследовать ли ОНП и их объединенные генотипы в рецессивного модели на выживание были изменены некоторые важные клинико-патологическими факторами в таблице 1 . Мы обнаружили, что ERCC2
генотип rs1799793 АА имели более высокий риск смерти у тех пациентов, которые были старше (≥60 лет), мужчина, не испаноязычные белый, имея историю курения, имея плохой дифференциал, кишечного типа из опухоли и имеющие какое-либо лечение (операция, лучевая терапия или химиотерапия). Мы также наблюдали статистически значимое неблагоприятный прогноз у пациентов мужского пола с ERCC2
rs13181 GG генотипа, и некурящих пациентов с ERCC1
re3212986 ТТ генотипом (таблица 4). Объединенные анализы показали, что у пациентов с любым из гомозиготных генотипов три варианта будут страдать более высокий риск смерти, особенно в тех, кто был старше (≥60 лет), мужчина, употребляющих алкоголь, не испаноязычные белый, имеющих плохую дифференциал, кишечный тип опухолей с стадий I /II, и имеющий химиотерапии (таблица 4).
<р> Наконец, мы рассчитали значения FPRP на различных уровнях до вероятности, а также статистическую мощность для всех значимых результатов (таблица 5). Для предварительного вероятности 0,1, если предположить, что HR для конкретного генотипа 2.0, значения FPRP были 0,044, 0,079, 0,087 и 0,197, со статистической мощностью 0,930, 0,927, 0,903 и 0,842 (тип вероятности ошибки I, связанный с этим испытанием это нулевая гипотеза 0,05), соответственно, для объединения ERCC2
rs1799793 генотип AA, AGG гаплотипа и 1-3 ERCC1
и ERCC2
генотипов риска, соответственно, предполагая, что они могут быть примечательные результаты во всех людей, и мы могли бы отвергнуть нулевую гипотезу о том, что вариант и ссылка выживания кривые были равны статистической мощности &GТ; 0,8. Кроме того, большинство из значимых ассоциаций в стратифицированных анализе рассматривались заслуживает внимания, поскольку вероятность ложно-положительный результат был &л; 0,2 и статистическая мощность > 0,8 (таблица 5). Тем не менее, некоторые большие значения FPRP (> 0,2) наблюдались для некоторых других значимых ассоциаций в стратифицированных анализов (например, ERCC2
rs13181 и ERCC1
rs3213986 вариантных генотипов с желудочным OS рака). Для тех значимых ассоциаций со статистическими полномочиями &Лт; 0,8, мы не смогли отвергнуть нулевую гипотезу о том, что кривые выживаемости были равны между вариантом и референтных групп, и что были соответствующие большие значения FPRP (> 0,2) (таблица 5) , предлагая некоторые возможные отклонения в этих положительных результатов, которые должны быть подтверждены в ходе более масштабных исследований в будущем.

Обсуждение
<р> в настоящем исследовании мы исследовали, может ли функционал ERCC1
rs3213986 G > T и ERCC2
rs13181 T > G и rs1799793 G >, A ОНП есть какие-либо индивидуальные или совместные эффекты на клинические исходы у больных раком желудка в североамериканской популяции пациентов. Мы обнаружили, что ERCC2
генотип rs1799793 АА способствовало значительно более короткое время выживания, по сравнению с АГ /GG генотипа. После внесения поправок на другие клинические факторы, то эффекты ERCC2
генотип rs1799793 А.А., совокупный эффект трех вариантов гомозиготных генотипов и rs1799793 /rs13181 /rs3212986 гаплотип AGG все оставались значимыми предикторами для более бедных клинических исходов в этом исследовании населения. Кроме того, эти эффекты также оставались в стратификации анализов. В целом, пациенты с ERCC2
генотип rs1799793 AA будет иметь более высокий риск смерти, особенно в тех, кто был старше (≥60 лет), не испаноязычные белый, имеющих плохую дифференциал, кишечный тип опухолей, и имеющие химиотерапии или лучевой терапии. Кроме того, пациенты с любым из rs1799793 /rs13181 /rs3212986 вариантов гомозиготных генотипов будет страдать более высокий риск смерти, особенно в тех, кто был мужчина, не испаноязычные белый, имеющих плохую дифференциал и кишечный тип опухолей.
<Р> хорошо известно, что некоторые клинико-патологических особенностей, таких как стадии и лечения опухолей, которые связаны с прогнозом у больных раком. Тем не менее, мы были заинтересованы в функциональных генетических вариантов репарации ДНК генов, которые могут модулировать выживаемость пациентов в ответ на химиотерапию. Процесс НЭК является важным механизмом, репарации ДНК, который поддерживает геномную целостность, как в нормальных, так и опухолевых клеток, а также изменения в мощности NER могут либо увеличивать или уменьшать частоту мутаций ДНК в результате неотремонтированного поврежденной ДНК, которая может изменять реакцию пациента к терапии, и, таким образом, может привести злокачественную прогрессию и метастазирования. ERCC1 и ERCC2 два ключевых ферментов, ограничивающим скорость, действующие в многоступенчатого процесса NER. ERCC1 участвует в распознавании повреждения ДНК, и ERCC2 является членом девяти субъединиц комплекса человеческого фактора инициации транскрипции TFIIH с АТФ-зависимой геликазной активности. Таким образом, потенциально функционал ERCC1
и ERCC2
ОНП может повлиять на клеточный потенциал репарации ДНК [26] и, таким образом, могут быть связаны с различными выживаемости наблюдались у больных раком.
<Р> Предыдущая доклады о связи между ERCC1
rs3212986 и выживание рака были спорными. Например, Такэнака и др. показал, что ERCC1
rs3213986 SNP может влиять на прогноз немелкоклеточного рака легкого независимо от ERCC1
выражение и платина чувствительность в 122 пациентов с немелкоклеточным раком легких японские которые прошли полную резекцию [27]; Однако исследование KimCurran показало, что существует отсутствие корреляции между ERCC1
C8092A (rs3212986) SNP и OS или эффективность /токсичность химиотерапии на основе платины в 300 пациентов с немелкоклеточным раком легких Китайский лечение с помощью химиотерапии [28]. Кроме того, недавно проведенный мета-анализ показал, что не было никаких доказательств в поддержку ERCC1
C118T (для 1187 пациентов, объединенных) /C8092A (для 625 пациентов объединенных) ОНП в качестве прогностического предсказатель химиотерапии на основе платины у пациентов с немелкоклеточным раком легкого [29]. Действительно, в настоящем исследовании 360 больных раком желудка, мы не нашли какой-либо связи между ERCC1
rs3212986 G > T SNP и ОС. Анализ показал, что расслоение только некурящие, rs3212986 ТТ генотип был связан со значительно более высокой ЧСС ( P
= 0,028) после корректировки с учетом клинических факторов. Но после расчета FPRP для этого важного вывода, наблюдалось большее значение FPRP, что указывает на возможное смещение в оценке может произойти из-за относительно небольшого размера выборки в данном исследовании. Там не было предсказани значение rs3212986 генотипов для ОС у пациентов, получавших химиотерапию или лучевую терапию, особенно в неиспаноязычных белых, которые составляют большинство всех пациентов.

ERCC2
rs13181 и rs1799793 ОНП также ранее были исследованы на их роли в выживаемости пациентов рака. У и др.
Показали, что у пациентов с 751Gln
(rs13181) и Asp ^{312Asn
(rs1799793) вариант генотипами значительно беднее НМРЛ выживаемости у китайских пациентов [17]. Предыдущие исследования также показали, что ERCC2
rs13181 G аллеля и rs1799793 аллеля может привести к низкой мощности РЭК, по сравнению с общими генотипами [30], [31], [32] и, таким образом, может повлиять на результаты лечения пациентов , Настоящее исследование показало, что ERCC2
генотип rs1799793 А.А. был связан с ОС в больных раком желудка. При дальнейшем анализе стратификации, мы обнаружили, что HRs были увеличены в подгруппе старшего возраста (≥60 лет), мужчина, имеющий историю курения, не испаноязычные белых пациентов, кишечные опухоли, имеющие хирургии терапии, химиотерапии и лучевой терапии, что может свидетельствовать о худшие результаты. Мы также наблюдали rs1799793 генотип АА имели значительное влияние на ОС у пациентов, которые плохо дифференцированную опухоль, но никаких существенных различий не было обнаружено между разными этапами опухоли. Тем не менее, FPRP и расчет статистической мощности показали возможные примечательные ассоциации с плохой ОС только в подгруппах старшего возраста, не испаноязычные белый, плохо дифференцированной опухоли, кишечная типа опухоли и имеющих химиотерапии или лучевой терапии. Таким образом, некоторые из наших выводов из стратифицированных анализов может быть случайно, из-за уменьшения размера выборки в подгруппах. Эти данные, как только будут подтверждены более исследований, могут быть полезны при оценке стратегии лечения на основе генетического фона для пациентов с различными клинико-патологическими характеристиками.
<Р> Предыдущие исследования также показали некоторые противоречивые данные о роли ERCC2
rs13181 T > G SNP в выживаемости больных раком. Исследование 106 колоректального случаев рака в американском населении Северной обнаружили, что rs13181 GG генотип был связан с повышенным риском смерти [33], а другой исследование 72 испанских пациентов с колоректальным раком, показали, что эти пациенты с rs13181 гетерозиготе отображается более высокий риск чем носителей ТТ или GG генотипов [34]; В противоположность этому, Keam и его коллеги не обнаружили какого-либо влияния rs13181 генотипов на ОС в исследовании 73 пациентов Азии с раком желудка [35], и Лю и др.
Указал, что XPD
Lys 751Gln (rs13181) не может быть генетическим фактором, определяющим для прогнозирования НМРЛ, получавших химиотерапии на основе платины [36]. В настоящем исследовании 360 пациентов с раком желудка, мы не наблюдали каких-либо значимую связь между rs13181 генотипов и общей выживаемости, ни в стратификации анализа. Возможное объяснение состоит в том, что частота аллеля rs13181 SNP может изменяться в различных этнических группах (например, rs13181 GG вариант генотипа имеет очень низкую частоту в азиатской популяции), а число случаев в предыдущих исследованиях были слишком малы (менее 100 случаи в испанских и азиатских исследований), которые могли бы введены уклоны в своих выводах. Насколько нам известно, данное исследование является самым крупным случаем только исследование с упором на rs13181 SNP в желудочном OS рака в Северной Америке в популяциях с большинством кавказцев, но более крупные исследования необходимы для подтверждения наших выводов.
<р> влияние одного SNP на риск смерти или клинических исходов, если таковые имеются, могут быть ограничены, как и следовало ожидать, и совокупный эффект нескольких ОНП в ERCC1
и ERCC2
на той же самой хромосоме, может быть более значительным. Действительно, в настоящем исследовании, мы обнаружили, что пациенты, которые имели по крайней мере один из трех неблагоприятная вариантов гомозиготных генотипов (rs1799793 А.А., rs13181 Г.Г. и rs3212986 ТТ) имели заметно повышенный риск смерти, по сравнению с теми, ни с одним из неблагоприятного варианта гомозиготные генотипы. В ходе дальнейшего анализа стратификации, мы обнаружили, что ассоциация генотип-выживаемость оставалась значимой в присутствии большинства клинико-патологическими факторами риска. После того, как FPRP и расчета статистической мощности, значительные ассоциации были примечательны для подгрупп мужского пола, не испаноязычные белый, слабо дифференцирована опухоль кишечника и тип больных раком желудка, которые занимались по крайней мере один неблагоприятный rs1799793 /rs13181 /rs3212986 вариант гомозиготы. Эти результаты являются биологически правдоподобным, потому что все эти неблагоприятный вариант гомозиготные генотипы могут в совокупности оказывают существенное влияние на способность репарации ДНК. Кроме того, более значимая связь обнаружена с низкой выживаемостью при анализе гаплотипов. Пациенты с rs1799793 /rs13181 /rs3212986 (A-G-G) гаплотипа имели значительно более низкий уровень выживания, по сравнению с пациентами с дикого типа G-T-G гаплотипа. Этот эффект оставался значительным после корректировки ( P
= 0,011), FPRP и расчет статистической мощности. Кумулятивный эффект от гаплотипа может быть результатом синергический каждого SNP [17]. Тем не менее, A-G-T гаплотип, в состав которой входят все rs1799793A /rs13181G /rs3212986T варианта генотипов, не было ассоциации с ОС в настоящем исследовании. Одним из возможных объяснений является то, что ERCC1
rs3212986 Variant T генотип не связан с ОС [28], [29], но G генотип может иметь синергетический эффект с ERCC2
rs1799793 /rs13181 ОС, которая должна быть дополнительно подтверждена в более крупных исследованиях.
<р> настоящее исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, нам не удалось изучить точный механизм, с помощью которого ERCC1
и ERCC2
ОНП влияют на выживание рака желудка. Во-вторых, хотя данное исследование было включено относительно большое количество пациентов, желудка, по сравнению с ранее опубликованных исследований кавказцев, число случаев с вариантами гомозиготных генотипов был еще мал, что может привести к статистической погрешности в анализе, и мы планируем подтверждают текущие результаты в нашем продолжающемся исследовании более крупного исследования населения с более длительный период наблюдения времени. В-третьих, мы использовали общие функциональные ОНП в нашем исследовании, которые не включают в себя все типичные ОНП в всего гена. Некоторые другие редкие функциональные ОНП, которые могут повлиять на выживание, могут быть пропущены и должны быть исследованы в больших исследованиях. В-четвертых, в связи с ограничением недоступных клинических данных, мы не смогли оценить ни выживаемость без признаков заболевания, ни потенциальной роли полиморфизмов различными химиотерапии /радиотерапии, и пятый, хотя мы имели значительные результаты, не было никакой независимой репликации}

• PLoS ONE: Потенциальная роль микроРНК-21 в диагностике рака желудка: мета-анализ
• PLoS ONE: микроРНК-26а подавляет рост опухоли и метастазирование Нацеливаясь FGF9 в рака желудка