PLoS ONE: Een lymfkliertest Staging System voor maagkanker: een hybride Type Op basis van Topografische en Numeriek Systems

Samenvatting

Hoewel het veranderen van een lymfeklier staging geplaatst in een anatomisch systeem een ​​numeriek systeem bij maagkanker biedt betere prognostische prestaties kunnen verscheidene problemen: zij geen informatie geven over de anatomische omvang van ziekte en kan niet die mate van lymfeklier dissectie. Het doel van deze studie was om een ​​alternatief lymfeklier staging voor maagkanker ontdekken. De gegevens van 6025 patiënten die gastrectomie tussen januari 2000 en december 2010 ondergingen voor het primair maagkanker werden beoordeeld. De lymfklier groepen werden geherkwalificeerd in mindere kromming, een grotere kromming, en extra-perigastric groepen. Aanwezigheid van metastatische lymfeknoop in één groep werd positief beschouwd. Lymfklier groepen werden verder gestratificeerd in vier (nieuw N0-nieuwe N3) op basis van het aantal positieve lymfklier groepen. Overlevingstijden met dit nieuwe N staging vergeleken met die van de huidige TNM systeem. Voor validatie, twee centra in Japan (grote center, n = 3443; medium center, n = 560) werden uitgenodigd. Zelfs onder dezelfde pN stadia, de geavanceerde nieuwe N-stadium toonde slechtere prognose aangeeft dat de anatomische omvang van metastatische lymfeknopen belangrijk. De prognostische prestaties van het nieuwe graderingsysteem was zo goed als die van de huidige TNM systeem voor algemene gevorderde maagkanker en lymfeklieren-positieve maagkanker (Harrell C-index was 0,799, 0,726 en 0,703 in de huidige TNM en 0,799, 0,727 en 0,703 in nieuwe TNM fase). Validatie sets ondersteund deze uitkomsten. De nieuwe N stageringssysteem aangetoond prognostische prestaties gelijk aan die van de huidige TNM systeem en kan dus worden gebruikt als een alternatief

Citation:. Choi YY, An JY, Katai H, Seto Y, Fukagawa T, Y Okumura , et al. (2016) A lymfkliertest Staging System voor maagkanker: een hybride Type Op basis van Topografische en numerieke Systems. PLoS ONE 11 (3): e0149555. doi: 10.1371 /journal.pone.0149555

Editor: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG

Ontvangen: 6 oktober 2015; Aanvaard: 1 februari 2016; Gepubliceerd: 11 maart 2016

Copyright: © 2016 Choi et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Availability:. Alle relevante gegevens binnen het papier en de ondersteunende informatie

financiering:.. de auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

op het gebied van maagkanker, de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en een belangrijke belangrijke oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1] en in het bijzonder in Oost-Azië [2,3], de toepassing van geschikte staging systemen is een veelbesproken onderwerp in zowel oosterse als westerse landen. De huidige stageringssysteem maagkanker is gebaseerd op de omvang van de primaire tumor, de mate van lymfeknoop (LN) metastase, en de aanwezigheid van metastasen op afstand [4]. Hoewel het opvoeren van de omvang van de primaire tumor (T-stadium) is gebaseerd op de diepte van tumorinvasie in de maagwand, heeft het opvoeren van de omvang van LN metastase (N-stadium) omgezet van een anatomische locatie gebaseerde systeem een numeriek-systeem [5,6]. Bovendien, op deze numerieke systeem, de grenswaarde van het aantal metastatische LNS definiëren de categorie pN is gewijzigd. Het doel van deze omzetting prognose nauwkeuriger [7-9] voorspellen en gemakkelijker vergelijkingen met vroegere anatomische basis indelingen [10] uitgevoerd. De worden numerieke N staging hebben beperkingen, zoals het gebrek aan informatie over de anatomische omvang van de ziekte en de discordantie tussen pre- en postoperatieve N staging [11], aangezien er geen manier om het aantal metastatische LNS vooraf bepalen een operatie; Bovendien kan het systeem niet die mate van LN dissectie ondanks het gebruik van radicale LN dissectie (D2) als standaardbehandeling [6,12,13].

De maag is een orgaan waaraan bloed wordt geleverd door vijf main schepen (rechts en links gastro slagaders, rechts en links maag slagaders, en korte maag slagader); Zo heeft een rijke en ingewikkelde lymfenetwerk systeem [14]. Deze complexiteit van het lymfatisch netwerk voor maagkanker belemmert het gebruik van een anatomische systeem. De anatomische locatie van metastatische LNS niettemin belangrijk omdat de plaatsen afhangen van de locatie en ernst van de primaire kanker in de maag; aldus moet worden overwogen bij het organiseren van maagkanker. Daarom moet een alternatief N stageringssysteem die eenvoudig en specifiek kan vertegenwoordigen de anatomische omvang van de ziekte en accurate prognose worden ontwikkeld. Te dien einde, we geherkwalificeerd de LNS in de buurt van de maag en stelde een nieuwe enscenering systeem voor maagkanker op basis van een nieuwe N-categorie.

Methods

Studie ontwerp en de deelnemers

de gegevens van patiënten die gastrectomie voor het primair maagkanker tussen januari 2000 en december 2010 ondergingen bij Yonsei University Hospital werden beoordeeld. De Institutional Review Board van Yonsei University Hospital overeengekomen om schriftelijke geïnformeerde toestemming vrij te stellen van de deelnemers en goedgekeurd deze studie (4-2012-0798). Om de nieuwe enscenering systeem te valideren, werden twee ziekenhuizen in Japan uitgenodigd om deel te nemen aan deze studie: was de grootste kanker centrum in Japan, National Cancer Center (NCC) Hospital (januari 2000 tot december 2007), en de andere was een gemiddeld volume center, Tokyo University Hospital (TU, januari 2004 tot en met december 2010)

In- en uitsluiting criteria

Alle patiënten werden pathologisch bevestigde primaire maagkanker te hebben.. Minimaal invasieve chirurgie, zoals laparoscopische of robotic gastrectomie uitgesloten, en patiënten met eventuele metastasen op afstand (inclusief peritoneale zaaien en para-aortale LN metastase) werden uitgesloten. Aanvullende uitsluitingscriteria waren: 1) gevallen waarin de locaties van LNS niet verdeeld, 2) patiënten met preoperatieve chemotherapie onderging, en 3) patiënten met metastatische LNS onduidelijke locaties. Uiteindelijk in totaal 6025 patiënten opgenomen in dit onderzoek en geanalyseerd. In de validatie sets, de criteria waren identiek voor de NCC set (n = 3443), en minimaal invasieve chirurgie is bovendien opgenomen in de TU set (n = 560).

De omvang van LN dissectie en postoperatieve behandeling

de chirurgische omvang van LN dissectie is gebaseerd op de Japanse classificatie van maagcarcinoom [10]. De operator verdeelde de locatie van elke LN vlak na de operatie, volgens de Japanse indeling [6,10,15] en de patholoog geëvalueerd en de status van elke LN. Adjuvante therapie werd toegediend wanneer een patiënt werd gediagnosticeerd met ten minste stadium II maagkanker, en de standaard strategie van de chemotherapie betrof een 5-fluorouracil gebaseerde regime.

De indeling van LN groepen op basis van anatomische locaties

LN groepen kan grofweg worden verdeeld in perigastric LN groepen en extra-perigastric (EP) LN groepen. Gezien de anatomische kenmerken van de maag, met minder kromming (LC) en grote curvatuur (GC) zijde, we perigastric LNS verdeeld in twee groepen: LC (1, 3, 5) en GC (2, 4SA, 4SB, 4d, 6 , en een grotere omentum). De resterende LNS, die zijn gevestigd in EP gebied (behalve de para-aortale gebied) bestemd als de EP-groep (figuur 1). Ongeacht het aantal metastatische LNS eventuele metastatische LN was betrokken bij één groep, vonden wij de overeenkomstige groep positief voor metastase zijn. Tenslotte wij de status van LN groepen gestratificeerd in vier categorieën: 1) nieuw N0, aangegeven door geen metastatische LN in een groep; 2) nieuwe N1, aangeduid met een positieve LN over drie groepen (positieve LC alleen positieve GC alleen of positief EP alleen), ongeacht het aantal; 3) nieuwe N2, aangegeven door twee positieve punten van de drie groepen (positieve LC + GC, positieve LC + EP, of positieve GC + EP), ongeacht het aantal; en 4) nieuwe N3, gedefinieerd als positieve resultaten voor alle drie de groepen (LC + GC + EP).

Een voorstel voor een nieuwe indeling van de N-staging-systeem

Om te bepalen of deze nieuwe N classificatie kan fungeren als een N stageringssysteem vergeleken we prognostische prestaties met die van de huidige pN gradering systeem, de 7 ^{e editie van tumor-knoop-metastase (TNM) vanaf UICC [16]. De nieuwe N-classificatie werd gecombineerd met de huidige pT staging-systeem, en een nieuwe TNM-classificatie werd opgericht. De nieuwe preproductiesysteem werd vergeleken met de resultaten van het huidige TNM systeem, inclusief substadia.}

Statistische analyse

Een Kaplan-Meier-analyse werd uitgevoerd op totale overleving (OS) evalueren. Survival gegevens werden voorgesteld als de patiënt gemiddelde overlevingstijd omdat het niet mogelijk was altijd mediane overleving te berekenen. De log-rank test en Cox proportional hazards model werden gebruikt om het besturingssysteem van de nieuwe enscenering systeem en de huidige TNM-classificatie te vergelijken. Kappa werden gebruikt om de mate van overeenstemming tussen beide stageringssystemen evalueren. De voorspellende prestatie van elke stageringssysteem vergelijken, het Harrell C-index [17] (meting van de voorspellende waarde van overlevingsresultaten) gebruikt. Een C-index van 1,0 aangegeven 100% voorspellende nauwkeurigheid. In alle gevallen is een p
-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. De statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van IBM SPSS 20.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) en R-software versie 2.15.2 van de "survival" -pakket.

Resultaten

Patient demografie

De gemiddelde leeftijd van de deelnemende patiënten was 57,6 ± 11,8 jaar en 33,6% was vrouw (tabel 1). Van 6025 patiënten, 1.387 (23,0%) ondergingen een totale gastrectomie, en het gemiddelde aantal opgehaalde LNS was 40,7 ± 15,5. De verdeling van pT stadium was vergelijkbaar met recent gepubliceerde rapporten [18-20]. Het gemiddelde aantal metastatische LNS was 3,2 ± 7,4 (8,5 ± 10,1 in lymfeklier-positieve patiënten), en de mediane follow-up was 60 maanden.

In de validatie sets, de baseline kenmerken waren vergelijkbaar met de originele set , behalve de mate van gastrectomie: pylorus-behoud of proximale gastrectomie gevallen vaker uitgevoerd in Japan. De mediane follow-up periode was 77 maanden in de NCC set en 48 maanden in de TU te stellen.

Kenmerken van de nieuwe N-indeling

Als de metastatische LN nummers waren beperkt tot alleen die in de buurt de perigastric gebied, het gemiddelde aantal metastatische LNS was 3,6 ± 3,6, en als dit gebied uitgebreid met het EP gebied, het gemiddelde aantal was 13,7 ± 11,9 (tabel 2). Het gemiddelde aantal metastatische LNS volgens de nieuwe indeling N waren 2,2 ± 1,9, 6,7 ± 5,2 en 17,5 ± 12,2 in de nieuwe N1, nieuwe N2 en N3 nieuwe groepen, respectievelijk. De Kaplan-Meier curves OS voor elke combinatie van de status gebaseerde LN vertoonden dat de nieuwe indeling verschaft een goed gelaagde prognose van maagkanker (figuur 2A).

Vergelijking van overleving bij nieuwe N fasen voor pN elke fase

de verschillen in overleving van patiënten onder de nieuwe N fasen volgens pN fase (volgens 7 ^{e editie van de TNM [16]) worden gepresenteerd in figuur 2B, 2C en 2D. Wanneer het aantal metastatische LNS waren één of twee (pN1), de nieuwe N2 groep had een slechtere prognose dan de nieuwe N1-groep (Fig 2b) met statistische significantie ( p <
0,001). Wanneer het aantal metastatische LNS lag tussen 3 en 6 (pN2), was er geen significant verschil tussen de nieuwe N1 en N2 nieuwe groepen; Echter, de prognose van de nieuwe N3 groep was nog erger dan de nieuwe N2-groep en de nieuwe N1-groep (figuur 2c; p
= 0,045 en 0,011, respectievelijk). Voor pN3 (gemetastaseerd LNS ≥ 7), de prognose van de nieuwe N3 groep was nog erger dan de nieuwe N1 en nieuwe N2 groepen (Fig 2d; p Restaurant < 0,001 voor beide).}

relatie tussen de nieuwe enscenering systeem en het TNM 7 e editie systeem

de patiënt verdelingen van de nieuwe N-indeling en de pN enscenering systeem van de TNM 7 ^{e editie zijn weergegeven in tabel 3. de kappa-waarde tussen de pN fase van de TNM 7 e editie en de nieuwe N classificatiesystemen was 0,803. Bij het vergelijken van de verdelingen van de nieuwe TNM-classificatie (pT gecombineerde fase van TNM 7 e editie nieuwe indeling N) en TNM 7 e bewerkingssysteem, de kappa waarde werd gevonden dat 0,856. Het aantal patiënten in elke fase was goed verdeeld over beide enscenering systemen.}

Vergelijking van prognostische prestaties tussen de nieuwe enscenering systeem en het TNM 7 e editie systeem

De hazard ratio (HRS) voor pN1, pN2 en pN3, in vergelijking met pN0, waren 2,5, 3,8 en 11,0, respectievelijk in de huidige TNM 7 ^{e editie. In de nieuwe N klassering, de HRs nieuwe N1, N2 en N3, vergeleken met nieuwe N0, waren 2,6, 5,3 en 11,2, respectievelijk, wat aangeeft dat de nieuwe N-fasensysteem toont een soortgelijke verdeling voor het aantal N preproductiesysteem (Tabel 4).}

De HRs van elk TNM substadium (Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb en IIIc), die werden vergeleken met Ia, waren 2.1, 2.3, 4.5, 5.5, 9.3, en 19.3 in de huidige TNM 7 ^{e editie systeem en 1,9, 2,9, 4,1, 6,4, 11,0 en 20,2 in het nieuwe TNM-classificatie, respectievelijk. In de validatie sets, de verdelingen van de HRs van elk substadium waren vergelijkbaar tussen de nieuwe TNM podium en de TNM 7 e editie.}

Volgens de Kaplan-Meier curves, prognoses waren goed gestratificeerd voor elke Substage, niet alleen in de originele set, maar ook bij de validatie sets (Fig 3A tot 3F). Harrell's C-index, die prognostische prestaties aangeeft, was 0,799 (95% BI: 0,792-0,806) en 0.799 (95% BI: 0,792-0,806) in de TNM 7 ^{e editie en de nieuwe TNM enscenering systemen, respectievelijk, en er was geen significant verschil tussen de twee ( p Restaurant > 0,999; Tabel 5). Daarnaast is de C-index van het nieuwe TNM-classificatie was vergelijkbaar met die van de TNM 7 e editie voor geavanceerde GC en LN-positieve GC (0,726 en 0,703 voor TNM 7 e editie vs
0,727 en 0,703 voor nieuwe TNM-classificatie;. p
= 0,937 en 0,999, respectievelijk). De resultaten van de NCC en de TU gevalideerd prognostische prestaties van de nieuwe TNM-classificatie en waren bijna identiek aan de huidige TNM 7 e editie systeem.}

Discussie

De huidige resultaten suggereren dat de meer gevorderde stadia nieuwe N waren indicatief voor een slechte prognose, zelfs voor dezelfde stroom pN fase, hetgeen impliceert dat de anatomische omvang van lymfeknoop metastase is een belangrijke factor voor maagkanker prognose en moet worden toegepast op maagkanker stageringssystemen. Derhalve nieuwe staging, dat de anatomische omvang van lymfekliermetastase weerspiegelt, toonde prognostische prestaties gelijk aan die van de huidige TNM-classificatie; Bovendien werden deze bevindingen bevestigd door gegevens van andere centra in Japan, de ondersteuning van dit voorgestelde nieuwe enscenering systeem als een goed alternatief voor de huidige TNM-classificatie.

De meest aantrekkelijke punt van ons nieuwe vermelding systeem is de eenvoud. Met het nieuwe gradering systeem, de N-stadium alleen afhankelijk van de aanwezigheid van metastatische LNS in elke groep (LC, GC en EP), ongeacht het aantal metastatische LNS. Het tellen van de aantallen van zowel opgehaald en metastatische LNS wordt beïnvloed door pathologen of pathologie technici die ontdekken en manipuleren LNS in de resectiepreparaten [21], hetgeen een factor met betrekking tot migratie stadium. Hoewel dit probleem ook invloed hebben op de nieuwe stageringssysteem verwachten wij dat dit nieuwe systeem eventuele variaties of fouten in de rapportage kunnen verminderen en stadiummigratie verminderen, het tellen van alle LNS is niet noodzakelijk. Bijvoorbeeld, als er lymfeknoop metastase in elk van de drie groepen (LC, GC en EP), zou volstaan ​​om drie lymfklieren, één per groep uitgevoerd maar geheel lymfadenectomie zijn. Bovendien is de nieuwe enscenering systeem verenigt pre- en postoperatieve stadiëring rapporten bij maagkanker. Aangezien het moeilijk is om de aanwezigheid en het aantal metastatische LNS preoperatief huidige radiologische instrumenten meten [4,22,23], een anatomische basis stageringssysteem geschikter zou geen numerieke N staging, dat vereist tellen alle verdachte metastatische LNS zijn preoperatief. Bovendien kan een verdachte metastatische LN in een preoperatieve beeld in feite meerdere metastatische LN. Dienovereenkomstig wordt staging systeem niet beïnvloed door het aantal metastatische LNS en wordt alleen beïnvloed door de aanwezigheid van een metastatisch LN in ten minste drie groepen (LC, GC, of ​​EP). Zo verwachten we dat onze nieuw voorgestelde staging systeem zou preoperatieve staging gemakkelijker, met name wanneer er een LN groot genoeg is om te worden gedetecteerd en dit zou ook betekenen dat de histologische resultaten die van de preoperatieve stadiëring zou zijn.

Een ander voordeel van de nieuwe staging systeem is dat het de mate van LN dissectie kan vertegenwoordigen. Na een lange discussie over de voordelen van D2 LN dissectie [24-28], wordt momenteel beschouwd als de standaard operatieve procedure in Aziatische landen [6] en wordt ook aanbevolen in de westerse landen [12,13] voor gevorderde maagkanker. Niettemin heeft de huidige numerieke gradering systeem niet die mate van LN dissectie bij maagkanker chirurgie, zoals D2 LN dissectie is gebaseerd op anatomische perspectief. Hoewel de huidige TNM systeem meent dat ten minste 16 LNS pathologisch te evalueren [29], het aantal LNS garandeert geen D2 LN dissectie, D1 LN dissectie af kunnen worden bereikt voor meer dan 16 LNS en vice versa. Door toepassing van het nieuwe staging systeem wordt de mate van LN dissectie automatisch weergegeven in het staging systeem, EP LN dissectie worden uitgevoerd bij gebruik van de nieuwe N graderingsysteem.

De vorige Japanese indeling [10], die geleide de anatomie gebaseerde behandeling van maagkanker verschafte directe chirurgische aanwijzingen [4] en de anatomische omvang van de ziekte noodzakelijk maagkanker [30] zorgvuldig te beoordelen. Om informatie te verzamelen over de anatomische mate van LN betrokkenheid, moet elke LN station worden geïdentificeerd en geëtiketteerd voordat histopathologische evaluatie. Deze procedure wordt doorgaans uitgevoerd na operatie, als en bloc
verwijdering van lymfeklieren is de belangrijkste oncologische beginsel tijdens de operatie te handhaven. Daarom kan de identificatie en classificatie van LN stations subjectief willekeurige criteria afhankelijk van de individuele chirurgen en pathologen zijn. Daarom kan de precieze informatie over de status LN dubbelzinnig zijn, met name voor LN 7, 8a, 9 en 11p en alleen imperfecte informatie beschikbaar zijn ondanks een verhoogde complexiteit. Met deze mogelijke reden onder andere, de Japanse classificatiesysteem gebruikt nu een numerieke basis van N-staging-systeem, dat is verdeeld in de indeling [15] en de richtlijnen voor de behandeling [6]. De nieuwe N indeling is gebaseerd op de gemodificeerde anatomische locatie van metastatische LNS, waarbij de anatomische omvang van de ziekte kan vertegenwoordigen. Dit nieuwe systeem zou de verschillen tussen chirurgen en pathologen te verlagen, terwijl het verstrekken van essentiële informatie over de omvang van LN metastase door het identificeren van de locatie van elke LN groep, zoals LC, GC, en EP classificaties zijn eenduidig. Bijgevolg zou het juist communicatie tussen instellingen te vergemakkelijken over de hele wereld met betrekking tot LN enscenering, omdat dit nieuw concept is intuïtief en gemakkelijker te begrijpen dan de originele Japanse indeling.

De belangrijkste beperking van dit onderzoek was dat de huidige bevindingen niet gevalideerd in een westerse bevolking; eerder, de resultaten waren alleen vanuit centra in Oost-Azië. Om deze resultaten te generaliseren, validatie uit westerse landen is van essentieel belang, omdat niet alleen de epidemiologie en behandeling van strategieën, maar ook de biologie van maagkanker bij Aziatische patiënten en Europeanen zijn verschillende [31-33]. Validatie in een westerse bevolking kan verder inzicht Verscheidene alternatieve classificatiesystemen geven in de potentiële waarde van de nieuwe N-staging systeem misschien mogelijk globale integratie van LN staging bij maagkanker.

voor het schatten van de omvang van LN metastase in de maag kanker zijn voorgesteld, zoals de LN verhouding [34-38] (aantal metastatische LNS /aantal opgehaalde LNS) en de indeling Kiel [39], die probeert biologische tumor eigenschappen geven. Toch kunnen deze voorgestelde enscenering systemen niet daadwerkelijk oplossen van de bovengenoemde problemen met het huidige systeem TNM, omdat ze dezelfde numerieke basis N enscenering gebruiken. Bovendien werd de LN-ratio systeem bekritiseerd voor de willekeurig vastgestelde cutoff punten, en het Kiel indeling niet worden gevalideerd door de recente studies uit hetzelfde land [40]. Onze nieuwe LN graderingsysteem intuïtief en eenvoudig kan verbeterde communicatie over instellingen wereldwijd, kan worden gebruikt in preoperatieve staging en kan de mate van LN dissectie en anatomische omvang van de ziekte vertegenwoordigt. Bovendien tonen onze resultaten aan dat het biedt belangrijke prognostische prestaties validatie. Deze nieuwe N graderingsysteem een ​​bruikbaar alternatief voor de huidige worden numerieke classificatiesystemen voor maagkanker is.

Conclusie

De nieuwe N classificatiesysteem voor maagkanker, die is gebaseerd op gemodificeerd anatomische locatie , is eenvoudig, intuïtief, redelijke, gemakkelijk toe te passen in de klinische praktijk, en kon communicatie tussen maagkanker teams en centra te verbeteren. De toepassing van ons systeem kan de inherente problemen van de huidige numerieke N staging-systemen op te lossen. Daarom stellen wij voor dat onze staging-systeem een ​​goed alternatief voor maagkanker enscenering kan zijn.

Ondersteunende informatie
S1 Bestand. klinische dataset patiënten
doi:. 10.1371 /journal.pone.0149555.s001
(XLSX)

Dankwoord

De auteurs danken de heer Dong-Su Jang, Onderzoeks Helper , Afdeling Anatomie, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea, voor hulp met de cijfers, en de heer Junki Mizusawa, Multi-institutionele Clinical Trial Support Center, National Cancer Center, Tokyo, Japan, voor hulp bij de statistische analyses.

• PLoS ONE: prognostische betekenis van moleculaire analyse van peritoneale vloeistof voor patiënten met maagkanker: A Meta-Analysis
• PLoS ONE: Nicotine Remt cisplatine-geïnduceerde apoptose via Reguleren α5-nAChR /AKT Signalering in Human MaagKanker Cells