PLOS ONE: ALDH2 e ADH1 polimorfismos genéticos podem contribuir para o risco de câncer gástrico: A-Análise Meta

Sumário

Objectivo

Foi realizada uma meta-análise de estudos de caso-controle para determinar se ALDH2
, ADH1
e ADH2
polimorfismos genéticos contribuem para a patogênese do câncer gástrico.

Métodos

o PubMed, CISCOM, CINAHL, web of Science, o Google Scholar, EBSCO, Biblioteca Cochrane e bancos de dados CBM foram procurou artigos relevantes publicados antes de 01 de novembro de 2013, sem quaisquer restrições de linguagem. Meta-análise foi realizada utilizando o software STATA 12.0. Calculamos odds ratio brutas (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) para avaliar suas relações com menos de cinco modelos genéticos. Sete estudos de caso-controle com um total de 2.563 pacientes com câncer gástrico e 4.192 controles saudáveis ​​preencheram os critérios de inclusão. Foram avaliadas nove polimorfismos comuns, incluindo rs671, rs16941667 e rs886205 no ALDH2
genes, rs1230025, rs13123099, rs698 e rs1693482 no gene ADH1
e rs1229984 e rs17033 no ADH2
gene.

resultados

Os resultados de nossa meta-análise sugeriu que ALDH2
polimorfismos genéticos pode ser fortemente correlacionada com um risco aumentado de câncer gástrico (alelo modelo: OR = 1,21, 95% CI: 1.11~1.32, P Art < 0,001; modelo dominante: OR IC = 1,23, 95%: 1.09~1.39, P
= 0,001; respectivamente), especialmente para o polimorfismo rs671. Além disso, observamos associações significativas entre a ADH1
polimorfismos genéticos e um aumento do risco de câncer gástrico (modelo alelo: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P
= 0,001; dominante modelo: OR = 10,52, IC 95%: 3.04~36.41, P Art < 0,001; respectivamente), especialmente para o polimorfismo rs1230025. No entanto, não há relações positivas foram encontradas entre ADH2
polimorfismos genéticos e risco de câncer gástrico (todos os P Art > 0,05).

Conclusão

O actual meta-análise sugere que ALDH2
e ADH1
polimorfismos genéticos podem desempenhar um papel crucial na patogênese do câncer gástrico. No entanto, ADH2
polimorfismos genéticos podem não ser dominantes importantes da suscetibilidade a câncer gástrico

Citation:. Wang HL, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014) ALDH2
e ADH1
polimorfismos genéticos podem contribuir para o risco de câncer gástrico: a-Análise Meta. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10.1371 /journal.pone.0088779

editor: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, China

Recebido: 19 de dezembro de 2013; Aceito: 13 de janeiro de 2014; Publicação: 14 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Fundação de Pesquisa da Agência de Ciência e Tecnologia da Província de Liaoning (No. 2011408004). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é um dos cânceres do trato digestivo mais frequentemente diagnosticadas, o que é muitas vezes assintomática ou com sinais e sintomas inespecíficos em sua fase inicial, resultando em relativamente pobre prognóstico [1]. A incidência de câncer gástrico varia notavelmente em todo o mundo, com prevalência predominante em alguns países europeus, asiáticos e do Oriente taxas mais baixas na África, Oceania, América do Norte, e no Brasil [2]. Mesmo que nas últimas décadas têm testemunhado um grande diminuição na incidência e mortalidade por câncer gástrico em todo o mundo, o câncer gástrico continua a ser o quarto câncer comum em todo o mundo e a segunda principal causa de mortalidade por câncer responsável por cerca de 800.000 mortes no mundo por ano [3]. Estudos anteriores demonstraram que a infecção por Helicobacter pylori pode ser o factor de risco estabelecido mais forte para 65~80% do cancro gástrico, que faz com que o único cancro gástrico humano malignidade associada à bactéria [4], [5]. Além disso, factores ambientais, os hábitos alimentares e a susceptibilidade genética também se tenha demonstrado desempenhar um papel importante na etiologia do cancro gástrico [6]. Tem sido amplamente aceito que o consumo de etanol parece ser um forte fator de risco para a ocorrência e desenvolvimento de certos tipos de cânceres [7], [8]. Está bem estabelecido que o etanol é oxidado em acetaldeído primeiro e depois para acetato por álcool desidrogenases (ADHS) e aldeído desidrogenases (ALDHS) no fígado e tracto gastrointestinal superior [9]. Acetaldeído é reconhecida como cancerígena em animais e suspeita-se tem a mesma função em seres humanos, cuja acumulação no sangue pode causar sintomas adversos de rubor facial, palpitação e dor de cabeça [10]. Evidências epidemiológicas mostram que o consumo de álcool pode causar danos ao DNA no estômago [11], [12]. Especialmente quando o corpo humano é inundado com etanol exógeno, as concentrações de acetaldeído produzidos vastamente ultrapassar os vestígios e, teoricamente, conferindo uma correspondentemente elevado risco de desenvolvimento de neoplasias [13].

O ADH isoenzimas geralmente se referem a uma barreira metabólica contra oralmente auto-administrar etanol e também contra o etanol produzido a partir de hidratos de carbono através da fermentação de bactérias [14], [15]. ADH1 e ADH2, dois membros conhecidos da família de ADH, expresso principalmente no fígado, mas também a mucosa gástrica, é significativamente responsável pela parcialmente metabolismo do álcool ingerida por via oral, a saber, na conversão de etanol no seu metabolito cancerígenas, acetaldeído, particularmente durante a fase de eliminação [16] - [18]. Ambos ADH1
e ADH2
genes estão localizados em um cluster no cromossomo 4q22~23 [19]. ALDH2, pertencente a-Km baixo ALDH mitocondrial e expressão no fígado, bem como estômago, é a segunda enzima para eliminar a maior parte do acetaldeído gerado durante o metabolismo do álcool in vivo
[20]. Humano gene ALDH2
está localizado em 12q24.2 cromossoma e composto por 13 exões, abrangendo 46031 pb [21]. ALDH2 é geralmente pensado para dispor de acetaldeído de etilo não-tóxicos gerados durante o metabolismo do etanol, em contraste, enquanto que a expressão reduzida de ALDH2 irá induzir um aumento acentuado em acetaldeído no sangue em indivíduos que consomem etanol [22], [23].

variantes genéticas em ALDH2 /ADH1 /ADH2
genes podem contribuir para alterações no metabolismo do álcool que pode resultando na promoção da oxidação do etanol, e pode ser intimamente associada com a inibição da oxidação de acetaldeído, conduzindo para a acumulação de acetaldeído [14], [24], [25]. Portanto, é a hipótese de que os polimorfismos genéticos no ALDH2 /ADH1 /ADH2
genes podem ser fortemente correlacionada com a susceptibilidade ao câncer gástrico [16], [26], [27]. No entanto, os resultados relatados em estudos anteriores sempre foram contraditórias [28], [29]. Consequentemente, foi realizada a presente meta-análise para avaliar as relações de polimorfismos funcionais comuns no ALDH2 /ADH1 /ADH2
genes com carcinogênese gástrica.

Métodos

Estratégia de busca bases de dados

O PubMed, CISCOM, CINAHL, web of Science, o Google Scholar, EBSCO, Biblioteca Cochrane, e CBM foram pesquisados ​​por artigos relevantes publicados antes de 01 de novembro de 2013, sem quaisquer restrições de linguagem. Foram utilizados os seguintes termos de palavras-chave e malha: [ "SNP" ou "mutação" ou "polimorfismo genético" ou "variação" ou "polimorfismo" ou "single nucleotide polymorphism" ou "variante"] e [ "câncer gástrico" ou "estômago cancro "ou" neoplasias gástricas "ou" cancro gástrico "ou" carcinogénese gástrica "ou" neoplasias do estômago "] e [" acetaldeído desidrogenase 2 "ou" ALDH2 "ou" álcool desidrogenase II "ou" álcool desidrogenase 1 "ou" álcool desidrogenase 2 "ou" ADH1 "ou" ADH2 "]. Também foi realizada uma busca manual das listas de referências de artigos relevantes para encontrar outros artigos potenciais

Os critérios de seleção

Os estudos incluídos devem cumprir todos os quatro dos seguintes critérios:. (1) a desenho do estudo deve ser estudo clínico de coorte ou caso-controle que incidiu sobre as relações de ALDH2 /ADH1 /ADH2
polimorfismos genéticos com a patogênese do câncer gástrico; (2) todos os pacientes diagnosticados com câncer gástrico deve ser confirmado através de exames histopatológicos; (3) as freqüências genotípicas de controles saudáveis ​​deve seguir o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE); (4) o estudo deve fornecer informações suficientes sobre as freqüências genotípicas. Se o estudo não poderia satisfazer os critérios de inclusão, que seriam excluídos. O mais recente ou a maior publicação tamanho da amostra foi incluído quando os autores publicou vários estudos utilizando os mesmos assuntos. A lista de verificação PRISMA apoio está disponível como informações suplementares; veja Checklist S1.

Os dados de extração

Dados relevantes foram sistematicamente extraídos de todos os estudos incluídos por dois observadores, utilizando um formulário padronizado. Os pesquisadores coletaram os seguintes dados: língua de publicação, ano de publicação do artigo, o sobrenome do primeiro autor, a localização geográfica, design do estudo, tamanho da amostra, a fonte dos sujeitos, freqüências genotípicas, fonte de amostras, método de genotipagem, evidência de HWE , etc.
avaliação

qualidade

a qualidade metodológica foi avaliada separadamente por dois observadores, utilizando os critérios de Newcastle-Ottawa Scale (nOS) [30]. Os critérios NOS incluiu três aspectos: (1) seleção assunto: 0~4; (2) a comparabilidade de assunto: 0~2; (3) os resultados clínicos: 0~3. pontuações NOS variou de 0 a 9, com uma pontuação ≥7 indicando uma boa qualidade. O critério de pontuação NOS apoio está disponível no Suplemento S1.

A análise estatística

O STATA versão 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, EUA) foi utilizado o software para meta-análise. Calculamos odds ratio brutas (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) para avaliar seus relacionamentos sob 5 modelos genéticos [31]. freqüências genotípicas de controles saudáveis ​​foram testados para a HWE usando o χ ^{2
teste. A significância estatística das RUP agrupados foi avaliada pela Z
teste. Do Cochran Q
-statistic e I 2 foram usados ​​
teste para avaliar o potencial de heterogeneidade entre os estudos [32]. Se Q
-test mostra um P Art < 0,05 ou I 2
exposições de teste > 50%, o que indica uma heterogeneidade significativa, o modelo de efeito aleatório foi realizado, ou então foi utilizado o modelo de efeitos fixos. Também subgrupo realizadas análises para investigar potenciais fontes de heterogeneidade. Foi realizada uma análise de sensibilidade para avaliar a influência dos estudos individuais sobre as RUP globais. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger do Begger foram utilizados para investigar o viés de publicação [33].}

Resultados

As características basais dos estudos incluídos

Inicialmente, as palavras-chave pesquisadas identificou 132 artigos . Foram revistos os títulos e resumos de todos os artigos e excluídos 59 artigos; textos completos também foram revistos e 66 artigos foram ainda excluídos. Finalmente, 7 estudos de caso-controle com um total de 2.563 pacientes com câncer gástrico e 4.192 indivíduos saudáveis ​​preencheram os critérios de inclusão para análise qualitativa dos dados [16], [24], [27] - [29], [34], [35] . A Figura 1 mostra o processo de selecção de artigos elegíveis. Distribuição do número de literatura relacionada com o tema em bancos de dados eletrônicos durante a última década é mostrado na Figura 2. No geral, seis estudos foram realizados entre os asiáticos e apenas um estudo foi realizado entre os caucasianos. Foram avaliadas nove polimorfismos comuns, incluindo rs671, rs16941667 e rs886205 no ALDH2
genes, rs1230025, rs13123099, rs698 e rs1693482 no gene ADH1
e rs1229984 e rs17033 no ADH2
gene. Cinco métodos de genotipagem foram utilizados nestes estudos, incluindo PCR-RFLP, PCR-DHPLC, ensaio TaqMan, GoldenGate ensaio, e os métodos de PCR-APLP. Nenhum dos estudos desviaram do HWE (todos os P Art > 0,05). pontuações NOS de todos os estudos incluídos foram ≥5. Nós resumimos as características de estudo e qualidade metodológica na Tabela 1.

síntese de dados quantitativos

resultados meta-análise sobre as relações de ALDH2 /ADH1 /polimorfismos e gástrica genéticos ADH2
o risco de cancro foram mostrados na Tabela 2. Os resultados da nossa meta-análise sugeriu que ALDH2
polimorfismos genéticos pode ser fortemente correlacionada com um aumento do risco de cancro gástrico (modelo de alelo: OR IC = 1,21, 95%: 1,11 ~1.32, P Art < 0,001; modelo dominante: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39, P
= 0,001; respectivamente) (Figura 3), especialmente para o polimorfismo rs671 . Além disso, Além disso, observamos associações significativas entre a ADH1
polimorfismos genéticos e um aumento do risco de câncer gástrico (modelo alelo: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P = 0,001
; modelo dominante: CI OR = 10,52, 95%: 3.04~36.41, P Art < 0,001; respectivamente), especialmente para o polimorfismo rs1230025. Entre os diferentes subgrupos étnicos, os resultados demonstraram correlações positivas entre ALDH2 /polimorfismos genéticos ADH1
e um aumento do risco de câncer gástrico entre ambos os asiáticos e caucasianos (Figura 4). No entanto, não há relações positivas foram encontradas entre ADH2
polimorfismos genéticos e risco de câncer gástrico (todo o P Art > 0,05). Os resultados da análise de sensibilidade indicou que as RUP global combinada não poderia ser afetada por único estudo (Figura 5). Nenhuma evidência de assimetria foi observada em parcelas de funil do Begger (Figura 6). O teste de Egger também não revelaram qualquer evidência de viés de publicação (todo o P Art > 0,05).

Discussão

A presente meta-análise indicou que ALDH2
variantes genéticas foram significativamente correlacionados com o risco de cancro gástrico, o que sugere que estes polimorfismos podem ser capazes de modificar a susceptibilidade para o cancro gástrico. Uma explicação biologicamente plausível pode ser que os mutantes genéticos no gene ALDH2
poderia diminuir a sua actividade enzima que era suspeito de ser um fator protetor importante e forte contra o alcoolismo, eliminando a maior parte do acetaldeído tóxico e cancerígeno gerado durante o metabolismo do álcool [33]. A ALDH2, como um membro da família da ALDH, tem sido geralmente considerado como um importante enzima mitocondrial metabólica que é fortemente expressa em vários tecidos, com o mais elevado nível de expressão no fígado [36]. Nos últimos anos, evidências epidemiológicas têm documentado que os polimorfismos genéticos em gene ALDH2
pode desempenhar um papel importante na modificação da susceptibilidade para o cancro gástrico [37], [38]. ALDH2 exibe uma elevada actividade para oxidação do acetaldeído, que tem estado envolvido na via metabólica de etanol, a conversão de acetaldeído a ácido acético, e desempenha um papel importante na desintoxicação acetaldeído [39]. variantes genéticas em ALDH2
pode causar uma incapacidade de metabolizar acetaldeído e conduzir à acumulação de acetaldeído após a ingestão de álcool, induzindo assim a ocorrência de câncer gástrico [20], [29].

também observaram que os indivíduos com ADH1
polimorfismos genéticos eram em maior risco de desenvolver câncer gástrico, indicando que variantes genéticas no gene ADH1
pode desempenhar um papel central na patogênese do câncer gástrico. O ADH1, pertence à cadeia curta ADH superfamília, é uma glucose-reprimível álcool desidrogenases que é útil na conversão de etanol no seu metabolito cancerígenas, acetaldeído, particularmente na fase de eliminação, e é expresso principalmente no fígado, bem como gástrica mucosa [40]. Até o momento, não há evidências que sugerem que a patogênese do câncer gástrico pode ser muito associado com a exposição acetaldeído [25]. Embora o papel exacto do consumo de etanol no desenvolvimento do cancro gástrico é mal compreendida e ainda não foi esclarecido, tem sido demonstrado que variantes genéticas na gene ADH1
pode diminuir a sua função ou actividade, e a menos- activa ADH1
pode levar a uma diminuição da taxa de eliminação de etanol e resultar em exposição prolongada à microbianamente derivado acetaldeído cancerígenas, que pode desempenhar um papel essencial na patogénese do cancro gástrico [12], [41].

No entanto, não foram encontradas associações entre ADH2
polimorfismos genéticos e risco de câncer gástrico, revelando que ADH2
polimorfismos genéticos podem não ser dominantes importantes da susceptibilidade ao câncer gástrico. Embora o papel do ADH2
polimorfismos genéticos na incidência de câncer gástrico permanece pouco compreendida, no entanto, uma razão provável para estes resultados pode ser que ADH2
variantes genéticas podem melhorar a sua actividade, que foi responsável pela formação de acetaldeído oxidando o etanol, enquanto acetaldeído tem sido postulada como sendo um factor que pode intensificar a carcinogénese [15]. Jelski et ai. também relataram que as mudanças na atividade de ADH2 causada por variantes genéticas em pacientes com câncer gástrico parece ser induzida pela liberação da isoenzima a partir de células de câncer [25].

A meta-análise atual também tinha muitas limitações que devem ser reconhecido. Em primeiro lugar, os nossos resultados não tivera poder estatístico suficiente para avaliar as correlações entre ALDH2 /ADH1 /polimorfismos genéticos ADH2
e etiologia do câncer gástrico. Em segundo lugar, meta-análise é um estudo retrospectivo, que pode levar a viés de seleção assunto, e afectando assim a confiabilidade de nossos resultados. Em terceiro lugar, a nossa meta-análise não conseguiu obter dados originais a partir dos estudos incluídos, o que pode limitar ainda mais a avaliação do potencial papel da ALDH2 /ADH1 /ADH2
polimorfismos genéticos no desenvolvimento de câncer gástrico. Embora nosso estudo tem várias limitações, esta é a primeira meta-análise focando as correlações entre ALDH2 /ADH1 /polimorfismos genéticos ADH2
e patogênese do câncer gástrico. Além disso, foi realizada uma estratégia de pesquisa bibliográfica altamente sensível para bases de dados electrónicas. Uma busca manual das listas de referências de artigos relevantes também foi conduzida para encontrar outros artigos potenciais. O processo de seleção de artigos elegíveis foi baseado em rigorosos critérios de inclusão e exclusão. É importante ressaltar que a análise estatística rigorosa dos dados SNP forneceu uma base para a centralização das informações a partir de estudos individuais.

Em conclusão, a meta-análise atual sugere que ALDH2
e ADH1
polimorfismos genéticos podem desempenhar um papel crucial na patogênese do câncer gástrico. No entanto, ADH2
polimorfismos genéticos podem não ser dominantes importantes da susceptibilidade ao câncer gástrico. No entanto, devido às limitações mencionadas acima, mais pesquisas com maior tamanho da amostra ainda são obrigados a fornecer uma análise estatística mais fiável e representativo precisamente.

Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s001
(DOC)
Suplemento S1. .
A Escala de Newcastle-Ottawa para avaliar a qualidade metodológica
doi: 10.1371 /journal.pone.0088779.s002
(DOC)
Diagrama S1.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s003
(DOC)

Reconhecimentos

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