PLoS ONE: ALDH2 и ADH1 генетические полиморфизмы могут внести свой вклад в повышение риска рака желудка: мета-Analysis

Абстрактный

Цель

Мы провели мета-анализ исследований случай-контроль определить, является ли ALDH2
, ADH1
и АДГ2
генетические полиморфизмы вносят вклад в патогенезе рака желудка.

Методы
<р> PubMed , были найдены CISCOM, CINAHL, веб-математических наук, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library и CBM базы данных для соответствующих статей, опубликованных до 1 ноября 2013 года без каких-либо языковых ограничений. Мета-анализ был проведен с использованием программного обеспечения STATA 12.0. Мы рассчитали сырой нефти шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (95% ДИ) для оценки их отношения до пяти генетических моделей. Семь исследований случай-контроль в общей сложности 2,563 больных раком желудка и 4,192 здоровых соответствовали критериям включения. Девять общих полиморфизмов были оценены, в том числе rs671, rs16941667 и rs886205 в ALDH2
гена, rs1230025, rs13123099, rs698 и rs1693482 в ADH1
гена, и rs1229984 и rs17033 в АДГ2
гена.

результаты
<р> результаты нашего мета-анализ показал, что ALDH2
генетические полиморфизмы могут быть тесно связаны с повышенным риском развития рака желудка (аллель модель: OR = 1,21, 95% ДИ: 1.11~1.32, P
&л; 0,001; доминирующая модель: OR = 1,23, 95% ДИ: 1.09~1.39, P
= 0,001; соответственно), в особенности для rs671 полиморфизма. Кроме того, мы наблюдали значимую связь между ADH1
генетических полиморфизмов и повышенным риском развития рака желудка (аллель модели: OR = 1,21, 95% ДИ: 1.08~1.36, P
= 0,001; доминирующими модель: OR = 10,52, 95% ДИ: 3.04~36.41, P
&л; 0,001; соответственно), особенно для rs1230025 полиморфизма. Тем не менее, никаких позитивных отношений не было найдено между АДГ2
генетические полиморфизмы и риск развития рака желудка (все P
≫ 0,05).

Вывод

тока мета-анализ показал, что ALDH2
и ADH1
генетические полиморфизмы могут играть решающую роль в патогенезе рака желудка. Тем не менее, АДГ2
генетические полиморфизмы могут не быть важными доминантами восприимчивость к раку желудка
<р> Образец цитирования:. Ван HL, Чжоу PY, Лю P, Чжан Y (2014) ALDH2 <бр> и ADH1
Генетические полиморфизмы могут внести свой вклад в повышение риска рака желудка: мета-анализ. PLoS ONE 9 (3): e88779. DOI: 10.1371 /journal.pone.0088779
<р> Редактор: Синь Юань Гуан, Университет Гонконга, Китай
<р> Поступило: 19 декабря 2013 года; Принято 13 января 2014 года; Опубликовано 14 марта 2014
<р> Copyright: © 2014 Wang и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа Работа выполнена при поддержке исследовательского фонда научно-технического агентства провинции Ляонин (№ 2011408004). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является одним из наиболее часто диагностируемых раковых заболеваний пищеварительного тракта, что часто протекает бессимптомно или с неспецифическими симптомами на ранней стадии приводит к относительно плохой прогноз [1]. Заболеваемость раком желудка изменяется заметно во всем мире с преимущественным преобладанием в некоторых странах Азии, странах Восточной Европы и более низким ставкам в Африке, Океании, Северной Америке и Бразилии [2]. Несмотря на то, что за последние десятилетия было отмечено значительное снижение заболеваемости и смертности от рака желудка во всем мире, рак желудка остается четвертым распространенным видом рака во всем мире и второй ведущей причиной смертности от рака причиной около 800 000 случаев смерти во всем мире в год [3]. Предыдущие исследования показали, что инфекция Helicobacter Pylori может быть самым сильным установленный фактор риска для 65~80% от рака желудка, что делает рак желудка единственной бактерией-ассоциированной человеческой злокачественности [4], [5]. Кроме того, факторы окружающей среды, пищевые привычки и генетическая предрасположенность также были продемонстрированы играть важную роль в этиологии рака желудка [6]. Было широко признано, что потребление этанола, как представляется сильным фактором риска для возникновения и развития некоторых видов рака [7], [8]. Хорошо установлено, что этанол окисляется сначала уксусный альдегид, а затем до ацетата с помощью алкогольдегидрогеназы (ADHS) и альдегиддегидрогеназа (ALDHs) в печени и верхних отделов ЖКТ [9]. Ацетальдегид признан канцерогеном у животных и подозреваемых в ту же функцию на человека, накопление которых в крови может вызвать неблагоприятные симптомы покраснение лица, сердцебиение и головная боль [10]. Эпидемиологические данные показали, что потребление алкоголя может привести к повреждению ДНК в желудке [11], [12]. Особенно, когда человеческое тело залито экзогенного этанола, концентрации ацетальдегида производится значительно превышают суммы следа и теоретически закреплялось соответственно высокий риск онкогенеза [13]
. <Р> АДГ изоферментов обычно относятся к метаболическому барьера против перорально самоадминистрирования этанол, а также против этанола, полученного из углеводов путем ферментации бактерий [14], [15]. ADH1 и АДГ2, два хорошо известных членов семейства ADH, в основном экспрессируется в печени, но также в слизистой оболочке желудка, значительно отвечает за частично метаболизм перорально введенного спирта, а именно, в превращении этанола в канцерогенный метаболит ацетальдегид, в частности, во время фазы выведения [16] - [18]. Оба ADH1
и АДГ2
гены расположены в кластере на хромосоме 4q22~23 [19]. ALDH2, принадлежащие к низким митохондриальной ALDH Km и выражая в печени, а также желудка, второй фермент, чтобы устранить большую часть ацетальдегида, генерируемого во время метаболизма алкоголя В естественных условиях
[20]. Человек ALDH2
ген локализован на хромосоме 12q24.2 и состоит из 13 экзонов, охватывающих 46,031 пар оснований [21]. ALDH2 обычно думают, чтобы избавиться от ацетальдегида к нетоксичным ацетата, генерируемого в процессе метаболизма этанола, в противоположность этому, в то время как пониженную экспрессию ALDH2 будет вызывать заметное увеличение ацетальдегида в крови у лиц, потребляющих этанол [22], [23].
<р> Генетические варианты в ALDH2 /ADH1 /АДГ2
гены могут способствовать изменения в метаболизма алкоголя, которые могут в результате поощрения окисления этанола, и может быть тесно связано с торможением окисления ацетальдегида, способствующий к накоплению ацетальдегида [14], [24], [25]. Поэтому, он выдвинул гипотезу, что генетический полиморфизм в разделе ALDH2 /ADH1 /АДГ2
гены могут быть тесно связаны с предрасположенностью к раку желудка [16], [26], [27]. Тем не менее, результаты, представленные в предыдущих исследованиях всегда были противоречивы [28], [29]. Следовательно, мы провели настоящий мета-анализ, чтобы оценить взаимоотношения общих функциональных полиморфизмов в ALDH2 /ADH1 /АДГ2
генов с желудочном канцерогенезе.

методы

Стратегия поиска
<р> PubMed, CISCOM, CINAHL, веб-математических наук, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library и CBM базы данных были искали соответствующих статей, опубликованных до 1 ноября 2013 года без каких-либо языковых ограничений. Были использованы следующие ключевые слова и сетчатой ​​термины: [ "СНП" или "мутация" или "генетический полиморфизм" или "вариант" или "полиморфизм" или "полиморфизм единичного нуклеотида" или "вариант"] и [ "рак желудка" или "желудок рак "или" желудочные новообразованиями "или" рак желудка "или" рака желудка "или" неоплазмы желудка "] и [" ацетальдегид дегидрогеназы 2 "или" ALDH2 "или" алкогольдегидрогеназы II "или" алкогольдегидрогеназы 1 "или" алкогольдегидрогеназы 2 "или" ADH1 "или" АДГ2 "]. Мы также провели ручной поиск в списках литературы из соответствующих статей, чтобы найти другие потенциальные статьи

Критерии выбора
<р> Включенные исследования должны соответствовать всем четырем из следующих критериев:. (1) дизайн исследования должен быть клинический когорты или случай-контроль исследование, которое сосредоточено на взаимоотношениях ALDH2 /ADH1 /АДГ2
генетические полиморфизмы с патогенезом рака желудка; (2) все пациенты с диагнозом рака желудка должна быть подтверждена с помощью гистологических исследований; (3) частоты генотипов здоровых людей должны следовать равновесия Харди-Вайнберга (HWE); (4) исследование должно предоставить достаточную информацию о частотах генотипов. Если исследование не может отвечать критериям включения, он будет исключен. Самый последний или самый большой публикации размер выборки был включен, когда авторы опубликовали несколько исследований с использованием тех же предметов. Опорный ПРИЗМА Контрольный список доступен в качестве дополнительной информации; см Контрольный список S1.

Извлечение данных
<р> Соответствующие данные были систематически извлечены из всех включенных исследований двумя наблюдателями, используя стандартную форму. Исследователи собрали следующие данные: язык издания, год издания статьи, первая фамилии автора, географическое расположение, дизайн исследования, размер выборки, источник субъектов, частот генотипа, источник образцов, метод генотипирования, свидетельство HWE и т.д.
оценка

качество
<р> Методологическое качество оценивали отдельно двумя наблюдателями с помощью критериев [30] Newcastle-Ottawa шкала (NOS). Критерии NOS включал в себя три аспекта: (1) выбор объекта: 0~4; (2) сопоставимость предмета: 0~2; (3) клинический исход: 0~3. NOS баллы в диапазоне от 0 до 9 со счетом ≥7 указывающий хорошее качество. Опорный критерий NOS оценка доступна в Приложении S1.

Статистический анализ
<р> STATA версия 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA) программное обеспечение использовалось для мета-анализа. Мы рассчитали сырой нефти шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (95% ДИ) для оценки их отношения в возрасте до 5 генетических моделей [31]. Генотип частоты здоровых тестировали на HWE с помощью х 2
тест. Статистическая значимость объединенных ORs оценивали с помощью Z
тест. В Кохрена Q
-статистики и I 2
тест были использованы для оценки потенциальной гетерогенности между исследованиями [32]. Если Q
-test показывает P
&л; 0,05 или I 2
тест демонстрирует > 50%, что свидетельствует о значительном гетерогенность, модель случайного эффекта был проведен, или же использовали модель фиксированных эффектов. Мы также провели анализ подгрупп для изучения потенциальных источников неоднородности. Мы провели анализ чувствительности, чтобы оценить влияние отдельных исследований на общих ОШ. Begger-х воронкообразных участков и линейный регрессионный тест Egger были использованы для изучения систематической ошибки [33].

Результаты

Исходные характеристики включенных исследований
<р> Первоначально поиск ключевых слов определили 132 статей , Мы рассмотрели заголовки и аннотации всех статей и исключены 59 статей; Полные тексты были также рассмотрены и 66 статей были дополнительно исключены. И, наконец, 7 исследований случай-контроль в общей сложности 2,563 больных раком желудка и 4,192 здоровых испытуемых соответствовали критериям включения для анализа качественных данных [16], [24], [27] - [29], [34], [35] , На рисунке 1 показан процесс выбора подходящих статей. Распределение количества тематически связанных литературы в электронных базах данных, в течение последнего десятилетия показано на рисунке 2. В целом было проведено шесть исследований среди азиатов и только одно исследование было проведено среди кавказцев. Девять общих полиморфизмов были оценены, в том числе rs671, rs16941667 и rs886205 в ALDH2
гена, rs1230025, rs13123099, rs698 и rs1693482 в ADH1
гена, и rs1229984 и rs17033 в АДГ2
ген. Пять методов генотипирования были использованы в этих исследованиях, в том числе ПЦР-ПДРФ, ПЦР-DHPLC, TaqMan анализа, GoldenGate анализа и методов ПЦР-APLP. Ни в одном из исследований отклонилась от HWE (все P
> 0,05). NOS оценки всех включенных исследований были ≥5. Мы обобщили учебные характеристики и методологическое качество в таблице 1.

Количественный синтез данных
<р> результаты мета-анализа на взаимоотношениях ALDH2 /ADH1 /АДГ2
генетических полиморфизмов и желудка риск развития рака были приведены в таблице 2. результаты нашего мета-анализ показал, что ALDH2
генетические полиморфизмы могут быть тесно связаны с повышенным риском развития рака желудка (аллеля модели: OR = 1,21, 95% ДИ: 1,11 ~1.32, P
&л; 0,001; доминирующая модель: OR = 1,23, 95% ДИ: 1.09~1.39, P
= 0,001; соответственно) (рисунок 3), особенно для rs671 полиморфизма , Кроме того, Кроме того, мы наблюдали значимую связь между ADH1
генетических полиморфизмов и повышенным риском развития рака желудка (аллель модели: OR = 1,21, 95% ДИ: 1.08~1.36, P = 0,001
; доминирующая модель: OR = 10,52, 95% ДИ: 3.04~36.41, P
&л; 0,001; соответственно), особенно для rs1230025 полиморфизма. Среди различных этнических подгрупп, результаты показали положительную корреляцию между ALDH2 /ADH1
генетических полиморфизмов и повышенным риском развития рака желудка среди обоих азиатов и кавказцев (рисунок 4). Тем не менее, никаких позитивных отношений не было найдено между АДГ2
генетические полиморфизмы и риск развития рака желудка (все P
> 0,05). Результаты анализа чувствительности показали, что общие объединенные ОШ не могут быть затронуты одного исследования (рисунок 5). Нет доказательств асимметрии не наблюдалось в воронкообразных участков в Begger (рисунок 6). тест Egger также не выявили каких-либо доказательств систематической ошибки (все P
≫ 0,05).

Обсуждение
<р> Настоящий мета-анализ показал, что ALDH2
генетические варианты были достоверно коррелирует с риском рака желудка, предполагая, что эти полиморфизмы могут быть способны модифицировать восприимчивость к раку желудка. Биологически правдоподобным объяснением может быть то, что генетические мутанты в ALDH2
ген может уменьшить его активность фермента, который предположительно является важным и сильным защитным фактором против алкоголизма путем устранения большинства токсичных и канцерогенных ацетальдегида, генерируемого во время метаболизма алкоголя [33]. ALDH2, как член семьи ALDH, было обычно рассматривается в качестве основного митохондриального метаболизма фермента, который сильно выражен в различных тканях с самым высоким уровнем экспрессии в печени [36]. В последние годы эпидемиологические доказательства документально подтверждено, что генетические полиморфизмы в ALDH2
ген может играть важную роль в изменении чувствительности к раку желудка [37], [38]. ALDH2 проявляет высокую активность в окислении ацетальдегида, который был вовлечен в метаболическом пути этанола, превращение ацетальдегида в уксусную кислоту, и играет важную роль в ацетальдегид детоксикацию [39]. Генетические варианты в ALDH2
может привести к неспособности к метаболизму ацетальдегида и ведут к накоплению ацетальдегида после употребления алкоголя, тем самым вызывая возникновение рака желудка [20], [29].
<Р> Мы также отмечено, что люди с ADH1
генетические полиморфизмы были на более высоком риске развития рака желудка, что свидетельствует о том, что генетические варианты в разделе ADH1
ген может играть ключевую роль в патогенезе рака желудка. ADH1, относится к короткой цепи АДГ надсемейства, является глюкоза-репрессируемый алкогольдегидрогеназы, который играет решающую роль в превращении этанола в канцерогенный метаболит ацетальдегид, особенно в фазе элиминации, и в основном экспрессируется в печени, а также желудочных слизистая оболочка [40]. На сегодняшний день, есть основания полагать, что патогенез рака желудка может быть в значительной степени связано с воздействием ацетальдегида [25]. Хотя точная роль потребления этанола в развитии рака желудка мало изучен и остается выяснить, было показано, что генетические варианты в разделе <ЕМ> ADH1
ген может уменьшить свою функцию или активность, и малотоксичны активный ADH1
может привести к снижению скорости выведения этанола и приводит к длительному воздействию микробные канцерогенными ацетальдегид, который может играть существенную роль в патогенезе рака желудка [12], [41].

Тем не менее, мы не обнаружили никаких ассоциаций между АДГ2
генетических полиморфизмов и риском развития рака желудка, показывая, что АДГ2
генетические полиморфизмы могут не быть важными доминантами предрасположенности к раку желудка. Хотя роль АДГ2
генетические полиморфизмы в заболеваемости раком желудка остается плохо еще понимали, вероятной причиной этих результатов может быть то, что АДГ2
генетические варианты могут усилить свою деятельность, которая отвечала за образование ацетальдегида окислительных этанола, в то время как ацетальдегид было высказано предположение, что является фактором, который может усилить канцерогенеза [15]. Jelski и др. Сообщается также, что изменения в активности ADH2, вызванных генетическими вариантами в больных раком желудка, как представляется, индуцированное высвобождение изофермента от раковых клеток [25].
<р> В настоящее время мета-анализ также имел много ограничений, которые должны признать. Во-первых, наши результаты не хватало достаточной статистической мощностью для оценки корреляции между ALDH2 /ADH1 /АДГ2
генетических полиморфизмов и этиологии рака желудка. Во-вторых, мета-анализ представляет собой ретроспективное исследование, которое может привести к необъективности выбора предмета, и тем самым влияя на надежность наших результатов. В-третьих, наш мета-анализ не удалось получить исходные данные из включенных исследований, которые могут ограничить дальнейшую оценку потенциальной роли ALDH2 /ADH1 /АДГ2
генетические полиморфизмы в развитии рака желудка. Хотя наше исследование имеет ряд недостатков, это первый мета-анализ сосредоточив внимание на корреляции между ALDH2 /ADH1 /АДГ2
генетических полиморфизмов и патогенезе рака желудка. Кроме того, мы провели высокочувствительный поиск литературы стратегию электронных баз данных. Ручной поиск справочных списков из соответствующих статей был проведен также для поиска других потенциальных статей. Процесс отбора приемлемых статей была основана на строгих критериев включения и исключения. Важно отметить, что строгий статистический анализ данных SNP послужили основой для объединения информации из отдельных исследований.

В заключение отметим, что текущий мета-анализ показал, что ALDH2
и ADH1
генетические полиморфизмы могут играть решающую роль в патогенезе рака желудка. Тем не менее, АДГ2
генетические полиморфизмы могут не быть важными доминантами предрасположенности к раку желудка. Тем не менее, из-за ограничений, упомянутых выше, больше исследований с большим размером выборки по-прежнему необходимы, чтобы обеспечить более надежный и представительный статистический анализ точно.

Поддержка Информация
Контрольный список S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s001
(DOC)
Приложение S1. .
Ньюкасл-Оттава шкала для оценки методологического качества
DOI: 10.1371 /journal.pone.0088779.s002
(DOC) Диаграмма
S1.
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s003
(DOC)

Выражение признательности
<р> Мы хотели бы отметить рецензентов за их полезные замечания по данной статье <бр>

• PLoS ONE: Клиническое и прогностическое значение HIF-1, PTEN, CD44v6 и сурвивина для рака желудка: мета-анализ
• PLoS ONE: Повышенные Плазменный D-димера коррелируют с Долгосрочной выживания больных раком желудка