PLoS ONE: ALDH2 en ADH1 genetische polymorfismen kunnen bijdragen aan het risico op maagkanker: een meta-analyse

De abstracte

Doel

We voerden een meta-analyse van case-control studies om te bepalen of ALDH2
, ADH1 Kopen en ADH2
genetische polymorfismen een bijdrage leveren aan het ontstaan ​​van maagkanker.

Methods

de PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library en CBM databases waren gezocht naar relevante artikelen gepubliceerd vóór 1 november 2013 zonder beperkingen taal. Meta-analyse werd uitgevoerd met de STATA 12,0 software. We berekenden ruwe odds ratio's (OR's) met hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) om hun relaties onder de vijf genetische modellen te evalueren. Zeven case-control studies met een totaal van 2563 maagkanker patiënten en 4192 gezonde controles voldeden aan de inclusiecriteria. Negen gemeenschappelijke polymorfismen werden geëvalueerd, met inbegrip van rs671, rs16941667 en rs886205 in de ALDH2
gen, rs1230025, rs13123099, rs698 en rs1693482 in de ADH1
gen, en rs1229984 en rs17033 in de ADH2
gen.

resultaten

De resultaten van onze meta-analyse suggereerde dat ALDH2
genetische polymorfismen kunnen worden sterk gecorreleerd met een verhoogd risico op maagkanker (allel model: OR = 1,21, 95% CI: 1.11~1.32, P Restaurant < 0,001; dominant model: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39, P
= 0,001; respectievelijk), in het bijzonder voor rs671 polymorfisme. Verder zagen we significante associaties tussen de ADH1
genetische polymorfismen en een verhoogd risico op maagkanker (allel model: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P
= 0,001; dominant model: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41, P Restaurant < 0,001, respectievelijk), in het bijzonder voor rs1230025 polymorfisme. Toch werden er geen positieve relaties gevonden tussen ADH2
genetische polymorfismen en maag risico op kanker (alle P Restaurant > 0,05).

Conclusie

De huidige meta-analyse blijkt dat ALDH2 Kopen en ADH1
genetische polymorfismen kan een cruciale rol spelen in de pathogenese van maagkanker. Echter, ADH2
genetische polymorfismen misschien niet belangrijk dominants van de gevoeligheid voor maagkanker

Visum:. Wang HL, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014) ALDH2
en ADH1
genetische polymorfismen kunnen bijdragen aan het risico op maagkanker: een meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10.1371 /journal.pone.0088779

Editor: Xin-Yuan Guan, de Universiteit van Hong Kong, China

Ontvangen: 19 december 2013; Geaccepteerd: 13 januari 2014; Gepubliceerd: 14 maart 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd gesteund door de Research Foundation van Science and Technology Agency van de provincie Liaoning (nr 2011408004). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is een van de meest gediagnosticeerde spijsverteringskanaal kanker, die vaak asymptomatisch of niet-specifieke symptomen in een vroeg stadium leidt tot relatief slechte prognose [1]. De incidentie van maagkanker varieert opvallend rond de wereld met overheersende prevalentie in sommige Aziatische, Oost-Europese landen en lagere tarieven in Afrika, Oceanië, Noord-Amerika en Brazilië [2]. Hoewel de afgelopen decennia een belangrijke daling van de incidentie en mortaliteit van maagkanker in de hele wereld getuige zijn geweest, blijft maagkanker het vierde voorkomende kanker wereldwijd en de tweede belangrijkste oorzaak van kankersterfte verantwoordelijk voor ongeveer 800.000 sterfgevallen per jaar [3]. Eerdere studies hebben aangetoond dat helicobacter pylori infectie werden de sterkste vastgestelde risicofactor voor 65~80% maagkanker waarvan maagkanker maakt mogelijk het enige bacterie bijbehorende menselijk maligniteit [4], [5]. Bovendien milieufactoren, voedingsgewoonten en genetische vatbaarheid hebben ook aangetoond dat een belangrijke rol spelen bij de etiologie van maagkanker [6]. Het is algemeen aanvaard dat ethanolgebruik blijkt een sterke risicofactor voor het ontstaan ​​en de ontwikkeling van bepaalde soorten kanker [7], [8]. Het staat vast dat de ethanol eerste aceetaldehyde geoxideerd en vervolgens tot acetaat door Alcoholdehydrogenase (ADHS) en aldehyde dehydrogenase (ALDHs) in de lever en de bovenste gastro-intestinale [9]. Aceetaldehyde wordt erkend carcinogeen bij dieren te zijn en waarvan wordt vermoed dat dezelfde functie heeft op de mens, waarvan de accumulatie in het bloed kan negatieve symptomen van blozen, hartkloppingen en hoofdpijn [10] veroorzaken. Epidemiologisch onderzoek heeft uitgewezen dat alcoholgebruik DNA schade in maag [11], [12] kunnen veroorzaken. Vooral wanneer het menselijk lichaam wordt overspoeld met exogene ethanol, de concentratie van aceetaldehyde sterk overschrijden geproduceerde sporen en theoretisch verleent een overeenkomstig hoog risico op het ontstaan ​​van tumoren [13].

De ADH isoenzymen algemeen naar een metabolisch barrière tegen oraal zichzelf toedienen ethanol alsmede tegen ethanol uit koolhydraten door gisting van bacteriën [14], [15]. ADH1 en ADH2, twee bekende leden van ADH familie, voornamelijk in de lever maar ook het maagslijmvlies, aanzienlijk verantwoordelijk voor de gedeeltelijke metabolisme van oraal ingenomen alcohol, namelijk de omzetting van ethanol carcinogene metaboliet, acetaldehyde, vooral tijdens de eliminatiefase [16] - [18]. Beide ADH1 Kopen en ADH2
genen bevinden zich in een cluster op chromosoom 4q22~23 [19]. ALDH2, die tot een lage Km mitochondriale ALDH tot expressie brengen en in de lever en maag, is het tweede enzym de meeste aceetaldehyde die tijdens alcoholmetabolisme elimineren In vivo
[20]. Human ALDH2
gen is gelokaliseerd op chromosoom 12q24.2 en bestaat uit 13 exons, verspreid over 46.031 bp [21]. ALDH2 wordt meestal gezien verwijdering van acetaldehyde op niet-toxische acetaat die tijdens het metabolisme van ethanol daarentegen de verlaagde expressie van ALDH2 een duidelijke toename van bloed aceetaldehyde bij personen die ethanol [22] verbruiken komen induceren [23].

genetische varianten ALDH2 /ADH1 /ADH2
genen kunnen bijdragen aan veranderingen in alcoholmetabolisme eventueel resulterend in het bevorderen van ethanol oxidatie en kan nauw bij de remming van oxidatie acetaldehyde, conducing de accumulatie van acetaldehyde [14], [24], [25]. Derhalve is de hypothese dat genetische polymorfismen in de ALDH2 /ADH1 /ADH2
genen kunnen sterk gecorreleerd met de gevoeligheid voor maagkanker [16], [26], [27]. Niettemin resultaten in eerdere studies altijd tegenstrijdig [28], [29]. Daarom voerden we de huidige meta-analyse om de relaties van gemeenschappelijke functionele polymorfismen in de ALDH2 /ADH1 /ADH2
genen met maagkanker.

Methods

Search strategie te evalueren

De PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library en CBM databases werden doorzocht voor relevante artikelen gepubliceerd vóór 1 november 2013 zonder beperkingen taal. De volgende trefwoorden en MeSH-termen werden gebruikt: [ "SNP" of "mutatie" of "genetisch polymorfisme" of "variant" of "polymorfisme" of "single nucleotide polymorfisme" of "variant"] en [ "maagkanker" of "maag kanker "of" gastrisch neoplasma "of" maagkanker "of" maagkanker "of" stomach neoplasma "] en [" acetaldehyde dehydrogenase 2 "of" ALDH2 "of" alcoholdehydrogenase II "of" alcohol dehydrogenase 1 "of" alcohol dehydrogenase 2 "of" ADH1 "of" ADH2 "]. We hebben ook uitgevoerd een handmatig zoeken van de referentie-lijsten uit de desbetreffende artikelen aan andere potentiële artikelen vinden

Selectiecriteria

De meegeleverde studies moet voldoen aan alle vier van de volgende criteria:. (1) de studie ontwerp moet klinische cohort of case-control studie die gericht is op de relaties van zijn ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetische polymorfismen met de pathogenese van maagkanker; (2) Alle patiënten met maagkanker moet worden bevestigd door middel van histopathologische examens; (3) het genotype frequenties van gezonde controles moeten de Hardy-Weinberg evenwicht (HWE) te volgen; (4) de studie moet voldoende informatie over de genotype frequenties bieden. Als het onderzoek niet kon voldoen aan de inclusiecriteria zou worden uitgesloten. De meest recente of de grootste steekproefgrootte publicatie werd opgenomen toen de auteurs een aantal studies met dezelfde onderwerpen gepubliceerd. De ondersteunende PRISMA checklist is beschikbaar als aanvullende informatie; zie Checklist S1.

Data-extractie

Relevante gegevens werden systematisch gehaald uit alles inbegrepen studies door twee waarnemers gebruik van een gestandaardiseerde vorm. De onderzoekers verzamelde de volgende gegevens: de taal van publicatie, jaar van publicatie van het artikel, de achternaam van de eerste auteur, geografische ligging, het ontwerp van de studie, steekproefgrootte, de bron van de onderwerpen, genotype frequenties, de bron van de monsters, genotyperingsmethode, het bewijs van HWE , etc.

Kwaliteitsbeoordeling

de methodologische kwaliteit werd apart geëvalueerd door twee waarnemers met behulp van de Newcastle-Ottawa Scale (NOS) criteria [30]. De NOS criteria opgenomen drie aspecten: (1) onder voorbehoud selectie: 0~4; (2) de vergelijkbaarheid van het onderwerp: 0~2; (3) de klinische uitkomst: 0~3. NOS scores varieerden van 0 tot 9 met een score ≥7 wijst op een goede kwaliteit. De ondersteunende NOS score criterium is verkrijgbaar in Supplement S1.

Statistische analyse

De STATA versie 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA) software werd gebruikt voor de meta-analyse. We berekenden ruwe odds ratio's (OR's) met hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) om hun relaties onder de 5 genetische modellen [31] te evalueren. Genotype frequenties van gezonde controles werden getest op de HWE met behulp van de χ ^{2 Electronics Test. De statistische significantie van samengevoegde UPR 'werd beoordeeld door de Z Electronics Test. De Cochran's Q
-statistic en I 2 Electronics Test werden gebruikt om potentiële heterogeniteit tussen studies [32] te evalueren. Als Q
-test toont een P Restaurant < 0,05 of I 2 Electronics Test vertoont > 50% die aanzienlijke heterogeniteit aangeeft, de random-effect model werd uitgevoerd, ofwel de vaste effecten model gebruikt. We hebben ook uitgevoerd subgroepanalysen om potentiële bronnen van heterogeniteit te onderzoeken. Voerden we een gevoeligheidsanalyse de invloed van afzonderlijke studies over de algemene UPR beoordelen. Begger's trechter percelen en lineaire regressie-test Egger's werden gebruikt om publicatiebias [33] onderzoeken.}

Resultaten

Baseline kenmerken van opgenomen studies

In eerste instantie, de gezochte trefwoorden geïdentificeerd 132 artikelen . We beoordeeld de titels en samenvattingen van alle artikelen en uitgesloten 59 artikelen; volledige teksten werden ook beoordeeld en 66 artikelen werden verder uitgesloten. Tot slot, 7 case-control studies met in totaal 2563 patiënten met maagkanker en 4192 gezonde proefpersonen voldeed aan onze inclusie criteria voor kwalitatieve data-analyse [16], [24], [27] - [29], [34], [35] . Figuur 1 toont de selectie van in aanmerking komende voorwerpen. Verdeling van het aantal-onderwerp gerelateerde literatuur elektronische bestanden in het laatste decennium is weergegeven in figuur 2. In totaal werden zes onderzoeken onder Aziaten en slechts één onderzoek werd uitgevoerd onder blanken. Negen gemeenschappelijke polymorfismen werden geëvalueerd, met inbegrip van rs671, rs16941667 en rs886205 in de ALDH2
gen, rs1230025, rs13123099, rs698 en rs1693482 in de ADH1
gen, en rs1229984 en rs17033 in de ADH2
gen. Vijf genotyperingsmethoden werden gebruikt in deze studies, waaronder PCR-RFLP, PCR-DHPLC, TaqMan assay GoldenGate analyse en PCR-APLP methoden. Geen van de studies afgeweken van de HWE (alle P Restaurant > 0,05). NOS scores van alle opgenomen studies waren ≥5. We samengevat de studie kenmerken en de methodologische kwaliteit in Tabel 1.

Kwantitatieve gegevens synthese

bevindingen Meta-analyse van de relaties van de ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetische polymorfismen en de maag kankerrisico worden getoond in Tabel 2. De resultaten van onze meta-analyse suggereerde dat ALDH2
genetische polymorfismen kunnen worden sterk gecorreleerd met een verhoogd risico op maagkanker (allel model: OR = 1,21, 95% CI: 1,11 ~1.32, P Restaurant < 0,001; dominant model: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39, P
= 0,001, respectievelijk) (figuur 3), in het bijzonder voor rs671 polymorfisme . Verder Verder zagen we significante associaties tussen de ADH1
genetische polymorfismen en een verhoogd risico op maagkanker (allel model: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P
= 0,001; dominant model: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41, P Restaurant < 0,001, respectievelijk), in het bijzonder voor rs1230025 polymorfisme. Onder verschillende etnische subgroepen, de resultaten toonden positieve correlaties tussen ALDH2 /ADH1
genetische polymorfismen en een verhoogd risico op maagkanker bij zowel Aziaten en blanken (figuur 4). Toch werden er geen positieve relaties gevonden tussen ADH2
genetische polymorfismen en maagkanker risico (alle P Restaurant > 0,05). De resultaten van een gevoeligheidsanalyse geven aan dat de gepoolde UPR niet kan schaden enkele studie (Figuur 5). Geen bewijs voor asymmetrie werd waargenomen in de Begger de trechter percelen (figuur 6). -test Egger mislukte ook enig bewijs van publicatie vooringenomenheid (alle P Restaurant > 0,05) te onthullen.

Discussie

De huidige meta-analyse gaf aan dat ALDH2
genetische varianten werden significant gecorreleerd met het risico op maagkanker, wat suggereert dat deze polymorfismen die van invloed kunnen de gevoeligheid voor maagkanker kan zijn. Een biologisch plausibele verklaring kan zijn dat genetische mutaties in de ALDH2
-gen zou kunnen verminderen haar enzymactiviteit die werd verdacht van een belangrijke en sterke beschermende factor tegen alcoholisme door het elimineren van de meeste van de giftige en kankerverwekkende aceetaldehyde die tijdens alcohol metabolisme [33]. De ALDH2, als lid van ALDH familie, is algemeen als een belangrijk mitochondriale metabole enzym dat sterk tot expressie gebracht in verschillende weefsels met de hoogste expressie in de lever [36]. De laatste jaren hebben epidemiologische bewijzen aangetoond dat genetische polymorfismen in ALDH2
gen kan een belangrijke rol spelen bij het modificeren van de gevoeligheid voor maagkanker [37], [38]. ALDH2 vertoont een hoge activiteit voor de oxidatie van aceetaldehyde, dat betrokken is bij de metabole route ethanol, acetaldehyde omzetten tot azijnzuur en speelt een belangrijke rol in acetaldehyde ontgifting [39]. Genetische varianten in ALDH2
kan leiden tot een onvermogen acetaldehyde metaboliseren en tot het geven van de accumulatie van aceetaldehyde na alcoholgebruik, waardoor het optreden van maagkanker [20] induceren, [29].

Wij ook waargenomen dat mensen met ADH1
genetische polymorfismen waren op een hoger risico op het ontwikkelen van maagkanker, wat aangeeft dat genetische varianten in de ADH1
gen kan een cruciale rol spelen in de pathogenese van maagkanker. De ADH1, behoort tot de korte keten ADH superfamilie, is een glucose-onderdrukbare Alcoholdehydrogenase wat cruciaal is bij de omzetting van ethanol carcinogene metaboliet, acetaldehyde, met name in de eliminatiefase en voornamelijk in de lever en maag mucosa [40]. Tot op heden is er aanwijzingen dat de pathogenese van maagkanker kan sterk geassocieerd worden met aceetaldehyde blootstelling [25]. Hoewel de precieze rol van ethanol consumptie in de ontwikkeling van maagkanker slecht begrepen en nog worden opgehelderd, is aangetoond dat genetische varianten in de ADH1
gen kan de functie of activiteit, en de minder verlagen actieve ADH1
kan leiden tot een verminderde eliminatiesnelheid ethanol en leiden tot langdurige blootstelling aan carcinogene acetaldehyde populatie bacteriën, die een essentiële rol in de pathogenese van maagkanker [12] kunnen spelen, [41].

Toch vonden we geen associaties tussen de ADH2
genetische polymorfismen en maag risico op kanker, waaruit blijkt dat ADH2
genetische polymorfismen misschien niet belangrijk dominants van de gevoeligheid voor maagkanker. Hoewel de rol van ADH2
genetische polymorfismen in de incidentie van maagkanker nog steeds slecht begrepen, een waarschijnlijke reden voor deze resultaten kan zijn dat ADH2
genetische varianten kan de activiteit die met de verbetering vorming van aceetaldehyde door oxideren ethanol, terwijl acetaldehyde is gepostuleerd een factor die carcinogenese [15] kan worden intensiveren. Jelski et al. ook gemeld dat veranderingen in de activiteit van ADH2 veroorzaakt door genetische varianten bij maagkanker patiënten lijkt te worden veroorzaakt door het vrijkomen van het isoenzym van kankercellen [25].

De huidige meta-analyse had ook vele beperkingen die moeten worden erkend. Ten eerste, had onze resultaten voldoende statistische power om de correlaties tussen ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetische polymorfismen en het ontstaan ​​van maagkanker te beoordelen ontbrak. Ten tweede meta-analyse is een retrospectieve studie die kan leiden tot onderwerp selectiebias, en daarmee de betrouwbaarheid van onze resultaten beïnvloeden. Ten derde meta-analyse niet de originele gegevens van de opgenomen studies, die verdere evaluatie van mogelijke rol van beperking kunnen vinden ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetische polymorfismen in de ontwikkeling van maagkanker. Hoewel onze studie heeft een aantal beperkingen, is het eerste meta-analyse gericht op de correlaties tussen ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetische polymorfismen en de pathogenese van maagkanker. Verder hebben we een zeer gevoelige literatuuronderzoek strategie voor elektronische databases. Een handmatig zoeken van de referentie-lijsten uit de relevante artikelen werd ook uitgevoerd om andere potentiële artikelen. Het selectieproces van de subsidiabele artikelen was gebaseerd op strikte inclusie en exclusie criteria. Belangrijk is dat rigoureuze statistische analyse van SNP gegevens als basis voor het bundelen van informatie uit afzonderlijke studies.

Tot slot, de huidige meta-analyse blijkt dat ALDH2 Kopen en ADH1
genetische polymorfismen kunnen een cruciale rol spelen bij de pathogenese van maagkanker. Echter, ADH2
genetische polymorfismen misschien niet belangrijk dominants van de gevoeligheid voor maagkanker. Vanwege de bovengenoemde beperkingen, meer onderzoeken met grotere steekproef nog nodig is voor een betrouwbare en representatieve statistische analyse nauwkeurig leveren.

Ondersteunende informatie
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s001
(DOC)
Supplement S1. .
De Newcastle-Ottawa Schaal voor de beoordeling van methodologische kwaliteit
doi: 10.1371 /journal.pone.0088779.s002
(DOC)
Diagram S1.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s003
(DOC)

Dankwoord

Wij willen de beoordelaars voor hun nuttige opmerkingen op dit papier te erkennen

• PLoS ONE: Klinische en prognostische betekenis van HIF-1α, PTEN, CD44v6 en Survivin voor maagkanker: A Meta-Analysis
• PLoS ONE: Elevated Plasma D-dimeer concentraties zijn gecorreleerd met de lange termijn overleving van maagkanker Patients