PLoS ONE: ALDH2 och ADH1 genetisk polymorfism kan bidra till risken för magcancer: A Meta-Analysis

Abstrakt

Sikta

Vi har genomfört en meta-analys av fall-kontrollstudier avgöra om ALDH2
, ADH1 Mössor och ADH2
genetiska polymorfismer bidrar till patogenesen av magcancer.

Metoder

PubMed , CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library, och CBM databaser genomsöktes efter relevanta artiklar publicerade före 1 november, 2013 utan några restriktioner språk. Meta-analys gjordes med STATA 12,0 programvaran. Vi räknade råa oddskvot (ORS) med sina 95% konfidensintervall (95% CI) för att utvärdera deras relationer under fem genetiska modeller. Sju fall-kontrollstudier med totalt 2.563 gastric cancerpatienter och 4,192 friska kontroller uppfyllde inklusionskriterierna. Nio vanliga polymorfismer utvärderades, inklusive rs671, rs16941667 och rs886205 i ALDH2
gen, rs1230025, rs13123099, rs698 och rs1693482 i ADH1
gen, och rs1229984 och rs17033 i ADH2
genen.

resultat

resultaten av vår metaanalys föreslog att ALDH2
genetiska polymorfismer kan vara starkt korrelerad med en ökad risk för magcancer (allel modell: OR = 1,21, 95% CI: 1.11~1.32, P Hotel < 0,001; dominant modell: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39, P
= 0,001; respektive), i synnerhet för rs671 polymorfism. Dessutom observerade vi signifikanta samband mellan ADH1
genetisk polymorfism och en ökad risk för magcancer (allel modell: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P
= 0,001; dominerande modell: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41, P Hotel < 0,001; respektive), i synnerhet för rs1230025 polymorfism. Ändå fanns inga positiva relationer finns mellan ADH2
genetisk polymorfism och gastric cancerrisken (alla P Hotel > 0,05).

Slutsats

Den nuvarande meta-analys tyder på att ALDH2 Mössor och ADH1
genetisk polymorfism kan spela avgörande roller i patogenesen av magcancer. Men ADH2
genetisk polymorfism kan inte vara viktiga dominanta av känslighet för magcancer

Citation. Wang HL, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014) ALDH2
och ADH1
genetisk polymorfism kan bidra till risken för magcancer: en meta-analys. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10.1371 /journal.pone.0088779

Redaktör: Xin Yuan Guan, University of Hong Kong, Kina

Mottagna: 19 december 2013, Accepteras: 13 januari 2014. Publicerad: 14 mars 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Detta arbete stöddes av Research Foundation of Science and Technology Agency i Liaoningprovinsen (nr 2011408004). Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera, eller beredning av manuskriptet

Konkurrerande intressen:.. Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Gastric cancer är en av de mest frekvent diagnostiserade mag-tarmkanalen cancer, som ofta asymtomatisk eller med ospecifika tecken och symtom i ett tidigt skede vilket resulterar i relativt dålig prognos [1]. Förekomsten av magcancer varierar avsevärt runt om i världen med dominerande förekomst i vissa asiatiska, östeuropeiska länder och lägre i Afrika, Oceanien, Nordamerika och Brasilien [2]. Trots de senaste decennierna har det skett en kraftig minskning i förekomst och dödlighet av magcancer i hela världen, förblir den fjärde vanligaste cancerformen i världen och den näst vanligaste orsaken till cancerdödligheten ansvarig för ca 800.000 dödsfall i världen per år magcancer [3]. Tidigare studier har visat att infektion med Helicobacter pylori kan vara den starkaste etablerad riskfaktor för 65~80% av magcancer, vilket gör magcancer den enda bakterie-associerade humana malignitet [4], [5]. Vidare har miljöfaktorer, kostvanor och genetisk känslighet även visats spela viktiga roller i etiologin för magcancer [6]. Det har varit allmänt accepterat att etanolkonsumtion verkar vara en stark riskfaktor för uppkomst och utveckling av vissa typer av cancer [7], [8]. Det är väl etablerat att etanol oxideras först till acetaldehyd och sedan till acetat genom Alkoholdehydrogenas (ADHD) och aldehyd dehydrogenaser (ALDHS) i levern och övre gastrointestinala [9]. Acetaldehyd erkänt att vara cancerframkallande hos djur och misstänks har samma funktion på människor, vars ackumulering i blodet kan ge upphov till negativa symptom på ansiktsrodnad, hjärtklappning och huvudvärk [10]. Epidemiologiska bevis har visat att alkoholdrickande kan ge DNA-skador i magen [11], [12]. Speciellt när den mänskliga kroppen är översvämmad med exogen etanol, koncentrationen av acetaldehyd som produceras kraftigt överstiger de spårmängder och teoretiskt ger en motsvarande hög risk för tumörbildning [13].

ADH isoenzymer i allmänhet hänvisar till en metabolisk barriär mot oralt själv administrera etanol och även mot etanol som framställs av kolhydrater genom jäsning av bakterier [14], [15]. ADH1 och ADH2, två välkända medlemmar av ADH familjen, uttrycks huvudsakligen i levern, men även magslemhinnan, är betydligt ansvarig för delvis metabolismen av oralt intagna alkohol, nämligen i omvandlingen av etanol till dess cancerframkallande metabolit, acetaldehyd, särskilt under eliminationsfasen [16] - [18]. Båda ADH1 Mössor och är ADH2
gener ligger i ett kluster på kromosom 4q22~23 [19]. ALDH2, som tillhör en låg Km mitokondriell ALDH och uttrycka i levern liksom magen, är det andra enzymet för att eliminera det mesta av acetaldehyd som alstras under alkoholmetabolism In vivo
[20]. Human ALDH2
genen är belägen på kromosom 12q24.2 och består av 13 exoner, spänner 46.031 bp [21]. ALDH2 brukar anses förfoga över acetaldehyd till giftfri acetat som alstras under metabolismen av etanol, däremot medan minskad uttryck av ALDH2 inducerar en markant ökning i blod acetaldehyd hos personer som konsumerar etanol [22], [23].

Genetiska varianter i ALDH2 /ADH1 /ADH2
gener kan bidra till förändring i alkohol metabolism som kan resultera i att främja etanol oxidation, och kan vara nära förknippad med hämning av acetaldehyd oxidation, conducing till ansamling av acetaldehyd [14], [24], [25]. Därför är det en hypotes att genetiska polymorphisms i ALDH2 /ADH1 /ADH2
gener kan vara starkt korrelerad med känsligheten för magsäckscancer [16], [26], [27]. Icke desto mindre har resultaten som rapporterats i tidigare studier alltid varit motsägande [28], [29]. Därför genomförde vi den nuvarande meta-analys för att utvärdera relationerna mellan vanliga funktionella polymorfismer i ALDH2 /ADH1 /ADH2
gener med gastric cancer.

Metoder

Sök strategi

PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library, och CBM databaser genomsöktes efter relevanta artiklar publicerade före 1 november 2013 utan några restriktioner språk. Följande sökord och MeSH-termer användes: [ "SNP" eller "mutation" eller "genetisk polymorfism" eller "variation" eller "polymorfism" eller "single nucleotide polymorphism" eller "variant"] och [ "magcancer" eller "mage cancer "eller" gastriska neoplasmer "eller" gastrisk cancer "eller" gastrisk karcinogenes "eller" mage neoplasmer "] och [" acetaldehyddehydrogenas 2 "eller" ALDH2 "eller" alkoholdehydrogenas II "eller" alkoholdehydrogenas 1 "eller" alkoholdehydrogenas 2 "eller" ADH1 "eller" ADH2 "]. Vi gjorde också en manuell sökning av referenslistor från de relevanta artiklarna för att hitta andra potentiella artiklar

Urvalskriterier

De inkluderade studierna måste uppfylla samtliga de fyra följande kriterier:. (1) studiedesign måste vara kliniskt kohort eller fall-kontrollstudie som fokuserade på relationerna mellan ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfism med patogenesen av magcancer; (2) alla patienter som diagnostiserats med magcancer måste bekräftas genom histopatologiska undersökningar; (3) genotyp frekvenser av friska kontroller bör följa Hardy-Weinberg jämvikt (HWE); (4) studien måste lämna tillräcklig information om genotyp frekvenser. Om studien inte kunde uppfylla kriterierna för inkludering, skulle det uteslutas. Den senaste eller den största provstorlek publikation ingick när författarna publicerat flera studier med samma ämnen. Den bärande PRISMA checklista finns som kompletterande information; se Checklista S1.

Dataextrahera

Relevanta uppgifter systematiskt utvinns ur alla ingående studier av två observatörer med hjälp av en standardiserad form. Forskarna samlade följande uppgifter: språk för offentliggörande, publicering år artikeln, den första författarens efternamn, geografiska läge, utformning av studien provstorleken, källan av ämnena, genotyp frekvenser källa av prover, genotypning metod, bevis på HWE var etc.

Kvalitetsbedömning

Metod kvalitet utvärderas separat av två observatörer med hjälp av Newcastle-Ottawa Scale (NOS) kriterier [30]. NOS Kriterierna tre aspekter: (1) ämne urval: 0~4; (2) jämförbarhet ämne: 0~2; (3) kliniskt utfall: 0~3. NOS får varierade 0-9 med en poäng ≥7 indikerar en god kvalitet. Den bärande NOS poäng kriterium finns i tillägg S1.

Statistisk analys

STATA version 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, USA) mjukvara användes för metaanalys. Vi räknade råa oddskvot (ORS) med sina 95% konfidensintervall (95% CI) för att utvärdera deras relationer under 5 genetiska modeller [31]. Genotyp frekvenser av friska kontroller testades för HWE med χ ^{2 Review test. Den statistiska signifikansen av poolade yttersta randområdena bedömdes av Z
test. Cochran s Q
-statistic och I 2 Review testet användes för att utvärdera potentiella heterogenitet mellan studier [32]. Om Q
-testet visar en P Hotel < 0,05 eller I 2
prov utställningar > 50%, vilket indikerar betydande heterogenitet, slumpeffektmodell genomfördes, annars fasta effekter modell användes. Vi har också utfört subgruppsanalyser att undersöka potentiella källor till heterogenitet. Vi har genomfört en känslighetsanalys för att bedöma inverkan av enstaka studier på de övergripande yttersta randområdena. Begger s tratt tomter och Egger linjära regressionstester användes för att undersöka publication bias [33].}

Resultat

baslinjedata för inkluderade studierna

Initialt sökte sökord identifierades 132 artiklar . Vi granskade rubriker och sammanfattningar av alla artiklar och uteslöt 59 artiklar; fulltext också över och 66 artiklar vidare uteslutas. Slutligen, 7 fall-kontrollstudier med totalt 2.563 gastric cancerpatienter och 4,192 friska försökspersoner mötte våra inklusionskriterier för kvalitativ dataanalys [16], [24], [27] - [29], [34], [35] . Figur 1 visar urvalsprocessen för berättigade artiklar. Fördelning av antalet ämnesrelaterade litteratur i elektroniska databaser under det senaste decenniet visas i Figur 2. Totalt har sex studier som utförts bland asiater och bara en studie genomfördes bland kaukasier. Nio vanliga polymorfismer utvärderades, inklusive rs671, rs16941667 och rs886205 i ALDH2
gen, rs1230025, rs13123099, rs698 och rs1693482 i ADH1
gen, och rs1229984 och rs17033 i ADH2
genen. Fem genotypningsförfaranden metoder användes i dessa studier, inklusive PCR-RFLP, PCR-DHPLC, TaqMan-analysen, Golden analys och PCR-APLP metoder. Ingen av studierna avvikit från HWE (alla P Hotel > 0,05). NOS betyg för alla inkluderade studierna var ≥5. Vi sammanstudieegenskaper och metodologisk kvalitet i tabell 1.

Kvantitativa data syntes

Meta-analys konstateranden om relationerna mellan ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfism och gastric cancerrisk visades i tabell 2. resultaten av vår metaanalys föreslog att ALDH2
genetiska polymorfismer kan vara starkt korrelerad med en ökad risk för magcancer (allel modell: OR = 1,21, 95% CI: 1,11 ~1.32, P Hotel < 0,001; dominant modell: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39, P
= 0,001; respektive) (Figur 3), särskilt för rs671 polymorfism . Dessutom Dessutom observerade vi signifikanta samband mellan ADH1
genetisk polymorfism och en ökad risk för magcancer (allel modell: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P
= 0,001 , dominerande modell: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41, P Hotel < 0,001; respektive), i synnerhet för rs1230025 polymorfism. Bland olika etniska subgrupper, resultaten visade positiva samband mellan ALDH2 /ADH1
genetisk polymorfism och en ökad risk för magcancer bland både asiater och kaukasier (Figur 4). Ändå fanns inga positiva relationer finns mellan ADH2
genetisk polymorfism och gastric cancerrisken (alla P Hotel > 0,05). Resultaten av känslighetsanalysen indikerade att den totala poolade yttersta randområdena inte kan påverkas genom en enda studie (Figur 5). Inga bevis för asymmetri observerades i Begger s tratt tomter (Figur 6). Egger test inte heller avslöja några bevis för publikationsbias (alla P Hotel > 0,05).

Diskussion

Den nuvarande meta-analys visade att ALDH2
genetiska varianter signifikant korrelerade med risken för magcancer, vilket tyder på att dessa polymorfismer kan vara i stånd att modifiera känsligheten för magsäckscancer. En biologiskt trolig förklaring kan vara att genetiska mutanter i ALDH2
genen kan minska sin enzymaktivitet som misstänktes vara en viktig och stark skyddande faktor mot alkoholism genom att eliminera de flesta av de giftiga och cancerframkallande acetaldehyd som alstras under alkoholmetabolism [33]. Den ALDH2, som en medlem av ALDH familj, har allmänt betraktas som en viktig mitokondriella metaboliska enzym som starkt uttrycks i olika vävnader med den högsta nivån av uttryck i levern [36]. Under de senaste åren har epidemiologiska bevis dokumenterat att genetiska polymorfismer i kan ALDH2
genen spelar en viktig roll i att modifiera känsligheten för magcancer [37], [38]. ALDH2 uppvisar en hög aktivitet för oxidation av acetaldehyd, som har varit inblandad i etanol metaboliska väg, konvertera acetaldehyd till ättiksyra, och spelar en viktig roll i acetaldehyd avgiftning [39]. Genetiska varianter i ALDH2
kan orsaka en oförmåga att metabolisera acetaldehyd och befrämja till ansamling av acetaldehyd efter alkoholintag, och därigenom inducera förekomsten av magcancer [20], [29].

Vi också observerats att individer med ADH1
genetisk polymorfism var på en högre risk att utveckla magcancer, vilket tyder på att genetiska varianter i ADH1
gen kan spela en central roll i patogenesen av magcancer. Den ADH1, hör till den korta kedjan ADH super, är en glukosundertryck Alkoholdehydrogenas som är avgörande för omvandlingen av etanol till dess cancerframkallande metabolit, acetaldehyd, särskilt i eliminationsfasen, och uttrycks huvudsakligen i levern liksom gastric slemhinna [40]. Hittills finns det tecken som tyder på att patogenesen för magcancer kan vara i hög grad förknippas med acetaldehyd exponering [25]. Även om den exakta roll etanolkonsumtion i utvecklingen av magcancer är dåligt förstådd och återstår att belysas, har det visat sig att genetiska varianter i ADH1
genen kan minska sin funktion eller aktivitet, och de mindre aktiv ADH1
kan leda till en minskad eliminationshastighet av etanol och resultera i långvarig exponering för mikrobiellt härledda cancerframkallande acetaldehyd, som kan spela en viktig roll i patogenesen av magcancer [12], [41].

vi fann emellertid inga samband mellan ADH2
genetisk polymorfism och gastric cancerrisken, avslöjar att ADH2
genetisk polymorfism kan inte vara viktiga dominanta av känslighet för magcancer. Även om rollen av ADH2
genetisk polymorfism i förekomsten av magcancer fortfarande dåligt förstådd ännu, kan en trolig orsak till dessa resultat vara att ADH2
genetiska varianter kan öka sin aktivitet som var ansvarig för bildningen av acetaldehyd genom att oxidera etanol, medan acetaldehyd har postulerats att vara en faktor som kan intensifiera karcinogenes [15]. Jelski et al. rapporteras också att förändringar i aktiviteten av ADH2 orsakas av genetiska varianter i gastric cancerpatienter verkar framkallas genom frisättning av isoenzymet från cancerceller [25].

Den nuvarande metaanalys hade också många begränsningar som bör erkännas. Först hade våra resultat saknade tillräcklig statistisk styrka för att bedöma sambanden mellan ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfism och etiologin för magcancer. För det andra är metaanalys en retrospektiv studie som kan leda till ämne selektionsfel, och därigenom påverkar tillförlitligheten i våra resultat. För det tredje, missade vår metaanalys för att få originaldata från de inkluderade studierna, vilket kan begränsa ytterligare utvärdering av potentiella roll ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfism i utvecklingen av magcancer. Även om vår studie har flera begränsningar, är detta den första metaanalys med fokus på sambanden mellan ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetisk polymorfism och patogenesen av magcancer. Vidare utförde vi en mycket känslig litteratur sökstrategi för elektroniska databaser. En manuell sökning av referenslistor från de relevanta artiklarna har också genomförts för att hitta andra potentiella artiklar. Urvalsprocessen av stödberättigade artiklar baserades på strikta inklusionskriterier och uteslutning. Viktigt är noggrann statistisk analys av SNP uppgifter som en grund för utbyte av information från enskilda studier.

Sammanfattningsvis tyder den aktuella metaanalys som ALDH2 Mössor och ADH1
genetiska polymorfismer kan spela avgörande roller i patogenesen för gastrisk cancer. Men ADH2
genetisk polymorfism kan inte vara viktiga dominanta av känslighet för magcancer. Men på grund av de begränsningar som anges ovan, fler Undersökningar med större provstorleken är fortfarande skyldiga att tillhandahålla en mer tillförlitlig och representativ statistisk analys exakt.

Bakgrundsinformation
Checklista S1.
PRISMA Checklista
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s001
(DOC) Review Supplement S1. .
Newcastle-Ottawa skala för bedömning av metodologisk kvalitet
doi: 10.1371 /journal.pone.0088779.s002
(DOC) Review Diagram S1.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s003
(DOC) katalog

Tack till

Vi vill tacka för granskarna för deras värdefulla synpunkter på detta dokument

• PLOS ONE: Klinisk och prognostisk betydelse för HIF-1α, PTEN, CD44v6 och Survivin för Gastric Cancer: en metaanalys
• PLOS ONE: Förhöjda plasma D-Dimer nivåer korrelerar med långsiktig överlevnad för magcancer patienter