PLoS ONE: Защитная роль пилори инфекции Helicobacter в прогнозе рака желудка: данные из 2454 больных с желудочной Cancer

Абстрактный

Фон
<р> Ряд исследований изучали связь между хеликобактерной
( H. пилори
) инфекции и прогноз рака желудка (GC), с непоследовательных и неубедительных результатов. Мы провели мета-анализ, чтобы получить более точную оценку ассоциации.

Методология /Основные выводы
<р> систематический поиск PubMed, EMBASE, Cochrane и китайских баз данных Wanfang была выполнена с последним поиск обновлен 19 февраля 2013 г. соотношение риска (HR) и его 95% доверительный интервал (ДИ 95%) были использованы для оценки силы ассоциации. В общей сложности 12 исследований, в том числе 2454 больных с GC были вовлечены в этот мета-анализ. Объединенный HR 0,71 (95% ДИ: 0.57-0.87; P
= 0,001) для ОС и 0,60 (95% ДИ: 0.30-1.18; P
= 0,139) для DFS в GC больных. Защитная роль H. Pylori
инфекции в прогнозе GC также наблюдалась среди различных подгрупп с разбивкой по этнической принадлежности, статистической методологии, H. пилори
метод оценки и оценки качества. Там не было никаких доказательств систематической ошибки.

Выводы /Значение
<р> Этот мета-анализ предполагает защитную роль для H. пилори
инфекции в прогнозе GC. Основные механизмы должны быть дополнительно выяснены, которые могли бы обеспечить новые терапевтические подходы для GC
<р> Образец цитирования:. Ван F, G ВС, Цзоу Y, Zhong F, Ма T, X Li (2013) Защитная роль хеликобактерной
Инфекция в прогнозе рака желудка: данные из 2454 пациентов с раком желудка. PLoS ONE 8 (5): e62440. DOI: 10.1371 /journal.pone.0062440
<р> Редактор: Джорджина Л. обездвиживания, Университет Абердина, Великобритания
<р> Поступило: 27 января, 2013 года; Принято: 21 марта, 2013 года; Опубликовано: 7 май 2013
<р> Copyright: © 2013 Wang и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа при поддержке грантов от Национального фонда естественных наук Китая (81071986, 81272739, 81001283). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о pubish или подготовке рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка (GC) остается четвертым самым распространенным злокачественным и второй наиболее распространенной причиной смертности от онкологических заболеваний на протяжении всего [1] мире. Несмотря на недавние достижения в области хирургических методов в сочетании с неоадъювантной химиотерапии и лучевой терапии подходов, у пациентов с прогрессирующим заболеванием до сих пор имеют плохой прогноз [2]. В большинстве случаев местно-распространенным заболеванием, когда поставлен диагноз, с 5-летней выживаемости лишь 20% до 25% [3]. В эпоху персонализированной медицины, необходимо найти прогностические и прогностические факторы, которые могут быть использованы для изменения стратегии лечения.

хеликобактерной
( H. Пилори
) является грамотрицательная, микроаэрофильный бактерия, которая является основным возбудителем гастрита, язвенной болезни, слизистая-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT) лимфома, и GC [4]. Кроме того, Международное агентство по изучению рака к категории H. пилори
как группа 1 канцероген для GC в 1994 году [5]. На сегодняшний день все большее количество доказательств указывает на то, что H. Pylori
инфекция увеличивает риск развития аденокарциномы дистального желудка [6] - [7]. В то же время, некоторые исследователи сосредоточились на ассоциации между H. Pylori
состояние и прогноз больных GC [8] - [19]. Несколько исследований предположили, что пациенты с ГК, которые являются отрицательными для H. пилори
имеют плохой прогноз, чем те, положительный [9] - [11], [16], [18]. Тем не менее, некоторые другие исследования не представили доказательств лучшего прогноза у пациентов с H. Pylori
инфекции по сравнению с отрицательными субъектами [8], [12] -. [15], [17], [19]
<р> Эти сообщенные результаты были непоследовательны и противоречивы, не имея четкого консенсуса. Поэтому мы провели мета-анализ, чтобы получить более точную оценку ассоциации между H. Pylori
инфекции и прогноз GC.

Материалы и методы

Идентификация Исследования
<р> Мы провели полный поиск медицинской литературы об исследованиях, оценивающих влияние H. пилори
инфекции на прогноз GC. Мы провели поиск в США Национальная библиотека базы данных PubMed Медицины, Excerpta Medica Database (EMBASE), Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний и китайской базы данных Wanfang, используя ключевые слова " хеликобактерной
", " H. пилори
"," рак желудка "," рак желудка "," прогноз "," выживание "," рецидив "и" рецидивы "с последнего поиска обновленной 19 февраля 2013 г. Там нет никаких ограничений на языке или публикация лет в процессе отбора. Все ссылки из обзорных статей и оригинальных докладов были проверены на предмет дальнейших соответствующих исследований в систематическом обзоре. Поиск проводился независимо друг от друга двумя рецензентами (WF и ZYF), и разногласия были решены путем обсуждения с нашей исследовательской группой.

Критерии приемлемости

Исследования соответствовали критериям, если выживаемость была проанализирована у пациентов GC стратифицированных H. Pylori
статус. Основным результатом интереса была общая выживаемость (OS). Вторичный исход интереса была выживаемость без признаков заболевания (DFS). Критерии приемлемости исследования к настоящему мета-анализа были: представить подтвержденный диагноз GC в организме человека; чтобы оценить связь между H. пилори
статус и выживаемость пациентов; для обеспечения соотношения рисков (ч) с соответствующим 95% доверительный интервал (ДИ) или достаточные данные для оценки HR с 95% ДИ.

Извлечение данных
<р> Извлечение данных проводили независимо друг от друга двумя рецензентами (WF и ZF). Несогласие была решена путем обсуждения с нашей исследовательской группой. Для каждого исследования следующая информация были собраны: имя первого автора, этнического происхождения, год издания, определения случаев, размера выборки, H. Pylori
метод оценки, количество больных с положительным H. пилори
статуса и прогностической информации. Если требуемая информация была недоступна в соответствующих статьях, запрос был направлен к соответствующему автору дополнительных данных. Если исследование показало результаты на различных этнических групп, мы рассматривали их как отдельные исследования.

оценки качества
<р> Оценка качества была проведена со шкалой оценки качества Newcastle-Ottawa (NOS) для когортных исследований. Каждое исследование было судить по трем основным перспективам: отбора, сопоставимость и исход. Максимальный балл был 9 и исследование высокого качества была определена как один со счетом ≥6. Оценка качества была выполнена независимо двумя рецензентами (МТ и LXQ), и разногласия были решены путем обсуждения с нашей исследовательской группой.

Статистический анализ
<р> Мы использовали PRISMA перечень в качестве протокола мета- анализ и следовал руководство (таблица S1) [20]. HR и его 95% ДИ были использованы для оценки силы ассоциации. Неоднородность среди исследований оценивали с помощью критерия хи-квадрат, выраженная с Q-статистики и I ^{2
статистики, как описано Higgins и коллеги [21]. I 2
измерялось от 0-100% с увеличением I 2
значения, указывающие на большее влияние между исследованиями гетерогенность в мета-анализе. Когда значительная гетерогенность была обнаружена, было сообщено суммарная оценка, основанная на модели случайных эффектов (DerSimonian и Laird метод) [22]. В противном случае, было сообщено суммарная оценка, основанная на модели с фиксированными эффектами (метод обратной дисперсии) [23].
<Р> Наиболее точный метод состоит из извлечения оценки HR и его 95% ДИ от представленных результатов, или их расчета из представленных данных с использованием двух из следующих параметров: оценка Кадровая точки, лог-ранговый статистики или его P значение
, статистика O-E или его дисперсия [24]. В тех исследованиях, где только кривая выживаемости была доступна, кривая выживаемости была использована для восстановления ЧСС и его дисперсию, с предположением, что пациент курс цензором был постоянным во время исследования наблюдения. Этот метод был описан Пармар и его коллеги [25]. Все данные анализы проводились с помощью H. пилори
отрицательную группу в качестве контрольной группы (HR = 1). Наблюдаемое Кадровая > 1 предполагает худшую выживаемость у пациентов с положительным H. Pylori
статус. В исследовании Kurtenkov и соавт. [9], были представлены отдельные оценки HR в соответствии с различными стадиями (стадия I и II). Тем не менее, исследование не сообщают влияния комбинированных этапов. В этой ситуации, изучение конкретных размеров эффект в общем анализе были пересчитаны путем объединения HR оценкам различных стадий с помощью метода обратной дисперсии.
<Р> Мы использовали тест Эггера (линейный метод регрессии) [26] и тест Бегг (в ранг метод корреляции) [27], чтобы оценить потенциал смещения публикации. P
&л; 0,05 для испытания Эггера или Бегг был считается представителем значительного смещения статистической публикации. Все статистические анализы проводились с использованием Stata версии 10 (StataCorp LP, Колледж Стейшн, штат Техас, США). Кривые Каплана-Мейера были прочитаны Engauge дигитайзер версии 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net). Статистические тесты были двусторонними и P
значения менее 0,05 считались значимыми.}

Результаты

Литература Поиск
<р> Наш систематический поиск литературы дали в общей сложности 12 исследований, связанных с H. Pylori
инфекции и прогноз GC в конечном счете [8] - [19]. На рисунке 1 показан процесс поиска и окончательный выбор соответствующих исследований. Из 1529 потенциальных соответствующих записей после дупликации удалены, 1510 записей были исключены после того, как мы провели анализ заголовков и аннотаций. После тщательного рассмотрения оставшихся 19 исследований [8] - [19], [28] - [34], в общей сложности 12 исследований имели право на получение окончательного анализа. Пять конференц тезисы были исключены дублирующие отчетов [28] - [32]. Были два исследования с того же населения, как сообщили Ли с соавт. [8], [33]. В соответствии с этим обстоятельством, исследование с большим размером выборки был включен [8], в то время как другое исследование было исключено из-за дублирования набора данных [33]. В исследовании Zhang и соавт. [34] был исключен, поскольку она ориентирована на пациентов с проксимальным раком желудка, связанных с пищевод (PGCE).

Исследование характеристики и оценки качества
<р> Основные характеристики для исследований, включенных в наш мета-анализ приведены в таблице 1. Из этих исследований, 7 исследований были выполнены в азиатов [8], [12], [13], [15], [16], [18], [19], 4 исследования были выполнены в европеоидов [9] - [11], [17] и 1 исследование было проведено в бразильском [14]. Размер выборки варьировал от 61 [18], [19] 794 пациентов [13], в общей сложности 2454 пациентов GC. Положительная скорость H. пилори
варьировала от 17,5% [15] до 86,2% [11]. H. пилори
статус оценивали с помощью различных методов, в этих исследованиях, которые в основном включали серологическое обнаружение, гистологического анализа и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Мы смогли извлечь общую выживаемость (OS) информацию из всех исследований на GC. Тем не менее, мы смогли извлечь без признаков заболевания выживаемости (DFS) информацию только из 3 исследований [10], [12], [19].
<Р> Диапазон показателей качества был от 4 до 9 звезд, с более высокое значение, указывающее на лучшую методику (см таблицу S2). Десять исследований, которые ≥6 награжденные звезды были отнесены к категории высококачественных исследований [8] - [14], [16], [17], [19], в то время как 2 исследования, которые имели ≪ 6 награжденные звезды были отнесены к категории исследований низкого качества [15], [18].

Общий анализ
<р> Основные результаты этого мета-анализа и теста гетерогенности представлены в таблице 2. из 12 исследований, имеющих право на объединение данных OS , 7 исследований при условии, что по оценкам HR, связанный с его 95% ДИ [8], [10] - [14], [16]. В остальных исследованиях, эти точки данных были рассчитаны из данных, представленных [9], [15], [17] или реконструированы с кривой выживаемости [18], [19]. На рисунке 2 показан лесной участок HR для ОС от каждого исследования. Обобщенный ОР для ОС у пациентов GC был 0,71 (95% ДИ: 0.57-0.87; P
= 0,001), со значительным доказательством гетерогенности между исследованиями, вносящих вклад ( P
&л; 0,0001 ). Воронка участок HR не показали никаких признаков систематической ошибки из любого теста Begg в ( P
= 0,999) или теста Эггера ( P
= 0,634), который был показан на рисунке 3. <бр>

При оценке H. Pylori
инфекции на ДФС у больных ГЦ, только три исследования представлены данные ценные для анализа [10],. Объединенный HR был 0,60. (95% ДИ: 0.30-1.18; P
= 0,139), с признаками исследования гетерогенности ( P
= 0,018)

Подгруппа и чувствительность Анализ
<р> Подгруппа и анализ чувствительности дополнительно проводили для оценки эффекта H. пилори
инфекции в ОС у пациентов GC. Статистически значимая гетерогенность наблюдалась во всех анализе подгрупп для анализа подгрупп в одномерные результатов за исключением. Результаты теста Begg и испытания Egger показали никаких доказательств систематической ошибки для всех подгрупп не анализирует
<р> При расслаивается по этническому признаку, анализ подгруппы в азиатов дали HR 0,77 (95% ДИ:. 0.54-1.10; P
= 0,145), в то время как анализ подгруппы в кавказцы дали HR 0,66 (95% ДИ: 0.50-0.87.; P
= 0,003)
<р> Когда мы расслаивается исследования по статистической методологии (результаты однофакторного анализа в сравнении с многомерными результатов анализа), Отстоявшийся HR результатов однофакторного анализа составил 0,80 (95% ДИ: 0.72-0.90; P
&л; 0,0001); Аналогичным образом, объединяли HR результатов многомерном анализе составила 0,56 (95% ДИ: 0.37-0.86; P
= 0,008).
<р> Когда мы расслаивается исследования с помощью H. Pylori
метод оценки, ОР для 6 исследований с использованием метода обнаружения серологических составил 0,73 (95% ДИ: 0.64-0.83; P
&л; 0,0001), ОР для 6 исследований с использованием гистологического метода анализа 0,60 (95% ДИ: 0.42-0.85; P
= 0,005) и HR для 3 исследований с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) был 0,86 (95% ДИ: 0.41-1.81; P
= 0,690)
<р> результат был в соответствии с общим анализом, когда анализы были ограничены 10 высококачественных исследований (HR:. 0,66; 95% ДИ: 0.52-0.85; P
= 0,001). В противоположность этому, эффект не был существенным, когда анализы были ограничены 2 исследования низкого качества. (HR: 0,99; 95% ДИ: 0.54-1.84; P
= 0,980)
<р> Анализ чувствительности показал, что HR и 95% ДИ существенно не изменяют путем удаления каких-либо одно исследование, колебалась от низкого уровня в 0,68 (95% ДИ: 0.55-0.84; P
&л; 0,0001) до максимума 0.78 ( 95% ДИ: 0.68-0.90; P
= 0,001) с помощью бездействием исследования Чен и др. [15] и исследование Kang и др. [16], соответственно.

Обсуждение
<р> Мета-анализ был первоначально разработан, чтобы объединить результаты рандомизированных контролируемых испытаний. В настоящее время этот подход широко применяется для идентификации прогностических показателей у больных со злокачественными заболеваниями [35], [36]. Сообщения о прогностического значения H. Pylori
инфекция в GC были спорными, таким образом, сочетание данных, чтобы достичь разумного заключение необходимо. Насколько нам известно, это первый мета-анализ, чтобы исследовать связь между H. пилори
инфекции и прогноз GC. Выводы из текущего мета-анализа позволяют предположить, что положительное H. Pylori
статус ассоциируется с лучшей ОС у пациентов GC, что может обеспечить новый свет лечебно-профилактических целей в H. Pylori
GC о связанных.
<р> При расслаивается по этническому признаку, защитную роль H. Pylori
инфекции в прогнозе GC был выявлен в подгруппе анализа кавказцев. В отличие от этого, не было никакой связи между H. пилори
инфекции и выживаемость пациентов в подгруппе анализа азиатов. До сих пор причины этнических разногласий остаются неясными. Популяционные различия генетических факторов, диетического поведения, воздействия окружающей среды и другие факторы могут помочь объяснить часть этнических различий в выживаемости пациентов с GC. Кроме того, все больше и больше исследований в азиатов, кавказцев, а также африканцев гарантированы в будущем. Метод, используемый для оценки H. Pylori
статус отличался среди этих исследований. Для того, чтобы минимизировать последствия, вытекающие из H. Pylori
методы оценки, мы исследовали эффекты H. пилори
инфекции на выживаемость в трех группах, отнесенных к категории: серологические группы обнаружения, гистологического анализа группы и группы ПЦР. Мы наблюдали улучшение выживаемости среди пациентов с положительным H. Pylori
статус в группе как серологического обнаружения и гистологического анализа группы, в соответствии с общим результатом анализа. Что касается статистической методологии, результаты мета-анализа предложил ассоциацию между положительным H. пилори
статус и лучшей выживаемости в любом однофакторном обстановке или многовариантного обстановке. Таким образом, даже после корректировки на обычных прогностических факторов выживания, ассоциация наблюдалась в univariable анализе, казалось, все еще держат в многофакторном анализе. Кроме того, значительный защитный эффект H. пилори
на выживаемость пациентов с GC по-прежнему наблюдается даже после исключения низкие исследования качества или анализа чувствительности. Нет улучшений с точки зрения DFS не наблюдалось в данном мета-анализе. Этот результат следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого количества исследований, вносящих вклад.
<Р> Там продолжают споры в отношении того, должны ли H. Pylori
инфекция может привести к улучшению результатов для пациентов GC. H. пилори
считается важным патогеном для GC, что косвенно способствуют канцерогенеза через индукции хронических воспалительных состояний. После того, как рак разработал, хроническую инфекцию с H. пилори
и инфильтрация с некоторыми лейкоцитов подмножеств, кажется, коррелируют с благоприятным прогнозом в H. Pylori
GC пациентов о связанных [37]. Это кажется парадоксальным, но может иметь биологическую основу. Правдоподобные объяснения и теоретические основы могут быть объяснены следующим образом. Микроб-индуцированное воспаление может модулировать противоопухолевый иммунитет. Присутствие H. пилори
действует в качестве адъюванта для индукции клеточного иммунного ответа, который отображает тип 1-го типа Т-хелперов-клеток (Th1), а также в ответ локального В-клеток в слизистой оболочке желудка [38], [39]. Где бы, связь между воспалением, связанных с иммунным ответом и противоопухолевой активностью по-прежнему нуждается в дальнейших доказательств. Если дальнейшие эксперименты, связанные основные подтверждают гипотезу о том, H. пилори
может способствовать иммунному ответу повышенной противоопухолевой. Микросателлитная нестабильность может также играть определенную роль в H. пилори
положительный GC. Микросателлитная нестабильность является отличительной чертой ремонта дефицита несоответствие ДНК, которая является одним из путей желудочного канцерогенеза. Микросателлитные изменения были связаны с более высокой частотой H. Pylori
инфекции и лучше послеоперационная выживаемость [40], [41].
<р> Несмотря на значительные усилия, чтобы изучить возможную связь между H. Pylori
инфекции и прогноз GC, некоторые ограничения должны быть решены. Во-первых, значительная между исследованиями гетерогенность была обнаружена в целом и анализ подгруппы, которые могут быть искажения мета-анализ. Там нет единого порогового значения для назначения H. Pylori
статус. Это могло бы объяснить часть неоднородностями всех анализов. Другие факторы, такие, как этническая принадлежность, дизайн исследования и отбор пациентов, также могут быть возможные объяснения неоднородностями во всех исследованиях. В этом случае модель случайных эффект, который принял гетерогенность во внимание, был использован для анализа исследований с неоднородностью. Кроме того, мы сделали тестирование чувствительности и обнаружили, что HR и 95% ДИ существенно не изменяют после удаления каких-либо одно исследование. Во-вторых, в рукописи, мы обсуждали только защитный эффект H. пилори
для пациентов с GC. Другие сильные канцерогены и наследственные факторы могут способствовать онкогенеза ГК с непостоянным H. пилори
инфекции. Взаимодействие между этими факторами и H. Pylori
инфекция должна быть выяснена в дальнейших исследованиях. В-третьих, вторичный исход интерес был ДФС. Не имея достаточных исследований, имеющих право ограничено наше дальнейшее слоистую анализ на ДФС. В-четвертых, лишь несколько перспективных исследований были включены в этот мета-анализ [10], [11], [16], [19]. Мы провели анализ подгрупп для 4 перспективных исследований. Объединенный HR 0,38 (95% ДИ: 0.29-0.48; P
&л; 0,0001) для операционной системы, в соответствии с общим результатом анализа
<р> В заключение, наши результаты показывают защитную роль. для H. пилори
инфекции в прогнозе GC. Более крупные и хорошо разработанные перспективные когортные исследования из различных этнических групп населения необходимы для подтверждения наших выводов в будущем. Основные механизмы должны быть дополнительно выяснены, которые могли бы обеспечить новые терапевтические подходы для GC.

Поддержка Информация
таблице S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s001
(DOC)
Таблица S2.
Методологическое качество исследований, включенных в мета-анализ
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s002
(DOC)

Выражение признательности
<р> Мы благодарим всех люди, которые дают помощь для этого исследования.

• PLoS ONE: Идентификация и характеристика CDH1 зародышевой Варианты в спорадических больных раком желудка и у лиц, п…
• PLoS ONE: Сверхэкспрессия и биологическая функция Ubiquitin Специфические протеиназы 42 в рака желудка