PLoS ONE: beschermende rol van Helicobacter pylori infectie in Prognose van maagkanker: Bewijs uit 2454 Patiënten met een Gastric Cancer

De abstracte

Achtergrond

Een aantal studies hebben het verband onderzocht tussen de Helicobacter pylori
( H. pylori
) infectie en de prognose van maagkanker (GC), met inconsistent en niet overtuigend resultaat. We voerden een meta-analyse om een ​​nauwkeuriger schatting van de vereniging af te leiden.

Methodologie /voornaamste bevindingen

Een systematische zoektocht van PubMed, EMBASE, Cochrane en Chinese Wanfang databases werd uitgevoerd met de laatste zoeken bijgewerkt op 19 februari werden 2013. de hazard ratio (HR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval (95% CI) gebruikt om de sterkte van de associatie te beoordelen. Een totaal van 12 studies waarbij 2454 patiënten met GC waren betrokken bij deze meta-analyse. De samengevoegde HR was 0,71 (95% CI: 0,57-0,87; P
= 0,001) voor OS en 0,60 (95% CI: 0,30-1,18; P
= 0,139) voor DFS in GC patiënten. De beschermende rol van de H. pylori
infectie in de prognose van GC werd ook waargenomen tussen de verschillende subgroepen gestratificeerd naar etniciteit, statistische methodologie, H. pylori
evaluatiemethode en kwaliteitsbeoordeling. Er was geen bewijs van publicatie vooringenomenheid.

Conclusies /Belang

Deze meta-analyse suggereert een beschermende rol voor de H. pylori
infectie in de prognose van de GC. De onderliggende mechanismen moeten verder worden toegelicht, waarin nieuwe therapeutische benaderingen voor de GC zou kunnen bieden

Visum:. Wang F, G Zon, Zou Y, Zhong Man, Ma T, Li X (2013) beschermende rol van Helicobacter pylori
Infectie in Prognose van maagkanker: Bewijs uit 2454 Patiënten met maagkanker. PLoS ONE 8 (5): e62440. doi: 10.1371 /journal.pone.0062440

Editor: Georgina L. Hold, Universiteit van Aberdeen, Verenigd Koninkrijk

Ontvangen: 27 januari 2013; Aanvaard: 21 maart 2013; Gepubliceerd: 7 mei 2013 |

Copyright: © 2013 Wang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door subsidies van de National Natural Science Foundation of China (81071986, 81272739, 81001283). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit om pubish, of de bereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker (GC) blijft de vierde meest voorkomende kanker en de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen in de hele wereld [1]. Ondanks de recente vooruitgang in de chirurgische technieken in combinatie met neoadjuvante chemotherapie en radiotherapie benaderingen, patiënten met een gevorderde ziekte nog steeds een slechte vooruitzichten [2]. De meeste gevallen zijn lokaal gevorderde ziekte wanneer de diagnose, met een 5-jaarsoverleving van slechts 20% tot 25% [3]. In het tijdperk van de gepersonaliseerde geneeskunde, is het noodzakelijk om prognostische en voorspellende factoren die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van strategieën aan te passen te vinden.

Helicobacter pylori
( H. Pylori
) is een gramnegatieve bacterie microaerophilic dat het belangrijkste verwekker van gastritis, maagzweren, mucosa-geassocieerde lymfeweefsel (MALT) lymfomen en GC [4]. Bovendien, Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek gecategoriseerd H. pylori
als groep 1 carcinogeen voor GC 1994 [5]. Tot op heden, een toenemende hoeveelheid bewijsmateriaal blijkt dat H.
pylori infectie verhoogt het risico van adenocarcinoom van de distale maag [6] - [7]. Ondertussen hebben sommige onderzoekers gericht op het verband tussen H. pylori
status en de prognose van patiënten GC [8] - [19]. Verschillende studies suggereerden dat patiënten met GC die negatief zijn voor de H. pylori Heb je al een slechte vooruitzichten dan de positieve [9] - [11], [16], [18]. Echter, andere studies geen bewijs van een betere prognose bij patiënten met H verschaffen. pylori
infectie in vergelijking met een negatieve onderwerpen [8], [12] - [15]. [17], [19]

De gerapporteerde resultaten waren inconsistent en tegenstrijdig met geen duidelijke consensus. Daarom hebben we een meta-analyse om een ​​nauwkeuriger schatting van de associatie tussen de H af te leiden. pylori
infectie en de prognose van GC.

Materialen en methoden

Identificatie van Studies

We hebben een uitgebreid zoeken van medische literatuur over studies waarbij het effect van H. pylori
infectie op de prognose van de GC. We zochten de Amerikaanse National Library of Medicine van de PubMed database Excerpta Medica Database (EMBASE), de Cochrane Centraal Register of Controlled Trials en Chinese Wanfang database met behulp van de trefwoorden " Helicobacter pylori
", " H. pylori
"," maagkanker "," maagcarcinoom "," prognose "," overleven "," herhaling ", en" terugval "met de laatste zoekopdracht bijgewerkt 19 februari 2013. Er is geen beperking op de taal of publicatie jaar in het selectieproces. Alle referenties van overzichtsartikelen en originele rapporten werden gecontroleerd op verdere relevante studies in de systematische review. Zoek werd onafhankelijk uitgevoerd door twee reviewers (WF en ZYF), en onenigheid werd opgelost door discussie met ons onderzoeksteam.

? Voorwaarden

Studies kwamen in aanmerking als overleving werd geanalyseerd in GC patiënten gestratificeerd H. pylori
-status. Het primaire eindpunt van belang was de totale overleving (OS). De secundaire uitkomst van belang was ziektevrije overleving (DFS). Criteria voor het in aanmerking komen van een onderzoek naar de huidige meta-analyse waren: een bewezen diagnose van GC bij de mens te presenteren; de associatie tussen H evalueren. pylori
status en overleving van patiënten; naar hazard ratio (HRS) te voorzien van de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) of voldoende gegevens voor het schatten van HR met 95% CI.

Data Extraction

Data extractie werd onafhankelijk uitgevoerd door twee reviewers (WF en ZF). Meningsverschil werd opgelost door discussie met ons onderzoeksteam. Voor elke studie de volgende gegevens werden verzameld: de eerste naam van de auteur, etniciteit, jaar van uitgave, de definitie van de gevallen, steekproefgrootte, H. pylori
evaluatiemethode, het aantal patiënten met een positieve H. pylori
status en prognostische informatie. Indien de informatie niet beschikbaar in de relevante artikelen waren, werd een verzoek gestuurd naar de overeenkomstige auteur voor aanvullende gegevens. Als een studie meldde de resultaten van verschillende etniciteiten, we behandeld als afzonderlijke studies.

Quality Assessment

Kwaliteit evaluatie werd uitgevoerd met de Newcastle-Ottawa kwaliteitsbeoordeling schaal (NOS) voor cohort studies. Elke studie werd beoordeeld op drie brede perspectieven: selectie, de vergelijkbaarheid en het resultaat. De maximale score was 9 en een hoogwaardig onderzoek werd gedefinieerd als een met een score van ≥6. Kwaliteitsbeoordeling werd onafhankelijk uitgevoerd door twee reviewers (MT en LXQ), en onenigheid werd opgelost door discussie met ons onderzoeksteam.

Statistische analyse

We gebruikten de PRISMA checklist als protocol van de meta- analyse en volgde de richtlijn (Tabel S1) [20]. De HV en de 95% BI werden gebruikt om de sterkte van de associatie beoordelen. Heterogeniteit tussen studies werd bepaald met behulp van de chi-kwadraat test, uitgedrukt met Q-statistiek en I ^{2
statistiek, zoals beschreven door Higgins en collega's [21]. I 2
werd gemeten 0-100% met toenemende I 2
waarden wijst op een grotere impact van de tussen-studie heterogeniteit in de meta-analyse. Wanneer substantiële heterogeniteit werd ontdekt, werd de samenvatting schatting op basis van de random effects model (DerSimonian en Laird methode) gemeld [22]. Anders, de samenvatting schatting op basis van de vaste effecten model (de inverse variantie methode) werd gemeld [23].}

De meest nauwkeurige methode bestaat uit het ophalen van de HR schatting en zijn 95% CI van de gerapporteerde resultaten of berekenen ze van de gepresenteerde gegevens met behulp van twee van de volgende parameters: de HR puntschatting, de log-rank statistiek of de P
waarde, de O-E statistiek of de variantie [24]. In die studies waar slechts survival curve beschikbaar was, werd het voortbestaan ​​curve gebruikt voor HR en de variantie te reconstrueren, in de veronderstelling dat de patiënt censor tarief was constant gedurende studie follow-up. Deze werkwijze is beschreven door Parmar en collega's [25]. Alle data analyses werden uitgevoerd met behulp van H. pylori
negatieve groep als de referentiegroep (HR = 1). Een waargenomen HR van > 1 impliceerde een slechtere overleving van patiënten met een positieve H. pylori
-status. In de studie van Kurtenkov et al. [9], afzonderlijke HR schattingen volgens verschillende stadia (stadium I en II) werden gemeld. Echter, de studie niet het effect van de gecombineerde fasen te melden. In deze situatie is de studie-specifieke effect size in globale analyse werd herberekend door bundeling van HR geschat uit verschillende stappen met behulp van de inverse variantie-methode.

We gebruikten proef Egger (lineaire regressie methode) [26] en -test Begg's (rangcorrelatie methode) [27] om de mogelijke publicatie vooringenomenheid te evalueren. P Restaurant < 0,05 voor de test Egger of Begg werd representatief geacht voor belangrijke statistische publicatie bias. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van Stata versie 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Kaplan-Meier curves werden gelezen door Engauge Digitizer versie 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net). Statistische toetsen waren tweezijdig en P
waarden van minder dan 0,05 werden beschouwd als significant.

Resultaten

Literature zoeken

Onze systematisch literatuuronderzoek leverde een totaal van 12 studies gekoppeld aan H.
pylori infectie en de prognose van GC uiteindelijk [8] - [19]. Figuur 1 toont het zoekproces en de uiteindelijke selectie van relevante studies. Van de 1.529 potentiële desbetreffende documenten na verdubbelingen verwijderd, werden 1.510 dossiers uitgesloten nadat we de titels en abstracts had beoordeeld. Na nauwkeurig onderzoek van de resterende 19 studies [8] - [19], [28] - [34], een totaal van 12 studies in aanmerking kwamen voor de uiteindelijke analyse. Vijf conferentie abstracts werden uitgesloten voor dubbele rapporten [28] - [32]. Er werden twee studies uit dezelfde populatie, zowel door Lee et al. [8], [33]. Onder deze omstandigheid, de studie met grotere steekproef werd opgenomen [8], terwijl de andere studie uitgesloten door overlappende-dataset [33]. De studie van Zhang et al. [34] werd uitgesloten, omdat het gericht is op patiënten met proximale maagcarcinoom waarbij de slokdarm (PGCE).

Studie Kenmerken en Quality Assessment

De belangrijkste kenmerken van de studies opgenomen in onze meta-analyse zijn samengevat in Tabel 1. van deze studies werden 7 studies bij Aziaten [8], [12], [13], [15], [16], [18], [19], 4 studies werden uitgevoerd bij blanken [9] - [11], werd [17] en 1 onderzoek bij Braziliaanse [14]. Steekproefomvang varieerde van 61 [18], [19] aan 794 patiënten [13], met een totaal van 2454 patiënten GC. De positieve tarief van H. pylori
varieerde van 17,5% [15] tot 86,2% [11]. H. pylori
status werd geëvalueerd door verschillende methoden in deze studies, die vooral onder serologische detectie histologische analyse en polymerasekettingreactie (PCR). We konden algehele overleving (OS) informatie van alle onderzoeken van GC te extraheren. Toch konden we ziektevrije overleving (DFS) gegevens te extraheren uit slechts 3 studies [10], [12], [19].

Het aanbod van hoogwaardige scores was 4-9 sterren, met een hogere waarde aangeeft betere methodiek (zie tabel S2). Tien studies die ≥6 bekroond werden de sterren had gecategoriseerd als hoge kwaliteit studies [8] - [14], [16], [17], [19], terwijl de 2 studies die moesten < 6 bekroond met sterren werden gecategoriseerd als lage kwaliteit studies [15], [18].

Totaalanalyse

de belangrijkste resultaten van deze meta-analyse en de heterogeniteit proef zijn weergegeven in tabel 2. van de 12 studies aanmerking voor bundeling van gegevens OS , 7 studies voorwaarde geschatte HR in verband met haar 95% CI [8], [10] - [14], [16]. In de overige onderzoeken, werden deze gegevenspunten berekend uit de gegevens die [9], [15], [17] of gereconstrueerd overlevingscurve [18], [19]. Figuur 2 toont het bos plot van HR voor de OS van elke studie. De samengevoegde HR voor OS in GC patiënten was 0,71 (95% CI: 0,57-0,87; P
= 0,001), met een significante aanwijzingen van heterogeniteit tussen de bijdragende studies ( P Restaurant < 0,0001 ). De trechter plot van HR toonde geen bewijs van publicatie vooringenomenheid van beide testen Begg's ( P
= 0,999) of de proef Egger's ( P
= 0,634), die werd getoond in Figuur 3.

Bij de beoordeling van H. pylori
besmetting van DFS in GC patiënten, slechts drie studies gepresenteerde gegevens waardevol voor analyse [10]. De samengevoegde HR was 0,60. (95% CI: 0,30-1,18; P
= 0,139), met bewijs van studie heterogeniteit ( P
= 0,018)

subgroep en gevoeligheid analyses

subgroep en nauwkeurige analyses verder uitgevoerd om het effect van H evalueren. pylori
infectie op OS in GC patiënten. Statistisch significante heterogeniteit waargenomen in de subgroep analyses uitzondering van de subgroep analyse van univariate resultaten. De resultaten van de test Begg's en test Egger vertoonde geen bewijs van publicatie vertekening voor alle subgroepanalyses

Wanneer gestratificeerd door etniciteit, de subgroep analyse bij Aziaten leverde een HR van 0,77 (95% CI:. 0,54-1,10; P
= 0,145), terwijl de subgroep analyse bij blanken leverde een HR van 0,66 (95% CI:. 0,50-0,87; P
= 0.003)

Wanneer we gestratificeerd de studies van statistische methodologie (univariate analyseresultaten versus multivariate analyse resultaten), de samengevoegde HV voor de univariate analyseresultaten was 0,80 (95% CI: 0,72-0,90; P Restaurant < 0,0001); Ook de samengevoegde HV voor de multivariate analyse resultaat was 0,56 (95% CI: 0,37-0,86; P
= 0,008).

Als we gestratificeerd de studies van H. pylori
evaluatiemethode, de HV de 6 studies met serologische detectiemethode was 0,73 (95% CI: 0,64-0,83; P
< 0,0001), de HR voor 6 studies met histologische analysemethode was 0,60 (95% CI: 0,42-0,85; P
= 0,005) en de HR voor de 3 studies met behulp van polymerase-kettingreactie (PCR) methode was 0,86 (95% CI: 0,41-1,81; P
= 0.690)

het resultaat was in overeenstemming met de algemene analyse wanneer analyses werden beperkt tot 10 hoogwaardige studies (HR:. 0,66; 95% CI: 0,52-0,85; P
= 0,001). In tegenstelling, het effect was niet significant wanneer analyses werden beperkt tot 2 lage kwaliteit studies. (HR: 0,99; 95% CI: 0,54-1,84; P
= 0.980)

Sensitiviteitsanalyses toonde aan dat de HR en 95% CI niet fundamenteel te veranderen door het verwijderen van één studie, varieerden van een dieptepunt van 0,68 (95% CI: 0,55-0,84; P Restaurant < 0,0001) tot een piek van 0,78 ( 95% CI: 0,68-0,90; P
= 0.001) via het weglaten van de studie van Chen et al. [15] en de studie van Kang et al. [16], respectievelijk.

Discussie

Meta-analyse werd oorspronkelijk ontwikkeld om de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde studies te combineren. Tegenwoordig deze benadering is op grote schaal toegepast voor de identificatie van prognostische indicatoren bij patiënten met kwaadaardige ziekten [35], [36]. De berichten over de prognostische betekenis van H.
pylori infectie bij GC controversieel, dus de combinatie van gegevens bereikt een redelijke conclusie noodzakelijk. Voor zover wij weten, is dit de eerste meta-analyse om de associatie tussen H onderzoeken. pylori
infectie en de prognose van de GC. De bevindingen van de huidige meta-analyse blijkt dat positieve H. pylori
status wordt geassocieerd met een betere OS in GC patiënten, die een nieuw licht van therapeutische en profylactische doelen in H kunnen voorzien. pylori
gerelateerde GC.

Wanneer gestratificeerd door etniciteit, de beschermende rol van de H. pylori
infectie in de prognose van GC werd geïdentificeerd in subgroep analyse van de blanken. Daarentegen was er geen verband tussen H. pylori
infectie en de patiënt te overleven in subgroep analyse van de Aziaten. Tot nu toe, redenen voor etnische verschillen blijven onduidelijk. Populatie verschillen van genetische factoren, voedingsgedrag, milieu-risico's en andere factoren die kunnen helpen een deel van de etnische verschillen in overleving van patiënten met GC verklaren. Bovendien, meer en grotere studies in Aziaten, blanken en Afrikanen zijn gerechtvaardigd in de toekomst. De methode die wordt gebruikt voor de beoordeling van de H. pylori
statuut verschilden tussen deze studies. Om de effecten van H minimaliseren. pylori
evaluatiemethoden, we onderzoek gedaan naar de effecten van de H. pylori
infectie op de overleving in drie groepen ingedeeld: serologische detectie groep, histologische analyse groep en PCR-groep. We zagen verbeterde overleving bij patiënten met een positieve H. pylori
status zowel serologische detectie-groep en histologische analyse groep, in overeenstemming met de algemene analyse resultaat. Met betrekking tot de statistische methodologie, de resultaten van de meta-analyse suggereerde een verband tussen positieve H. pylori
status en een betere overleving in zowel een univariate instelling of een multivariate setting. Dus zelfs na correctie voor conventionele prognostische factoren om te overleven, de vereniging waargenomen in de univariabele analyse leek stil te houden in de multivariate analyse. Bovendien is het significant beschermend effect van H. pylori
op de overleving van patiënten met GC werd nog steeds waargenomen, zelfs na uitsluiting van lage kwaliteit studies of in gevoeligheidsanalyse. Geen verbeteringen wat betreft DFS waargenomen in deze meta-analyse. Dit resultaat moet met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege het kleine aantal te dragen studies.

Er wordt voortgezet controverse met betrekking tot de vraag of H. pylori
infectie kan leiden tot betere resultaten voor GC patiënten. H. pylori
wordt gedacht dat een belangrijke ziekteverwekker voor GC, die indirect carcinogenese bevorderen door middel van inductie van chronische inflammatoire staten zijn. Zodra kanker zich heeft ontwikkeld, aanhoudende infectie met H. pylori Kopen en infiltratie met een aantal leukocyten subsets lijken te correleren met een gunstige prognose in H. pylori
-gerelateerde GC patiënten [37]. Dit lijkt paradoxaal, maar misschien een biologische basis hebben. De plausibele verklaringen en theoretische basen kunnen als volgt worden toegelicht. -Microbe geïnduceerde ontsteking misschien antitumor immuniteit te moduleren. De aanwezigheid van H. pylori
fungeert als een adjuvans voor de inductie van de cellulaire immuunrespons waarvan voor een type 1 T-helper-cellen (Th1) vertoont, en een lokale B-celrespons in maagslijmvlies [38], [39]. Waar de relatie tussen ontstekingsgerelateerde immuunrespons en antitumoractiviteit moet nog verder bewijs. Als verdere gerelateerde fundamentele experimenten bevestigen de hypothese, H. pylori
zou kunnen bijdragen aan een verbeterde anti-tumor immuunrespons. Microsatelliet instabiliteit kan ook spelen bepaalde rol in de H. pylori
positieve GC. Microsatelliet instabiliteit is een kenmerk van de DNA mismatch repair deficiëntie die een van de paden van maagkanker. Microsatelliet veranderingen werden in verband met een hoger percentage van de H. pylori
infectie en een betere postoperatieve overleving [40], [41].

Ondanks aanzienlijke inspanningen om de mogelijke associatie tussen H verkennen. pylori
infectie en de prognose van GC, moet een aantal beperkingen worden aangepakt. Eerst werd aanzienlijke heterogeniteit tussen studies ontdekt in de totale en subgroepanalysen, eventueel verdraaien van de meta-analyse. Er is geen gemeenschappelijke drempelwaarde toewijzen H. pylori
-status. Dat zou verklaren deel van de heterogeniteiten van alle analyses. Andere factoren, zoals etniciteit, studie ontwerp en de selectie van patiënten, kan ook mogelijke verklaringen voor de heterogeniteiten over de studies. In dit geval is de random-effect model dat heterogeniteit rekening gehouden, werd gebruikt voor de studies met heterogeniteit analyseren. Daarnaast hebben we de gevoeligheid testen en vond dat de HR en 95% CI niet wezenlijk heeft gewijzigd na het verwijderen van één studie. In de tweede plaats in het manuscript, we alleen het beschermende effect van H besproken. pylori
voor patiënten met GC. Andere sterke carcinogenen en erfelijke factoren kunnen bijdragen aan het ontstaan ​​van tumoren van GC met niet H. pylori
infectie. De interacties tussen deze factoren en H. pylori
besmetting moeten worden toegelicht in verdere studies. Ten derde, de secundaire uitkomst van belang was DFS. Bij gebrek aan voldoende in aanmerking komend studies beperkt onze verdere gelaagde analyse van DFS. Ten vierde waren slechts enkele prospectieve studies in deze meta-analyse [10], [11], [16], [19]. We hebben een subgroepanalyse voor de 4 prospectieve studies uitgevoerd. De samengevoegde HR was 0,38 (95% CI: 0,29-0,48; P Restaurant < 0,0001) voor OS, in overeenstemming met de algemene analyse resultaat

Tot slot, onze resultaten suggereren een beschermende rol. voor H. pylori
infectie in de prognose van de GC. Meer grootschalige en goed ontworpen prospectieve cohortstudies uit verschillende etnische bevolkingsgroepen zijn nodig om onze bevindingen te valideren in de toekomst. De onderliggende mechanismen moeten verder worden toegelicht, waarin nieuwe therapeutische benaderingen voor de GC zou kunnen bieden.

Ondersteunende informatie
Tabel S1.
PRISMA checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062440.s001
(DOC)
tabel S2.
methodologische kwaliteit van de studies opgenomen in de meta-analyse
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062440.s002
(DOC)

Dankwoord

Wij danken al de mensen die de hulp voor deze studie geven.

• PLoS ONE: Identificatie en karakterisering van CDH1 Kiembaan Varianten in Sporadische maagkankerpatiënten en personen met een risico op maagkanker
• PLoS ONE: overexpressie en biologische functie van ubichitinespecifieke Protease 42 bij maagkanker