PLOS ONE: papel protetor da Helicobacter pylori Infecção em prognóstico do câncer gástrico: Evidências de 2454 pacientes com câncer gástrico

Abstract

Fundo

Um número de estudos investigaram a associação entre o Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infecção e o prognóstico de câncer gástrico (GC), com resultados inconsistentes e inconclusivos. Foi realizada uma meta-análise para obter uma estimativa mais precisa da associação.

Metodologia /Principais Achados

Uma busca sistemática da PubMed, EMBASE, Cochrane e bancos de dados Wanfang chinesas foi realizada com a última search atualizada em 19 de fevereiro de 2013. a taxa de risco (HR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram utilizados para avaliar a força da associação. Um total de 12 estudos, incluindo 2454 pacientes com GC foram envolvidos nesta meta-análise. O HR agrupada foi de 0,71 (95% CI: 0,57-0,87; P
= 0,001) para OS e 0,60 (95% CI: 0,30-1,18; P
= 0,139) para o DFS em pacientes GC, respectivamente. O papel protetor da H. pylori
infecção no prognóstico de GC também foi observada entre os diferentes subgrupos estratificados por etnia, metodologia estatística, H. pylori
método de avaliação e avaliação da qualidade. Não havia nenhuma evidência de viés de publicação.

Conclusões /Significado

Esta meta-análise sugere um papel protetor para H. pylori
infecção no prognóstico de GC. Os mecanismos subjacentes precisa ser mais bem investigado, o que poderia fornecer novas abordagens terapêuticas para GC

Citation:. Wang F, G Sun, Zou Y, Zhong F, Ma T, Li X (2013) papel protetor da Helicobacter pylori
Infecção no prognóstico do câncer gástrico: Evidências de 2454 pacientes com câncer gástrico. PLoS ONE 8 (5): e62440. doi: 10.1371 /journal.pone.0062440

editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido

Recebido: 27 Janeiro, 2013; Aceito: 21 de março de 2013; Publicado em: 07 de maio de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações do National Science Foundation Natural da China (81071986, 81272739, 81001283). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de pubish, ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico (GC) continua a ser a quarta neoplasia maligna mais comum ea segunda causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1]. Apesar dos recentes avanços nas técnicas cirúrgicas combinados com quimioterapia neoadjuvante e abordagens de radioterapia, os pacientes com doença avançada ainda têm uma visão pobre [2]. A maioria dos casos localmente avançado da doença, quando diagnosticada, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de apenas 20% a 25% [3]. Na era da medicina personalizada, é necessário encontrar fatores prognósticos e preditivos que podem ser usados ​​para modificar as estratégias de tratamento.

Helicobacter pylori
( H. Pylori
) é uma bactéria Gram-negativo, bactéria microaerofílica que é o principal agente etiológico da gastrite, a úlcera péptica, linfoma do tecido linfóide associado à mucosa (MALT), e GC [4]. Além disso, a Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer categorizados H. pylori
como um grupo de um carcinógeno para GC em 1994 [5]. Até à data, um crescente corpo de evidências indica que H. pylori
aumenta o risco de desenvolver o adenocarcinoma do estômago distal [6] - [7]. Enquanto isso, alguns pesquisadores têm-se centrado sobre a associação entre H. pylori
status e o prognóstico dos pacientes GC [8] - [19]. Vários estudos sugerem que pacientes com GC que são negativos para H. pylori
têm uma visão pobre do que aqueles positiva [9] - [11], [16], [18]. No entanto, outros estudos não forneceram evidências de um melhor prognóstico em pacientes com H. pylori
infecção em comparação com indivíduos negativos [8], [12] -. [15], [17], [19]

Estes resultados relatados foram inconsistente e conflitante com um consenso claro. Por isso, foi realizada uma meta-análise para obter uma estimativa mais precisa da associação entre o H. pylori
infecção e o prognóstico da GC.

Materiais e Métodos

Identificação de Estudos

Realizamos uma pesquisa abrangente da literatura médica sobre estudos avaliando o efeito de H. pylori
infecção no prognóstico de GC. Nós procuramos a Biblioteca Nacional da base de dados PubMed de Medicina, Excerpta Medica banco de dados (EMBASE), o Cochrane Central Register of Controlled Trials e banco de dados Wanfang chinesa usando as palavras-chave " Helicobacter pylori
", " H. pylori
"," câncer gástrico "," carcinoma gástrico "," prognóstico "," sobrevivência "," recorrência ", e" recaída "com a última pesquisa atualizada em 19 de fevereiro de 2013. Não há nenhuma restrição sobre a linguagem ou anos de publicação, no processo de seleção. Todas as referências de artigos de revisão e relatórios originais foram verificados para outros estudos relevantes na revisão sistemática. Pesquisa foi realizada de forma independente por dois revisores (WF e ZYF), e de desacordo foi resolvido por discussão com nossa equipe de pesquisa.

Critérios de Elegibilidade

Os estudos foram elegíveis se a sobrevivência foi analisada em pacientes estratificados por GC H. pylori
status. O desfecho primário de interesse foi a sobrevida global (OS). O resultado secundário de interesse foi a sobrevida livre de doença (DFS). Critérios de elegibilidade de um estudo para a presente meta-análise foram: apresentar um diagnóstico comprovado de GC nos seres humanos; para avaliar a associação entre o H. pylori
status e sobrevida do paciente; para fornecer taxas de risco (HR) com os seus intervalos correspondentes a 95% de confiança (IC) ou dados suficientes para estimar HR com IC 95%.

Data Extraction

extração de dados foi realizada de forma independente por dois revisores (WF e ZF). O desacordo foi resolvido por discussão com nossa equipe de pesquisa. Para cada estudo, as seguintes informações foram coletadas: o nome do primeiro autor, etnia, ano de publicação, definição de casos, o tamanho da amostra, H. pylori
método de avaliação, o número de pacientes com positiva H. pylori
status e informações de prognóstico. Se as informações necessárias não estavam disponíveis em artigos relevantes, uma solicitação foi enviada ao autor correspondente para dados adicionais. Se um estudo relatou os resultados em diferentes etnias, nós tratados-los como estudos separados.

Avaliação da Qualidade

Avaliação da qualidade foi realizada com a escala de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa (NOS) para estudos de coorte. Cada estudo foi julgado em três grandes perspectivas: seleção, comparabilidade e resultado. A pontuação máxima foi de 9 e um estudo de alta qualidade foi definida como um com uma pontuação de ≥6. avaliação da qualidade foi realizada independentemente por dois revisores (MT e LXQ), e de desacordo foi resolvido por discussão com nossa equipe de pesquisa.

Análise Estatística

Nós usamos a lista de verificação PRISMA como o protocolo da meta- análise e seguiu a orientação (Tabela S1) [20]. O HR e seu IC 95% foram utilizados para avaliar a força da associação. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada por meio do teste do qui-quadrado, expressa com o Q-estatística e I ^{2
estatística, como descrito por Higgins e colaboradores [21]. I 2
foi medido a partir de 0-100% com o aumento da I 2
valores que indicam um maior impacto da heterogeneidade entre os estudos na meta-análise. Quando foi detectada heterogeneidade, a estimativa resumo com base no modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird) foi relatada [22]. Caso contrário, a estimativa resumo baseado no modelo de efeito fixo (a variância inversa) foi reportada [23].}

O método mais preciso composto de obter a estimativa de RH e o seu IC de 95% a partir dos resultados relatados, ou calculá-los a partir dos dados apresentados, utilizando dois dos seguintes parâmetros: a estimativa do ponto de HR, o log-rank estatística ou a sua P valor
, a estatística o-e ou sua variância [24]. Nesses estudos, onde apenas curva de sobrevivência estava disponível, a curva de sobrevivência foi usado para reconstruir RH e sua variância, com o pressuposto de que a taxa de censor paciente foi constante durante o estudo de acompanhamento. Este método foi descrito por Parmar e colegas [25]. Todas as análises de dados foram realizados utilizando H. pylori
grupo negativo como grupo de referência (HR = 1). Um FC observada de > 1 implicou uma pior sobrevida para pacientes com positiva H. pylori
status. No estudo de Kurtenkov et ai. [9], foram relatadas estimativas de RH separadas de acordo com diferentes estágios (fase I e II). No entanto, o estudo não relatou o efeito de estágios combinados. Nesta situação, o tamanho do efeito específico do estudo na análise global foi recalculado, reunindo o HR estimado de diferentes fases, utilizando o método do inverso do desvio.

Foi utilizado o teste de Egger (método da regressão linear) [26] e o teste de Begg (método de correlação de postos) [27] para avaliar o potencial viés de publicação. P Art < 0,05 para o teste de de Egger ou Begg foi considerada representativa de viés significativo publicação estatística. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata versão 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, EUA). As curvas de Kaplan-Meier foram lidos por Engauge digitador versão 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net). Os testes estatísticos foram bilaterais e P
valores inferiores a 0,05 foram considerados significativos.

Resultados

Literatura Pesquisa

A nossa busca sistemática da literatura rendeu um total de 12 estudos associados com H. pylori
infecção e o prognóstico da GC na análise final [8] - [19]. A figura 1 ilustra o processo de pesquisa e a selecção final dos estudos relevantes. Do potencial 1529 registros relevantes após duplicações removidos, 1510 registros foram excluídos depois que tinha revisado os títulos e resumos. Depois de analisar cuidadosamente os restantes 19 estudos [8] - [19], [28] - [34], um total de 12 estudos eram elegíveis para a análise final. Cinco resumos de conferências foram excluídos por relatórios duplicados [28] - [32]. Havia dois estudos da mesma população, tanto relatado por Lee et al. [8], [33]. Nessa circunstância, o estudo com maior tamanho da amostra foi incluído [8], enquanto o outro estudo foi excluída devido à sobreposição-conjunto de dados [33]. O estudo de Zhang et al. [34] foi excluído porque focado em pacientes com carcinoma gástrico proximal envolvendo o esôfago (PGCE).

Características de Estudos e Avaliação da Qualidade

As principais características dos estudos incluídos em nossa meta-análise encontram-se resumidos na Tabela 1. Entre estes estudos, 7 estudos foram realizados em asiáticos [8], [12], [13], [15], [16], [18], [19], 4 estudos foram realizados em caucasianos [9] - [11], [17] e um estudo foi realizado em brasileira [14]. Os tamanhos das amostras variou de 61 [18], [19] a 794 pacientes [13], com um total de 2454 pacientes do GC. A taxa positiva de H. pylori
variou de 17,5% [15] para 86,2% [11]. H. pylori
estatuto foi avaliada por diferentes métodos nestes estudos, que principalmente incluídos detecção serológica, análise histológica e reação em cadeia da polimerase (PCR). Fomos capazes de extrair informações de sobrevida global (OS) de todos os estudos sobre GC. No entanto, fomos capazes de extrair informações sobrevida livre de doença (DFS) de apenas 3 estudos [10], [12], [19].

A gama de índices de qualidade foi de 4 a 9 de estrelas, com um valor mais alto, indicando uma melhor metodologia (ver Tabela S2). Dez estudos que tinham ≥ 6 estrelas atribuídas foram classificados como estudos de alta qualidade [8] - [14], [16], [17], [19], enquanto que 2 estudos que tiveram < 6 estrelas atribuídas foram classificados como estudos de baixa qualidade [15], [18].

geral análise

os principais resultados desta meta-análise e teste de heterogeneidade são apresentados na Tabela 2. Entre os 12 estudos elegíveis para partilha de dados oS , 7 estudos desde estimada HR associado com seu IC95% [8], [10] - [14], [16]. Nos estudos restantes, estes pontos de dados foram calculados a partir de dados apresentados [9], [15], [17] ou reconstruídos a partir da curva de sobrevivência [18], [19]. A Figura 2 mostra o gráfico da floresta de RH para OS de cada estudo. O HR reunidas para OS em pacientes GC foi de 0,71 (95% CI: 0,57-0,87; P
= 0,001), com evidência significativa de heterogeneidade entre os estudos que contribuem ( P Art < 0,0001 ). O gráfico de funil de RH não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação a partir de qualquer teste de Begg ( P
= 0,999) ou teste de Egger ( P
= 0,634), que foi mostrado na Figura 3.

Ao avaliar H. pylori
infecção em DFS em pacientes GC, apenas três estudos apresentaram dados valiosos para a análise [10],. O HR agrupada foi de 0,60. (95% CI: 0,30-1,18; P
= 0,139), com evidência de heterogeneidade estudo ( P
= 0,018)

Subgrupo e as análises de sensibilidade

Subgrupo e análises de sensibilidade foram ainda realizados para avaliar o efeito de H. pylori
infecção no OS em pacientes GC. Estatisticamente significativa heterogeneidade foi observada em todas as análises de subgrupos, exceto para a análise de subgrupo de resultados univariadas. Os resultados do teste de Begg e teste de Egger não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação para todas as análises de subgrupos

Quando estratificado por etnia, a análise de subgrupo em asiáticos rendeu um HR de CI 0,77 (95%:. 0,54-1,10; P
= 0,145), enquanto que a análise de subgrupo em caucasianos rendeu um HR de CI 0,66 (95%:. 0,50-0,87; P
= 0,003)

Quando estratificada os estudos de metodologia estatística (resultados da análise univariada versus resultados de análise multivariada), o HR reunidas para os resultados da análise univariada (IC 95%: 0,72-0,90; P Art < 0,0001) 0,80; Da mesma forma, o HR reunidas para os resultados de análise multivariada foi (IC 95%: 0,37-0,86; P
= 0,008) 0,56.

Quando estratificados os estudos de H. pylori
método de avaliação, a HR para os 6 estudos utilizando método de detecção sorológica foi de 0,73 (IC 95%: ,64-,83; P Art < 0,0001), o HR para os 6 estudos utilizando método de análise histológica foi de 0,60 (95% CI: 0,42-0,85; P
= 0,005) e do AR para os 3 estudos utilizando reação em cadeia da polimerase (PCR) foi de 0,86 (95% CI: 0,41-1,81; P
= 0,690)

o resultado foi, de acordo com a análise global quando as análises foram restritos a 10 estudos de alta qualidade (HR:. 0,66; IC 95%: 0,52-0,85; P
= 0,001). Em contraste, o efeito não foi significativo quando as análises foram restritos a 2 estudos de baixa qualidade. (HR: 0,99; IC 95%: 0,54-1,84; P
= 0,980)

Análise de sensibilidade mostrou que o HR e 95% CI não alterou substancialmente através da remoção de qualquer um dos estudos, variou entre um mínimo de 0,68 (95% CI: ,55-,84; P Art < 0,0001) para uma alta de 0,78 ( IC 95%: 0,68-0,90; P
= 0,001), através de omissão do estudo de Chen et al. [15] e o estudo por Kang et ai. [16], respectivamente.

Discussão

Meta-análise foi originalmente desenvolvido para combinar os resultados de ensaios clínicos randomizados. Hoje em dia, esta abordagem tem sido amplamente aplicado para identificação de indicadores de prognóstico em pacientes com doenças malignas [35], [36]. Os relatórios sobre o significado prognóstico da H. pylori
infecção em GC eram controversos, assim, a combinação de dados para chegar a uma conclusão razoável é necessário. Tanto quanto sabemos, esta é a primeira meta-análise para investigar a associação entre H. pylori
infecção e o prognóstico da GC. Achados da meta-análise atual sugerem que positiva H. pylori
estado é associado com uma melhor OS em pacientes GC, o que pode proporcionar uma nova luz de alvos terapêuticos e profiláticos em H. pylori
GC -relacionados.

Quando estratificado por etnia, o papel protetor do H. pylori
no prognóstico da GC foi identificado em análise de subgrupo de caucasianos. Em contraste, não houve associação entre o H. pylori
infecção e sobrevida do paciente em análise de subgrupo dos asiáticos. Até agora, as razões para as diferenças étnicas permanecem obscuros. diferenças populacionais de fatores genéticos, comportamento alimentar, exposições ambientais e outros fatores pode ajudar a explicar parte das diferenças étnicas na sobrevida dos pacientes com GC. Além disso, mais e maiores estudos em asiáticos, caucasianos, bem como os africanos estão garantidos no futuro. O método utilizado para a avaliação da H. pylori
estatuto diferente entre esses estudos. A fim de minimizar os efeitos decorrentes da H. pylori
métodos de avaliação, foram investigados os efeitos do H. pylori
infecção na sobrevida em três grupos classificados: Grupo detecção serológica, grupo de análise histológica e grupo PCR. Observou-se aumento da sobrevivência entre os pacientes com positiva H. pylori
em ambos os grupos detecção serológica e grupo de análise histológica, de acordo com o resultado da análise geral. No que diz respeito à metodologia estatística, os resultados da meta-análise sugeriu uma associação entre positivo H. pylori
status e melhor sobrevida em qualquer um ambiente uni ou uma configuração multivariada. Assim, mesmo após o ajuste para fatores prognósticos convencionais de sobrevivência, a associação observada na análise univariável parecia ainda detêm na análise multivariada. Além disso, o efeito protector significativo de H. pylori
na sobrevida dos pacientes com GC ainda foi observada mesmo após a exclusão de estudos de baixa qualidade ou na análise de sensibilidade. Não há melhorias em termos de DFS foram observados no presente meta-análise. Este resultado deve ser interpretado com cautela, devido ao pequeno número de estudos que contribuem.

Não é continuada controvérsia no que diz respeito ao facto de H. pylori
pode conduzir a melhores resultados para os pacientes do GC. H. pylori
é pensado para ser um importante patógeno para o GC, que promovem indiretamente carcinogênese através da indução de estados inflamatórios crônicos. Uma vez que o câncer se desenvolveu, a infecção persistente com H. pylori
e infiltração com alguns subconjuntos de leucócitos parece estar correlacionada com um prognóstico favorável em H. pylori
pacientes GC relacionados com [37]. Isto parece paradoxal, mas pode ter uma base biológica. As explicações plausíveis e bases teóricas pode ser elucidado como se segue. inflamação induzida por micróbio pode modular a imunidade antitumoral. A presença de H. pylori
actua como um adjuvante para a indução da resposta imunitária celular que exibe um tipo-1 tipo de célula T auxiliar (Th1), e uma resposta local de células B na mucosa gástrica [38], [39]. Sempre que, a relação entre a resposta imunitária relacionada com a inflamação e a actividade antitumoral ainda necessita de mais evidências. Se os experimentos básicos ainda mais relacionados confirmar a hipótese, H. pylori
pode contribuir para uma resposta imunitária anti-tumoral melhorada. instabilidade de microssatélites também podem desempenhar determinado papel em H. pylori
GC positivo. instabilidade de microssatélites é uma característica marcante da deficiência de reparo incompatível DNA que é uma das vias de carcinogênese gástrica. alterações de microssatélites foram relacionados com uma maior taxa de H. pylori
infecção e uma melhor sobrevida pós-operatória [40], [41].

Apesar dos esforços consideráveis ​​para explorar a possível associação entre H. pylori
infecção e o prognóstico da GC, algumas limitações devem ser abordadas. Em primeiro lugar, significativa heterogeneidade entre estudo foi detectada em geral e análises de subgrupos, o que pode ser distorcendo a meta-análise. Não há valor limite comum para atribuir H. pylori
status. Isso pode explicar parte das heterogeneidades de todas as análises. Outros fatores, como a etnia, desenho do estudo e seleção de pacientes, também podem ser possíveis explicações para as heterogeneidades ao longo dos estudos. Neste caso, o modelo de efeito aleatório, que tomou em conta a heterogeneidade, foi utilizado para analisar os estudos com heterogeneidade. Além disso, fizemos testes de sensibilidade e descobriu que o HR e 95% CI não alterou substancialmente após a remoção de qualquer estudo. Em segundo lugar, no manuscrito, temos apenas discutido o efeito protetor do H. pylori
para pacientes com GC. Outros agentes cancerígenos fortes e fatores hereditários podem contribuir para a tumorigênese de GC com não- H. pylori
infecção. As interações entre esses fatores e H. pylori
deve ser elucidada em mais estudos. Em terceiro lugar, o desfecho secundário de interesse foi DFS. Na falta de estudos elegíveis suficientes limitamos nossa análise posterior estratificada em DFS. Em quarto lugar, apenas alguns estudos prospectivos foram incluídos nesta meta-análise [10], [11], [16], [19]. Efetuamos uma análise de subgrupo para os 4 estudos prospectivos. O HR reunidas era (IC 95%: 0,29-0,48; P Art < 0,0001) 0.38 para OS, de acordo com o resultado da análise global

Em conclusão, os nossos resultados sugerem um papel protetor. para H. pylori
infecção no prognóstico de GC. Mais em grande escala e bem desenhados estudos prospectivos de coorte de várias populações étnicas são necessários para validar os nossos resultados no futuro. Os mecanismos subjacentes precisa ser mais bem investigado, o que poderia fornecer novas abordagens terapêuticas para GC.

Informações de Apoio
Tabela S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062440.s001
(DOC)
Tabela S2. qualidade
metodológica dos estudos incluídos na meta-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062440.s002
(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos as pessoas que dão a ajuda para este estudo.

• PLOS ONE: Identificação e Caracterização de CDH1 da linhagem germinativa Variantes em esporádica gástricas pacientes com câncer e em indivíduos em risco de gástrico Cancer
• PLOS ONE: superexpressão e função biológica da Protease ubiquitina-Specific 42 em gástrica Cancer