Plos ONE: Zaščitna Vloga Helicobacter pylori okužbe v Prognoza želodčnega raka: Dokazi iz 2454 bolniki z razjedo Cancer

Povzetek

Ozadje

Številne študije so raziskovali povezavo med Helicobacter pylori
( H. pylori
) okužbe in prognozo raka želodca (GC), s neskladnih in nepopolnih rezultatih. Izvedli smo meta-analize za izpeljavo natančnejšo oceno združenja.

Metodologija /Glavne ugotovitve

Sistematično iskanje PubMed, Embase, Cochrane in kitajski podatkovnih baz wanfang je bila opravljena z zadnjim iskanje posodobljeno 19. februarja, so bili uporabljeni 2013. razmerje ogroženosti (HR) in njegova 95% interval zaupanja (95% CI) za oceno trdnosti zveze. Skupno je 12 študij, vključno s 2454 bolniki z GC so bili vključeni v to meta-analizo. Je zbrana HR je bila 0,71 (95% IZ: 0,57-0,87; P
= 0,001) za OS in 0,60 (95% IZ: 0,30-1,18; P
= 0,139) za DFS v GC bolnikov. Zaščitna vloga H. so opazili tudi pylori
okužba prognozo GC med različnimi podskupinami glede na narodnost, statistični metodologiji, H stratificirano. pylori
metoda vrednotenja in ocenjevanja kakovosti. Ni bilo dokazov objave pristranskosti.

Sklepi /Pomen

Ta meta-analiza kaže zaščitno vlogo H. pylori
okužbe v prognozo GC. morali z njimi povezane mehanizme, ki se dodatno pojasnjen, ki bi lahko zagotovil nove terapevtske pristope za GC

Navedba. Wang F, ne G, Zou Y, Zhong F, Ma T, Li X (2013) Zaščitna Vloga Helicobacter pylori
okužba v prognoza želodčnega raka: Dokazi iz 2454 bolnikov z želodčnim rakom. PLoS ONE 8 (5): e62440. doi: 10,1371 /journal.pone.0062440

Urednik: Georgina L. Drži, University of Aberdeen, Velika Britanija

Prejeto: 27. januar 2013; Sprejeto: 21. marec 2013; Objavljeno: 7. maj 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je podprta s sredstvi iz državnega Natural Science Foundation Kitajske (81071986, 81272739, 81001283). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, odločitve o pubish, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca (GC) ostaja četrti najpogostejši malignom, in drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka po vsem svetu [1]. Kljub nedavnim napredkom v kirurških tehnik v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo in radioterapijo pristopov, bolniki z napredovalo boleznijo še vedno slabe napovedi [2]. Večina primerov je lokalno napredovalo bolezen pri diagnosticiran, s 5-letno stopnjo preživetja le 20% do 25% [3]. V času prilagojene medicine, je potrebno najti prognostične in napovedne dejavnike, ki se lahko uporabljajo za spreminjanje strategij zdravljenja.

Helicobacter pylori
( H. Pylori
) je Gram-negativna, mikroaerofilnih bakterija, ki je glavni povzročitelj gastritis, peptični ulkus,-sluznica povezan limfoidni tkivni (MALT) limfomom in GC [4]. Poleg tega je Mednarodna agencija za raziskave raka v kategorijo H. pylori
kot skupina 1 rakotvorna snov za GC leta 1994 [5]. Do danes je čedalje več dokazov kaže, da H. pylori
okužba povečuje tveganje za razvoj adenokarcinom distalnega želodcu [6] - [7]. Medtem so nekateri raziskovalci osredotočili na povezavo med H. pylori
stanje in prognoza pacientov GC [8] - [19]. Številne študije kažejo, da kdo so bolniki z GC negativen H. pylori
imajo slabe obete kot tisti pozitivni [9] - [11] [16] [18]. Vendar pa so nekatere druge študije niso predložili dokazov boljšo prognozo pri bolnikih s H. pylori
okužba v primerjavi z negativnimi predmetov [8], [12] -. [15] [17] [19]

Te poročali, rezultati so bili v neskladju in nasprotujoči brez jasnega soglasja. Zato smo izvedli meta-analize za izpeljavo natančnejšo oceno povezave med H. pylori
okužba in prognoza GC.

Materiali in metode

Identifikacija študije

smo opravili obsežno preiskavo medicinski literaturi za študije o oceni učinka H. pylori
okužbe na prognozo GC. Preiskali smo US National Library podatkovne baze za zdravila PubMed, Excerpta Medica Database (Embase) je Cochrane centralni register nadzorovanih kliničnih študijah in kitajski wanfang bazo podatkov s pomočjo ključnih besed " Helicobacter pylori
", " H. pylori
"," želodčnega raka "," karcinom želodca "," prognoza "," preživetje "," ponovitve "in" izpade "z zadnjega iskanja posodobljeno 19. februarja 2013. Ni nobene omejitve na jeziku ali objave let v izbirnem postopku. Vse reference iz pregleda dokumentov in originalnih poročil je bilo pregledanih nadaljnjih ustreznih študij na sistematičnem pregledu. Iskanje je bilo izvedeno neodvisno dva recenzenta (VE in ZYF), in nesoglasja je rešil pogovor z našo raziskovalno skupino.

merila za upravičenost

Raziskave so bili upravičeni, če je preživetje analizirali pri bolnikih GC s stratificirano H. pylori
stanje. Primarni izid zanimanja je bilo celotno preživetje (OS). Sekundarna rezultat interesa je bilo preživetje brez bolezni (DFS). Merila za upravičenost študije na tem meta-analize so bili: predstaviti dokazano diagnozo GC pri ljudeh; oceniti povezavo med H. pylori
stanje in preživetje bolnika; zagotoviti razmerje ogroženosti (h) s svojimi ustreznimi intervalih zaupanja 95% (CIS) ali dovolj podatkov za oceno HR s 95% interval zaupanja.

Podatki Pridobivanje

Pridobivanje podatkov je bila izvedena neodvisno dva recenzenta (WF in ZF). Nestrinjanje je rešil pogovor z našo raziskovalne skupine. Za vsako študijo so bili zbrani naslednji podatki: prvi avtor imena, narodnosti, leto objave, opredelitve primerov, velikost vzorca, H. pylori
metoda vrednotenja, število bolnikov s pozitivnim H. pylori
status in prognostični podatki. Če bi se zahtevane informacije niso na voljo v ustreznih členov, je bila poslana zahteva za ustrezno avtorja za dodatne podatke. Če študijski poročalo o rezultatih na različnih narodnosti, jih obravnavajo kot ločenih študijah.

Kakovost Ocena

Ocena kakovosti je bila izvedena z Newcastle-Ottawa ocenjevanje kakovosti lestvici (NOS) za študije kohorte. V vsaki študiji je bilo ocenjeno na tri širše perspektive: izbire, primerljivosti in izidu. Maksimalno število točk je 9 in študij visoke kakovosti je bila opredeljena kot eden z rezultatom ≥6. Ocena kakovosti je bila izvedena neodvisno dveh recenzentov (MT in LXQ), in nesoglasja je rešil pogovor z našo raziskovalno skupino.

Statistična analiza

Uporabili smo kontrolni PRISMA kot protokola meta- analiza in sledil smernico (tabela S1) [20]. VP in njegova 95% CI so bili uporabljeni za oceno trdnosti zveze. Raznolikost med študijami je bila ocenjena s pomočjo hi-kvadrat test, izražena s Q-statistike in I ^{2
statistika, kot jo Higgins in sodelavci opisali [21]. I 2
smo merili od 0-100% s povečanjem I 2
vrednosti, ki kažejo večji vpliv med študijami heterogenosti v meta-analizo. Ko je bila zaznana precejšnja heterogenost, so poročali povzetek ocena, ki temelji na naključnem učinki modela (DerSimonian in Laird metoda) [22]. Sicer pa so poročali povzetek ocena, ki temelji na fiksnem modelu učinki (inverzna metoda variance) [23].}

Najbolj natančna metoda sestavljena iz pridobivanje oceno HR in njegovo 95% IZ od prijavljenih rezultatih, ali njihov izračun iz predstavljenih podatkov, ki uporabljajo dva od naslednjih parametrov: točkovno oceno HR, log-rang statistiko ali njegov P
vrednost, o-E statistične ali njegov variance [24]. V teh študijah, v katerih so bili na voljo samo krivulja preživetje, se je krivulja preživetja uporablja za rekonstrukcijo VP in njegovo varianco, ob predpostavki, da je bil bolnik stopnja cenzor konstantna med študijo spremljanja. Ta metoda je opisana v Parmar in sodelavci [25]. Vse analize podatkov so bile izvedene s pomočjo H. pylori
negativno skupino kot referenčno skupino (HR = 1). Opazovana HR od > 1 pomenilo slabše preživetje pri bolnikih s pozitivnim H. pylori
stanje. V študiji Kurtenkov et al. [9], so poročali ločene ocene HR glede na različne stopnje (stopnji I in II). Vendar pa študija ni poročala učinek kombiniranih fazah. V tem primeru je bila velikost učinka študija specifične v splošni analizi preračunane z združevanjem VP ocenjena različnih stopnjah z uporabo metode inverzne-variance.

Včasih smo Egger je test (linearna metoda regresije) [26] in Begg je preskus (rang metoda korelacija) [27], da oceni morebitno objavo pristranskosti. P
< 0,05 za preskus Egger ali uporabnik Begg se je štelo, da so reprezentativni pomembne statistične objave pristranskosti. Vse statistične analize so bile izvedene z uporabo stata različice 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, ZDA). Kaplan-Meier krivulje prebrati Engauge Digitalno verzijo 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net). Statistični testi so bili dvostranski in P
vrednosti manj kot 0,05 bile bistvenega pomena.

Rezultati

Literatura Iskanje

S sistematično iskanje literature smo dobili skupaj 12 študij, povezanih z H. pylori
okužba in prognoza GC v končni analizi [8] - [19]. Slika 1 prikazuje proces iskanja in končno izbiro ustreznih študij. Od 1529 možnih ustreznih evidenc po podvajanj odstranili, je bilo 1510 zapisov izključene ko smo pregledali naslove in povzetke. Po skrbnem pregledu preostalih 19 študije [8] - [19], [28] - [34], je bilo skupno 12 študij, ki izpolnjujejo pogoje za končno analizo. Pet konference povzetki so bili izključeni podvojenih poročil [28] - [32]. Tam sta bili dve študiji iz iste populacije, tako z Lee et al poročali. [8], [33]. V takih primerih je bila študija z večjo velikost vzorca [8] vključiti, druga študija, medtem ko je bil izključen zaradi prekrivanja niz podatkov [33]. Študija, ki jo Zhang et al. [34] je bil izključen, ker je osredotočena na bolnike z proksimalnem raka želodca, ki vključujejo požiralnik (PGCE).

Študijski Značilnosti in ocena kakovosti

Glavne značilnosti za študij, vključenih v naši metaanalizi so zbrani v tabeli 1. Med temi študijami je bilo 7 opravljene študije v Azijci [8], [12] [13] [15] [16] [18] [19], 4 študije so bile narejene pri belcih [9] - [11], je [17] in 1 študija, izvedena v brazilski [14]. Vzorčne velikosti v razponu od 61 [18], [19] na 794 bolnikov [13], s skupno 2454 bolnikov GC. Pozitivna stopnja H. pylori
znašal od 17,5% [15], da 86,2% [11]. H. pylori
stanje je bila ocenjena z različnimi metodami v teh študijah, ki so večinoma vključeni serološki odkrivanje, histološko analizo in verižna reakcija s polimerazo (PCR). Nismo mogli izločiti celotno preživetje (OS) informacije iz vseh študij na GC. Kljub temu nam je uspelo izvleči (DFS) informacije preživetje brez bolezni, pred samo 3 študij [10] [12] [19].

Območje kakovostnih rezultatov je bilo od 4 do 9 zvezd, z višja vrednost kaže boljše metodologije (glej tabelo S2). Deset študije, ki so bile ≥6 dodeljene zvezde, opredeljeni kot študij visoke kakovosti [8] - [14] [16] [17] [19], medtem ko 2 študije, ki so imeli < 6, dodeljene zvezde so opredeljeni kot nizko kakovost študije [15] [18].

na splošno Analiza

Glavni rezultati te meta-analizo in test heterogenosti so predstavljeni v tabeli 2. med 12 študij, ki izpolnjujejo pogoje za združevanje podatkov OS za , če 7 študije ocenjena HR povezan z 95% CI [8], [10] - [14], [16]. V preostalih študijah so bili ti podatki kažejo izračunane iz podatkov, predstavljenih [9] [15] [17] ali rekonstruirani iz preživetja krivulje [18], [19]. Slika 2 prikazuje gozdno parcelo VP za OS iz vsake študije. Je zbrana HR za OS pri bolnikih GC je bil 0,71 (95% IZ: 0,57-0,87; P
= 0,001), pri pomembni dokazi heterogenosti med prispevajo študij ( P
< 0,0001 ). Lijak parcela HR niso pokazale objave pristranskosti s preskusom Begg je ( P
= 0,999) ali Egger testu ( P
= 0.634), ki je bil prikazan na sliki 3.

Pri ocenjevanju H. pylori
okužbe na DFS pri bolnikih GC, le tri študije predstavila podatke pomembne za analizo [10]. Je zbrana HR je bila 0,60. (95% IZ: 0,30-1,18; P
= 0,139), z dokazi študijskega heterogenosti ( P
= 0,018)

podskupin in občutljivost analize

podskupin in občutljivost analize so bile dodatno opravljene za oceno učinka H. pylori
okužbe na OS pri bolnikih GC. Statistično pomembno heterogenost opaziti v vseh analizah podskupin razen analizi podskupine enolastnostnimi rezultatov. Rezultati Begg testu in Egger testu pokazala nobenih dokazov objave pristranskosti za vse analize podskupin

Ko razdeljeni glede na narodnost, analiza podskupin v Azijci prinesla HR od 0,77 (95% IZ:. 0.54-1.10; P
= 0,145), medtem ko je analiza podskupin pri belcih prinesla HR 0,66 (95% interval zaupanja. 0.50-0.87; P
= 0,003)

Ko smo stratificiran študije po statistični metodologiji (rezultati univariatne analize v primerjavi multivariatnih rezultatov analize), je bil združeni HR za enolastnostnimi rezultati analize 0,80 (95% IZ: 0,72-0,90; P
< 0,0001); Podobno je bilo zbrano HR za multivariatne rezultati analize 0,56 (95% IZ: 0,37-0,86; P
= 0,008).

Ko smo stratificiran študije, ki jih H. pylori
metoda vrednotenja, HR za 6 študij z uporabo metode odkrivanja serološki je bil 0,73 (95% IZ: 0,64-0,83; P
< 0,0001), HR za 6 študij z uporabo metode histološko analizo je bila 0,60 (95% IZ: 0,42-0,85; P
= 0,005) in HR za 3 študijah, ki uporabljajo verižne reakcije s polimerazo (PCR), metoda je bila 0,86 (95% IZ: 0,41-1,81; P
= 0,690)

rezultat je bil v skladu s splošno analizo, ko so analize omejene na 10 študij visoke kakovosti (HR. 0,66; 95% iZ: 0,52-0,85; P
= 0,001). Nasprotno, učinek ni bil pomemben, ko so analize omejene na študij 2 slabe kakovosti. (HR: 0,99; 95% CI: 0.54-1.84; P
= 0,980)

analize občutljivosti pokazala, da je HR in 95% CI ni bistveno spremenila z odstranjevanjem vsako eno študijo, v razponu od nizkih 0,68 (95% iZ: 0.55-0.84; P
< 0,0001) na najvišjo vrednost 0,78 ( 95% iZ: 0,68-0,90; P
= 0,001) z opustitvijo študije Chen et al. [15] in študija Kang et al. [16], v tem zaporedju.

Pogovor

je Meta-analiza prvotno razvit za združevanje rezultatov randomiziranih kontroliranih preskušanj. Danes, ta pristop je bil široko uporablja za identifikacijo prognostičnih kazalcev pri bolnikih z malignimi boleznimi [35], [36]. Poročila o prognostično označevanja za H. pylori
okužba v GC so sporna, torej kombinacija podatkov, da bi dosegli razumen zaključek je potrebno. Kolikor vemo, je to prva meta-analize raziskati povezavo med H. pylori
okužbo in prognozo GC. Ugotovitve iz sedanje meta-analize kažejo, da je pozitivno H. pylori
stanje je povezano z boljšim OS pri bolnikih GC, ki lahko zagotovi novo luč terapevtske in profilaktične ciljev v H. pylori
-povezana GC.

Ko razdeljeni glede na narodnost, zaščitna vloga H. pylori
okužba prognozo GC je bila ugotovljena v analizi podskupin pri belcih. V nasprotju s tem ni bilo nobene povezave med H. pylori
okužbo in preživetje bolnikov v analizi podskupine Azijci. Doslej razlogi za etnične razlike ostajajo nejasne. Razlike Prebivalstvo genetskih dejavnikov, prehransko vedenje, okoljske izpostavljenosti in drugih dejavnikov, lahko pomaga razložiti del etničnih razlik v preživetju bolnikov z GC. Poleg tega vse več in večje študije v Azijci, belci pa tudi Afričanov upravičeno v prihodnosti. Uporabljena metoda za oceno H. pylori
stanje razlikuje med temi študijami. Da bi zmanjšali učinke, ki izhajajo iz H. pylori
metode vrednotenja, smo raziskovali učinke H. pylori
okužbe na preživetje v tri kategorizirane skupine: serološko skupino odkrivanje, histološko analitične skupine in skupine PCR. Opazili smo boljše preživetje pri bolnikih s pozitivnim H. pylori
stanje tako serološki skupini odkrivanje in histološko analitične skupine, v skladu s splošnim rezultata analize. V zvezi s statistično metodologijo, rezultati meta-analize nakazujejo povezavo med pozitivnim H. pylori
status in boljše preživetje bodisi v univariantne nastavitev ali Večvariantna okolju. Tako je tudi po prilagoditvi za konvencionalne napovednih dejavnikov za preživetje, opazovano v univariablinega analizi združenje zdelo še vedno imajo v multivariabilnega analizo. Poleg tega je pomemben varovalni učinek H. pylori
o preživetju bolnikov z so GC še vedno opaziti tudi po izključitvi nizke študij kakovosti ali analizo občutljivosti. v tem meta-analize niso opazili nobenih izboljšav v smislu DFS. Ta rezultat je treba razlagati previdno zaradi majhnega števila prispevajo študij.

Tukaj se nadaljuje polemiko glede na to, H. pylori
okužba lahko vodi do boljših rezultatov za bolnike GC. H. pylori
je mislil, da je pomemben patogen za GC, ki posredno spodbujajo rakotvornost z indukcijo kroničnih vnetnih stanj. Ko se je rak razvil, persistentno okužbo s H. pylori
in infiltracijo z nekaterimi levkocitih setih, se zdi, da v korelaciji z ugodno prognozo v H. pylori
bolniki -povezana GC [37]. To se zdi paradoksalno, ampak morda biološko podlago. V verjetne razlage in teoretične osnove lahko pojasnjen takole. vnetje-mikrobov povzroča lahko modulirajo protitumorsko imuniteto. Prisotnost H. pylori
deluje kot adjuvans za indukcijo celični imunski odziv, ki prikazuje v-1 tipa T-helper-cell (Th1) tipa, in odgovor lokalnega B-celic v želodčni sluznici [38], [39]. Kjerkoli, razmerje med povezane z vnetjem imunski odziv in protitumorsko aktivnost še vedno potrebuje nadaljnje dokaze. Če nadalje povezane osnovni poskusi potrjujejo hipotezo, H. pylori lahko
prispevajo k imunskega odziva izboljšano proti tumorjem. Mikrosatelitskih nestabilnost lahko prav tako igrajo določeno vlogo pri H. pylori
pozitivno GC. Mikrosatelitskih nestabilnost je znak pomanjkanja za popravilo DNA neusklajenost, ki je ena od poti iz želodca rakotvornosti. Mikrosatelitskih spremembe so povezane z višjo stopnjo H. pylori
okužba in boljšo pooperativno preživetja [40], [41].

Kljub znatnim prizadevanjem, da razišče morebitno povezavo med H. pylori
okužba in prognoza GC, je treba obravnavati nekatere omejitve. Prvič, je pomembno med študijami heterogenost odkrita v celoti in analize podskupin, ki se lahko izkrivljajo meta-analizo. Ni skupna vrednost praga za dodelitev H. pylori
stanje. Da bi predstavljajo del heterogenosti vseh analiz. Drugi dejavniki, kot so narodnost, načrta študije in izbiro bolnika, lahko tudi možnih razlag za heterogenosti po študijah. V tem primeru je model naključno učinek, ki je heterogenost upoštevala, smo uporabili za analizo študij z heterogenosti. Poleg tega smo naredili testiranje občutljivosti in ugotovil, da je HR in 95% CI ni bistveno spremenila, ko bodo odstranjene vse eno študijo. Drugič, v rokopisu, smo razpravljali o zaščitni učinek H samo. pylori
za bolnike z GC. Druga močna rakotvorne snovi in ​​dednih dejavnikov lahko prispeva k tumorigeneze GC z ne- H. pylori
okužbe. Medsebojne vplive teh dejavnikov in H. pylori
okužba, je treba pojasniti v nadaljnji študij. Tretjič, je sekundarni rezultat interesa DFS. Pomanjkanje zadostnih primernih študij omejen naš nadaljnji slojevito analizo DFS. Četrtič, je bilo le nekaj perspektivnih študij, vključenih v to meta-analizo [10] [11] [16] [19]. Opravili smo analizo podskupin za bodoči študij 4. Je zbrana HR je bila 0,38 (95% IZ: 0,29-0,48; P
< 0,0001) za OS, v skladu s splošnim rezultata analize

Skratka, naši rezultati kažejo na zaščitno vlogo. za H. pylori
okužbe v prognozo GC. so potrebni za potrditev naše ugotovitve v prihodnosti bolj obsežno in dobro načrtovane prihodnje študije kohort iz različnih etničnih populacij. morali z njimi povezane mehanizme, ki se dodatno pojasnjen, ki bi lahko zagotovil nove terapevtske pristope za GC.

Podpora Informacije
Tabela S1.
PRISMA kontrolni
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s001
(DOC)
tabeli S2.
Methodologic kakovost študij, vključenih v meta-analizi
doi:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s002
(DOC)

Priznanja

Zahvaljujemo se vsem ljudje, ki dajejo pomoč za te študije.

• Plos ONE: Identifikacija in karakterizacija CDH1 reproduktivnih variante v Posamezna Rak želodca bolnikov in posameznikov, ki jim grozi Rak želodca
• Plos ONE: Čezmerno in Biološka funkcija ubikvitin-Specific proteaz 42 želodčnega raka