PLOS ONE: papel protector de la infección por Helicobacter pylori en el pronóstico del cáncer gástrico: Evidencia de 2454 pacientes con cáncer gástrico

Extracto

Antecedentes

Un número de estudios han investigado la asociación entre el Helicobacter pylori gratis ( H. Pylori
) la infección y el pronóstico de cáncer gástrico (CG), con resultados inconsistentes y no concluyentes. Se realizó un meta-análisis para obtener una estimación más precisa de la asociación.

Metodología /Principales conclusiones

Una búsqueda sistemática de PubMed, EMBASE, Cochrane y bases de datos Wanfang chinos se realizó con el último búsqueda actualizada el 19 de febrero de 2013. la razón de riesgo (HR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación. Un total de 12 estudios que incluyeron a 2454 pacientes con GC estaban involucrados en este meta-análisis. El CR agrupado fue de 0,71 (IC del 95%: 0,57 a 0,87; P
= 0,001) para el sistema operativo y 0,60 (IC del 95%: 0,30 a 1,18; P = 0,139
) de DFS en GC pacientes, respectivamente. El papel protector de H. pylori
infección en el pronóstico de la GC también se observó entre los diferentes subgrupos estratificados por el origen étnico, la metodología estadística, H. pylori
método de evaluación y evaluación de la calidad. No hubo evidencia de sesgo de publicación.

Conclusiones /Importancia

Este meta-análisis sugiere un papel protector para H. pylori
infección en el pronóstico de la GC. Los mecanismos subyacentes tienen que ser estudiada posteriormente, lo que podría proporcionar nuevos enfoques terapéuticos para GC

Visto:. Wang F, G Sun, Zou Y, Zhong M, Ma T, Li X (2013) papel protector de Infección por Helicobacter pylori
en el pronóstico del cáncer gástrico: Evidencia de 2454 pacientes con cáncer gástrico. PLoS ONE 8 (5): e62440. doi: 10.1371 /journal.pone.0062440

Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido

Recibido: 27 de enero de 2013; Aceptado: March 21, 2013; Publicado: May 7, 2013

Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81071986, 81272739, 81001283). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, la decisión de pubish, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer gástrico (CG) sigue siendo el cuarto cáncer más común y la segunda causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. A pesar de los recientes avances en las técnicas quirúrgicas en combinación con la quimioterapia neoadyuvante y enfoques de radioterapia, pacientes con enfermedad avanzada todavía tienen un mal pronóstico [2]. La mayoría de los casos han enfermedad localmente avanzada al momento del diagnóstico, con una tasa de supervivencia a los 5 años de sólo el 20% al 25% [3]. En la era de la medicina personalizada, es necesario encontrar factores pronósticos y predictivos que se pueden utilizar para modificar las estrategias de tratamiento.

Helicobacter pylori gratis ( H. Pylori
) es un Gram-negativa, bacteria microaerophilic que es el principal agente causal de la gastritis, enfermedad de úlcera péptica, tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), y GC [4]. Por otra parte, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer clasifica H. pylori
como carcinógeno del grupo 1 para GC en 1994 [5]. Hasta la fecha, un creciente cuerpo de evidencia indica que H. pylori
infección aumenta el riesgo de desarrollar adenocarcinoma del estómago distal [6] - [7]. Mientras tanto, algunos investigadores se han centrado en la relación entre el H. pylori
de estado y el pronóstico de los pacientes de GC [8] - [19]. Varios estudios sugieren que los pacientes con GC que son negativos para H. pylori
tienen un pronóstico desalentador que los positivos [9] - [11], [16], [18]. Sin embargo, otros estudios no proporcionaron evidencia de un mejor pronóstico en pacientes con H. pylori
infección en comparación con los sujetos negativos [8], [12] -. [15], [17], [19]

Estos resultados reportados fueron inconsistentes y contradictorios con un consenso claro. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para obtener una estimación más precisa de la asociación entre el H. pylori
infección y el pronóstico de la GC.

Materiales y Métodos

Identificación de Estudios

Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura médica sobre los estudios que evalúan el efecto de H. pylori
infección en el pronóstico de GC. Se realizaron búsquedas en la Biblioteca Nacional de Medicina de base de datos PubMed, Excerpta Medica base de datos (EMBASE), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados y la base de datos Wanfang china utilizando las palabras clave " Helicobacter pylori
", " H. pylori
"," cáncer gástrico "," carcinoma gástrico "," Real "," supervivencia "," repetición ", y" recaída "con la última búsqueda actualizada el 19 de febrero de 2013. No hay ninguna restricción en el idioma o años de publicación en el proceso de selección. Todas las referencias de los artículos de revisión y los informes originales fueron revisados ​​para otros estudios relevantes en la revisión sistemática. Búsqueda se realizó de forma independiente por dos revisores (WF) y ZYF, y el desacuerdo se resolvió mediante discusión con nuestro equipo de investigación.

Criterios de Elegibilidad

Los estudios fueron elegibles si la supervivencia se analizó en los pacientes estratificados por GC H. pylori
de estado. El resultado primario de interés fue la supervivencia global (SG). El resultado secundario de interés fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS). Criterios de elegibilidad de un estudio para la presente meta-análisis fueron: presentar un diagnóstico comprobado de GC en los seres humanos; para evaluar la asociación entre el H. pylori
estado y la supervivencia de los pacientes; para proporcionar los cocientes de riesgos (CR) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) o datos suficientes para la estimación de recursos humanos con IC del 95%.

Extracción de datos

La extracción de datos fue realizada de forma independiente por dos revisores (WF y ZF). Las discrepancias se resolvieron mediante discusión con nuestro equipo de investigación. Para cada estudio se recogieron los siguientes datos: nombre del primer autor, el origen étnico, año de publicación, la definición de los casos, el tamaño de la muestra, H. pylori
método de evaluación, el número de pacientes con H positivo. pylori
estado y la información pronóstica. Si la información requerida no estaban disponibles en los artículos pertinentes, se envía una solicitud al autor correspondiente para obtener datos adicionales. Si un estudio informó los resultados en diferentes grupos étnicos, los tratamos como estudios separados.

Evaluación de la Calidad

Evaluación de la calidad se realizó con la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa (NOS) para los estudios de cohortes. Cada estudio fue juzgado en tres amplias perspectivas: la selección, la comparabilidad y el resultado. La puntuación máxima fue de 9 y un estudio de alta calidad se define como uno con una puntuación de ≥6. Evaluación de la calidad se realizó de forma independiente por dos revisores (MT) y LXQ, y el desacuerdo se resolvió mediante discusión con nuestro equipo de investigación.

Análisis estadístico

Se utilizó la lista de verificación PRISMA como protocolo de la meta- análisis y siguió la directriz (Tabla S1) [20]. La HR y su IC del 95% se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba de chi-cuadrado, expresado con la Q-estadística y Me ^{2
estadística, como se ha descrito por Higgins y sus colegas [21]. Me 2
se midió de 0-100% con el aumento de Me 2
valores que indican un mayor impacto de la heterogeneidad entre los estudios en el meta-análisis. Cuando se detectó heterogeneidad significativa, se informó que la estimación de resumen basado en el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [22]. De lo contrario, se informó que la estimación de resumen basado en el modelo de efectos fijos (el método de la varianza inversa) [23].}

El método más exacto compuesto por la recuperación de la estimación de recursos humanos y su IC del 95% a partir de los resultados presentados, o calcularlos a partir de los datos presentados utilizando dos de los siguientes parámetros: el punto de estimación de recursos humanos, la estadística de log-rank o su P
valor, la estadística de o-E o su varianza [24]. En aquellos estudios en los que sólo estaba disponible curva de supervivencia, se utilizó la curva de supervivencia para reconstruir HR y su varianza, con el supuesto de que la tasa de censor paciente fue constante durante el estudio de seguimiento. Este método ha sido descrito por Parmar y colegas [25]. Todos los análisis de datos se realizaron utilizando H. pylori negativo
grupo como grupo de referencia (HR = 1). Un HR observada de > 1 implicó una peor supervivencia para los pacientes con H positivo. pylori
de estado. En el estudio de Kurtenkov et al. [9], se informó de las estimaciones de recursos humanos separados de acuerdo a las diferentes etapas (etapas I y II). Sin embargo, el estudio no informó el efecto de las etapas combinadas. En esta situación, el tamaño del efecto específico del estudio en el análisis global se volvió a calcular mediante la agrupación de la HR estimada de diferentes etapas utilizando el método de la varianza inversa.

Se utilizó la prueba de Egger (método de regresión lineal) [26] y la prueba de Begg (método de correlación de rangos) [27] para evaluar el potencial sesgo de publicación. P Hotel < 0,05 para la prueba de Egger Begg o del fue considerado como representante de sesgo de publicación significativo estadístico. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata versión 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, EE.UU.). Las curvas de Kaplan-Meier fueron leídos por Engauge Digitalizador versión 4.1 (http://digitizer.sourceforge.net). Las pruebas estadísticas fueron de dos caras y P
los valores inferiores a 0,05 se consideraron significativos.

Resultados

Literatura Buscar

Nuestra búsqueda bibliográfica sistemática produjeron un total de 12 estudios relacionados con H. pylori
infección y el pronóstico de los GC en el análisis final [8] - [19]. La Figura 1 ilustra el proceso de búsqueda y la selección final de los estudios pertinentes. De los 1529 posibles registros pertinentes después de las duplicaciones eliminadas, se excluyeron 1510 registros después de haber revisado los títulos y los resúmenes. Después de revisar cuidadosamente los 19 estudios restantes [8] - [19], [28] - [34], un total de 12 estudios fueron elegibles para el análisis final. Cinco resúmenes de conferencias fueron excluidos por informes duplicados [28] - [32]. Hubo dos estudios de la misma población, tanto en lo informado por Lee et al. [8], [33]. Bajo esta circunstancia, se incluyó el estudio con muestras de mayor tamaño [8], mientras que el otro estudio se excluyó debido a la superposición de conjunto de datos [33]. El estudio de Zhang et al. [34] se excluyó porque se centró en pacientes con carcinoma gástrico proximal relacionadas con el esófago (PGCE).

Características de los Estudios y Evaluación de la Calidad

Las principales características de los estudios incluidos en el metanálisis se resumen en la Tabla 1. Entre estos estudios, se realizaron 7 estudios en los asiáticos [8], [12], [13], [15], [16], [18], [19], se realizaron 4 estudios en los caucásicos [9] - [11], [17] y 1 estudio se realizó en Brasil [14]. Los tamaños de muestra variaron de 61 [18], [19] a 794 pacientes [13], con un total de 2454 pacientes con cáncer gástrico. La tasa positiva de H. pylori
varió de 17,5% [15] a 86,2% [11]. H. pylori
estado se evaluó mediante diferentes métodos en estos estudios, que comprendían principalmente la detección serológica, el análisis histológico y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Hemos sido capaces de extraer información de supervivencia global (OS) de todos los estudios sobre la GC. Sin embargo, hemos sido capaces de extraer información de supervivencia libre de enfermedad (DFS) de sólo 3 estudios [10], [12], [19].

El rango de puntuaciones de calidad fue de 4 a 9 estrellas, con un valor más alto indica una mejor metodología (ver Tabla S2). Diez estudios que habían transcurridos 6 estrellas concedidas se clasificaron como estudios de alta calidad [8] - [14], [16], [17], [19], mientras que 2 estudios que tenían < 6 estrellas concedidas se clasificaron como estudios de baja calidad [15], [18].

análisis general

los principales resultados de este meta-análisis y la prueba de heterogeneidad se presentan en la Tabla 2. de los 12 estudios elegibles para la puesta en común de datos OS , 7 estudios proporcionaron una estimación de FC asociado con su IC del 95% [8], [10] - [14], [16]. En los estudios restantes, estos puntos de datos se calcularon a partir de datos presentados [9], [15], [17] o reconstruido a partir de la curva de supervivencia [18], [19]. La figura 2 muestra el diagrama de bosque de recursos humanos para el sistema operativo de cada estudio. El CR agrupado para el sistema operativo en pacientes GC fue de 0,71 (IC del 95%: desde 0,57 hasta 0,87; P
= 0,001), con una evidencia significativa de heterogeneidad entre los estudios que contribuyeron ( P Hotel < 0,0001 ). El gráfico en embudo de recursos humanos no mostró evidencia de sesgo de publicación de cualquiera de las pruebas de Begg ( P = 0,999
) o la prueba de Egger ( P = 0,634
), que se muestra en la Figura 3.

Al evaluar H. pylori infección
sobre SLE en pacientes GC, sólo tres estudios presentaron datos valiosos para el análisis [10],. El CR agrupado fue de 0,60. (IC del 95%: 0,30 a 1,18; P = 0,139
), con evidencia de heterogeneidad de los estudios ( P = 0,018
)

subgrupos e los análisis de sensibilidad

subgrupos y de sensibilidad se realizaron análisis ulterior para evaluar el efecto de H. pylori
infección en OS en pacientes con cáncer gástrico. Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa en todos los análisis de subgrupos, excepto para el análisis de subgrupos de los resultados univariados. Los resultados de la prueba de Begg y la prueba de Egger no mostraron evidencia de sesgo de publicación para todos los análisis de subgrupos

Cuando se estratificó por el origen étnico, el análisis de subgrupos en los asiáticos produjo un CR de 0,77 IC (95%:. 0,54 a 1,10; P = 0,145
), mientras que el análisis de subgrupos en los caucásicos produjo un CR de 0,66 IC (95%:. 0,50-0,87; P
= 0,003)

Cuando se estratificó los estudios de metodología estadística (resultados del análisis univariado en comparación con los resultados del análisis multivariante), el CR agrupado de los resultados del análisis univariante se (IC del 95%: 0,72 a 0,90; P Hotel < 0,0001) 0,80; Del mismo modo, el CR agrupado de los resultados de análisis multivariante (IC del 95%: 0,37 a 0,86; P
= 0,008) 0,56.

Cuando se estratificaron los estudios realizados por H. pylori
método de evaluación, el HR para los 6 estudios que utilizan el método de detección serológica fue de 0,73 (IC del 95%: 0,64-0,83; P Hotel < 0,0001), el HR para los 6 estudios que utilizan el método de análisis histológico fue de 0,60 (IC del 95%: 0,42-0,85; P
= 0,005) y la de recursos humanos para los 3 estudios que utilizaron la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fue de 0,86 (IC del 95%: 0,41 a 1,81; P = 0,690
)

el resultado fue de acuerdo con el análisis global cuando los análisis se restringieron a 10 estudios de alta calidad (HR:. 0,66; IC del 95%: 0,52 a 0,85; P
= 0,001). Por el contrario, el efecto no fue significativo cuando los análisis se limitan a 2 estudios de baja calidad. (HR: 0,99; IC del 95%: 0,54 a 1,84; P = 0,980
)

Los análisis de sensibilidad mostró que la HR y 95% CI no alteró sustancialmente mediante la eliminación de cualquier estudio, osciló entre un mínimo de 0,68 (IC del 95%: 0,55 a 0,84; P Hotel < 0,0001) y un máximo de 0,78 ( IC del 95%: ,68-,90; P
= 0,001) a través de la omisión del estudio de Chen et al. [15] y el estudio por Kang et al. [16], respectivamente.

Discusión

El metanálisis se desarrolló originalmente para combinar los resultados de los ensayos controlados aleatorios. Hoy en día, este enfoque ha sido ampliamente aplicado para la identificación de indicadores de pronóstico en pacientes con enfermedades malignas [35], [36]. Los informes sobre la significación pronóstica de H. pylori
infección en GC fueron controvertido, por lo que la combinación de los datos para llegar a una conclusión razonable es necesario. Por lo que sabemos, este es el primer meta-análisis para investigar la asociación entre el H. pylori
infección y el pronóstico de la GC. Los resultados del presente metanálisis sugieren que H positivo. pylori
estado se asocia con una mejor SG en pacientes con cáncer gástrico, que puede proporcionar una nueva luz de dianas terapéuticas y profilácticas en H. pylori
GC -relacionado.

Cuando se estratificó por el origen étnico, la función protectora de H. pylori
infección en el pronóstico de GC fue identificado en el análisis de subgrupos de los caucásicos. En contraste, no hubo asociación entre el H. pylori
la infección y la supervivencia de los pacientes en el análisis de subgrupos de los asiáticos. Hasta ahora, las razones de las diferencias étnicas siguen sin estar claros. Las diferencias poblacionales de factores genéticos, el comportamiento alimentario, las exposiciones ambientales y otros factores pueden ayudar a explicar parte de las diferencias étnicas en la supervivencia de los pacientes con GC. Por otra parte, más y más grandes estudios en los asiáticos, caucásicos, así como los africanos están garantizados en el futuro. El método utilizado para la evaluación de H. pylori
estado diferente entre estos estudios. Con el fin de minimizar los efectos resultantes de H. pylori
métodos de evaluación, se investigaron los efectos de H. pylori
infección en la supervivencia en tres grupos categorizados: Grupo detección serológica, grupo de análisis histológico y el grupo de PCR. Se observó mejoría en la supervivencia entre los pacientes con H positivo. pylori
estado en ambos grupos detección serológica y el grupo de análisis histológico, en consonancia con el resultado global del análisis. En cuanto a la metodología estadística, los resultados del meta-análisis sugieren una asociación entre el H positivo. pylori
de estado y una mejor supervivencia, ya sea en un entorno univariado o un ajuste multivariante. Por lo tanto, incluso después de ajustar por factores pronósticos convencionales de la supervivencia, la asociación observada en el análisis univariable parecía todavía mantienen en el análisis multivariable. Por otra parte, el efecto protector significativo de la H. pylori
de supervivencia de los pacientes con GC se observó aún incluso después de excluir los estudios de baja calidad o en el análisis de sensibilidad. No se observaron mejoras en términos de DFS en el presente meta-análisis. Este resultado debe interpretarse con precaución debido al pequeño número de estudios que contribuyeron.

No se continúa la controversia con respecto a si H. pylori
infección puede conducir a mejores resultados para los pacientes con cáncer gástrico. H. pylori
se piensa que es un patógeno importante para la GC, lo que indirectamente promover la carcinogénesis mediante inducción de estados inflamatorios crónicos. Una vez que el cáncer se ha desarrollado, la infección persistente por H. pylori
y la infiltración de leucocitos con algunos subconjuntos parecen correlacionarse con un pronóstico favorable en H. pylori
pacientes GC relacionados con la PI [37]. Esto parece paradójico, pero podría tener una base biológica. Las explicaciones plausibles y bases teóricas podrán ser aclaradas de la siguiente manera. inflamación Microbe inducida podría modular la inmunidad antitumoral. La presencia de H. pylori
actúa como un adyuvante para la inducción de la respuesta inmune celular que muestra un tipo-1 tipo de células T-helper (Th1), y una respuesta local de células B en la mucosa gástrica [38], [39]. Donde sea, la relación entre la respuesta inmunitaria relacionada con la inflamación y la actividad antitumoral aún necesita más evidencias. Si los experimentos básicos más relacionados confirman la hipótesis, H. pylori
podría contribuir a una respuesta inmune mejorada antitumoral. La inestabilidad de microsatélites también pueden desempeñar cierto papel en H. pylori
GC positivo. La inestabilidad microsatélite es una característica de la deficiencia de reparación de genes de ADN que es una de las vías de la carcinogénesis gástrica. alteraciones de microsatélites se relacionaron con una mayor tasa de H. pylori
infección y una mejor supervivencia postoperatoria [40], [41].

A pesar de los considerables esfuerzos realizados para explorar la posible asociación entre el H. pylori
infección y el pronóstico de GC, algunas limitaciones deben ser tratados. En primer lugar, se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios en general y los análisis de subgrupos, que puede estar distorsionando el meta-análisis. No hay un valor umbral común para asignar H. pylori
de estado. Esto puede dar cuenta de parte de las heterogeneidades de todos los análisis. Otros factores, tales como la etnia, el diseño del estudio y selección de los pacientes, también pueden ser posibles explicaciones para las heterogeneidades entre los estudios. En este caso, el modelo de efectos aleatorios, que tuvo en cuenta la heterogeneidad, se utilizó para analizar los estudios con heterogeneidad. Además, hicimos pruebas de sensibilidad y encontramos que la HR y 95% CI no alteró sustancialmente después de la eliminación de cualquier estudio. En segundo lugar, en el manuscrito, sólo discutimos el efecto protector de H. pylori Opiniones de los pacientes con GC. Otros carcinógenos fuertes y factores hereditarios pueden contribuir a la tumorigénesis de GC con H no. pylori
infección. Las interacciones entre estos factores y H. pylori
infección debe ser dilucidado en estudios posteriores. En tercer lugar, el resultado secundario de interés fue la DFS. Al carecer de suficientes estudios elegibles limitado nuestro análisis estratificado más adelante DFS. En cuarto lugar, se incluyeron sólo unos pocos estudios prospectivos en este meta-análisis [10], [11], [16], [19]. Se ha realizado un análisis de subgrupos para los 4 estudios prospectivos. El CR agrupado fue (IC del 95%: 0,29-0,48; P Hotel < 0,0001) 0,38 para el sistema operativo, en consonancia con el resultado general de análisis de

En conclusión, nuestros resultados sugieren un papel protector. H. pylori
infección en el pronóstico de la GC. Más a gran escala y los estudios de cohorte prospectivos bien diseñados de diversas poblaciones étnicas son necesarios para validar nuestros resultados en el futuro. Los mecanismos subyacentes tienen que ser estudiada posteriormente, lo que podría proporcionar nuevos enfoques terapéuticos para GC.

Apoyo a la Información sobre Table S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062440.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
la calidad metodológica de los estudios incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062440.s002 gratis (DOC)

Reconocimientos

Agradecemos a todos las personas que dan la ayuda para este estudio.

• PLOS ONE: Identificación y caracterización de variantes de la línea germinal CDH1 en cáncer esporádico gástricos en pacientes y personas en riesgo de Gástrico Cancer
• PLOS ONE: La sobreexpresión y la función biológica de la proteasa ubiquitina-42 en específico gástrico Cancer