PLoS ONE: Клиническое и прогностическое значение HIF-1, PTEN, CD44v6 и сурвивина для рака желудка: мета-анализ

Абстрактный

Цель
<р> Это исследование было количественно обобщить опубликованные данные для оценки клинической и прогностической значимости четырех белков, участвующих в гипоксией фактор, индуцируемый-1 (HIF-1α) регулирования метастаз каскада.

Методы
<р> Обыски проводили с использованием MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, и китайский биомедицины базы данных без каких-либо языковых ограничений. Исследования были объединены и была рассчитана либо отношение краткое изложение риска (ОР) или отношение шансов (OR). Потенциальные источники неоднородности были разыскал с помощью
подгруппы и анализ чувствительности и смещения публикации также была проведена.

Результаты
<р> Семнадцать исследования оценивали HIF-1α, 20 исследований оценивали фосфатазы и ангиотензина гомолог (PTEN), 20 исследований оценивали Survivin и 16 исследований оценивали CD44v6. Наши результаты показали, что увеличение HIF-1α выражение было связано с плохим 5-летней общей выживаемости (ОР = 1,508; 95% доверительный интервал (ДИ) 1.318-1.725; P &Лт; 0,001). Уменьшенное выживание находился под сильным влиянием передовых инвазии опухоли (OR = 3.050, 95% ДИ 2.067-4.501; P &лт; 0,001), метастазов в лимфатических узлах (1415 больных; OR = 3.486, 95% ДИ 2.737-4.440; P &л; 0,001), удаленная метастаз (OR = 6,635; 95% ДИ 1.855-23.738; P = 0,004), сосудистая инвазия (OR = 2,368; 95% ДИ 1.725-3.252; P &л; 0,001), дедифференцировка (OR = 2,112; 95% ДИ 1.410-3.163; P &л; 0,001), размер опухоли (OR = 1,921; 95% ДИ 1.395-2.647; P &л; 0,001), а также более высокая ступень TNM (OR = 2,762; 95% ДИ 1.941-3.942; P &л; 0,001). Точно так же, аберрантное экспрессия PTEN, CD44v6 и сурвивина также наблюдались в опухолях, которые коррелируют с плохой ОС. Чем выше ОШ смерти в течение 5 лет были 1,637 (95% ДИ = 1.452-1.845; P &л; 0,001), 1,901 (95% ДИ = 1.432-2.525; P &л; 0,001) и 1,627 (95% ДИ = 1.384-1.913; P &л; 0,001), соответственно, с OR >. 2 для основных стратифицированных мета-анализа клинических факторов

Выводы
<р> Наши результаты показывают, что HIF-1 /PTEN /CD44v6 /сурвивин, как измерено с помощью иммуногистохимии, может быть использован для прогнозирования рака и потенциал для инвазии и метастазирования в азиатских пациентов с раком желудка. Разработка стратегий против этого подмножества белков может привести к появлению новых терапевтических подходов
<р> Цитирование:. Chen J, Li T, Q Лю Цзяо H, W Ян, Лю X, и др. (2014) Клиническое и прогностическое значение HIF-1, PTEN, CD44v6 и сурвивина для рака желудка: мета-анализ. PLoS ONE 9 (3): e91842. DOI: 10.1371 /journal.pone.0091842
<р> Редактор: Хирому Suzuki, Саппоро медицинский университет, Япония
<р> Поступило: 17 сентября 2013 года; Принято: 16 Февраля, 2014 года; Опубликовано: 19 марта 2014
<р> Copyright: © 2014 Чен и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа поддерживается грантами от Национального фонда естественных наук Китая (81260339 и 81301886) и основных научных фондов для Нинся медицинского университета (XT2012009 и XQ2012014). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является одним из наиболее агрессивных опухолей и, как правило, связаны с перитонеальным распространением, узловой метастаз лимфы, и гематогенным метастазированием. Хотя последние достижения в его диагностике и лечению предложили повысило долгосрочный выживаемости для пациентов, диагностированных на ранних стадиях рака желудка, прогноз поздних стадий рака остается мрачным, с 5-летней выживаемости лишь 10-15% [1], [2]. Большинство пациентов с поздними стадиями заболевания умирают из-за осложнений, вызванных метастазирования, но не первичная опухоль [3]. В последнее время ряд шагов, лимитирующих скорость были предложены для опухолевых клеток, чтобы стать метастатическим [4]. Многоступенчатой ​​процессы состоят потери клеточной адгезии, местной инвазии, моторики, ангиогенез, intravasation, кровообращения, кровоподтек, самонаведения и premetastatic нише, и organotropic колонизации в отдельных органах [5]. Таким образом, выявление новых маркеров в ключевых стадиях метастазирования поможет предсказать рецидивов и выживаемость больных на ранних стадиях рака желудка.
<Р> Гипоксия сообщалось внести непосредственный вклад в многих важных аспектах биологии рака, в том числе ангиогенез, эпителиально-мезенхимальных перехода, инвазия, метастазирование, стволовых клеток, поддержание энергетического метаболизма, аутокринную сигнализации фактора роста и невосприимчивыми к целенаправленной терапии [6], [7]. Наиболее хорошо охарактеризованных путь ответ гипоксия в основном опосредуется через фактор транскрипции под названием индуцированного гипоксией фактор-1 (HIF-1α) [8]. В настоящее время количество генов-мишеней, которые находятся под контролем HIF-1, больше, чем 1000 и может быть разделено на следующие пять категорий: факторы транскрипции и модификаторов гистонов; ферменты разложения матрицы; рецептор, рецептор-ассоциированных киназ и транспортеров; цели микроРНК; и молекулы клеточной адгезии и мембранных белков [9], [10]. Кроме того, процедура 1-й фазы и фазы 4 клинических испытаний, что целевая функция HIF-1 или выражение были завершены, в том числе пилотного испытания устного Topotecan для лечения огнеупорных солидными новообразованиями, выражающих HIF-1 и влияние дутастерида на HIF- 1α и эндотелиальный фактор роста сосудистого (VEGF) в предстательной железе (клиническое исследование: NCT00117013, NCT00880672; http://clinicaltrials.gov/). Положительные результаты этих клинических исследований дополнительно усилили интерес к разработке лекарственных средств ориентации сигнализации HIF-1
. <Р> Несмотря на клиническое развитие анти-HIF-1α терапии, прогностической и клинического значения HIF-1α избыточной экспрессии в клетки рака желудка остается неясным. Крайне важно, чтобы выяснить, является ли опухоли, в которых избыточно экспрессируется HIF-1α связаны со снижением выживаемости. По мере того как заболеваемость и уровень смертности от рака желудка чрезвычайно выше в Восточной Азии, особенно в Китае, Японии и Корее, мы представляем мета-анализ, оценивая прогностическое влияние одного подмножества белков в передаче сигналов HIF-1 в больных раком желудка в подгруппе различных материки. Мы надеемся, что наши мета-анализ будет служить основой для гипоксия регулирования метастаз каскада и дополнительно раскрыть роль гипоксия /HIF-1-регулируемых ключевых генов-мишеней на прогноз на основе различных этапах метастазирования. Самое главное, что анализ экспрессии генов профилей на прогноз может привести к развитию клинических методов, которые могут быть использованы для прогнозирования исхода отдельных пациентов в клинических условиях.

Методы

Стратегия поиска и критерии выбора
<р> мета-анализ был проведен с помощью предпочтительных элементов отчетности по мета-анализа заявление [11], [12]. Поиск PUBMED, EMBASE, Cochrane Library, и инфраструктура Китайская национальная знаний (CNKI) базы данных (вплоть до июня 2013 года) без языковых ограничений. Различные комбинации следующих терминов были использованы для скрининга потенциально связанных исследований:. "Прогноз" и "выживание" и "желудка" или "желудок", а также "рак" или "рак" или "опухоль"
<р> Исследования были включены в мета-анализ, если они отвечают следующим критериям: (1) диагноз рак желудка и нормальный эпители желудка слизистой оболочки в организме человека; (2) оценивали белки с помощью иммуногистохимии (IHC) методы; (3) используются азиатские когорты из медицинских центров, и (4) было следить за время, превышающее 5 лет. Выбор исследование было основано на ассоциации белков, связанных с HIF-1-опосредованной передаче сигналов метастазирование опухолей и прогноза. Список литературы по найденным статьям перекрестный поиск, чтобы определить какие-либо исследования, пропущенные компьютеризированного поиска литературы. Авторы подходящих исследований связывались для получения дополнительных данных, имеющих отношение к мета-анализа. Тем не менее, не все авторы ответили.

Извлечение данных и методологической оценки
<р> Данные извлекаются из всех полных публикаций включены автора, год издания, страна, антитела, используемого для оценки, а также отсечку для диагностики основанный на аномальной экспрессии белка. Кроме того, были собраны данные о количестве читателей, ослепленные чтения, число проверок и дел, глубина вторжения, состояние лимфатических узлов, отдаленных метастазов, стадии TNM, сосудистая инвазия, гисто-дифференцировки, размера опухоли, пола и возраста рака желудка у пациентов. Общая продолжительность жизни определяется как время, прошедшее от операции к смерти пациентов с раком желудка. Во всех случаях данные интереса для ставок 5-летней выживаемости были извлечены из кривых Каплана-Мейера.
<Р> Мы стараемся тщательно избегать дублирования данных путем изучения каждой публикации, имена всех авторов, а вовлечены различные медицинские центры. Когда человек автор опубликовал несколько статей, полученные из того же или перекрывающихся населения, только самые новые или самая полная статья была включена в анализ; в противном случае были проанализированы независимые данные. Все данные были извлечены независимо друг от друга тремя исследователями (Chen J, Li T, и Лю XX), а также любые различия были решены путем обсуждения.

Статистический анализ
<р> В настоящем исследовании мы проанализировали три категории стратифицированных моделей. Первый стратифицированной многомерная модель была выполнена, чтобы подтвердить, был ли неправильно выражены каждый белок в рака желудка по сравнению с нормальной слизистой оболочки желудка. Второй результат мета-анализа было оценить влияние аномальным экспрессии белка на 5-летней общей выживаемости. Третья модель была использована для изучения прогностическое значение экспрессии белка, исправленный клиническими переменными, включая пол, возраст, гисто-дифференцировки, размер опухоли, глубина инвазии, сосудистая инвазия, состояние лимфатических узлов, отдаленных метастазов и стадии TNM.
<р> на основании клинических характеристик, были сопоставлены следующие переменные: T <югу> 1 и Т <югу> 2 по сравнению с Т <суб> 3 и Т <к югу> 4; Стадия I и II этап, по сравнению с III этап и этап IV; хорошо и умеренной дифференциации по сравнению с бедными и недифференцированности; опухоли размером более 5 см в диаметре против прогноза опухоли менее 5 см; и у пациентов старше 60 лет против пациентов моложе 60 лет.
<р> Данные были объединены, чтобы выполнить мета-анализ с использованием STATA версии 9.0, а также два хвостами р-значение менее 0,05 считается статистически значительное. Оценки коэффициентов риска (РРС) или отношения шансов (ОШ) взвешивали и объединяли с использованием различных моделей, основанных на их степени неоднородности. Неоднородность в разных исследованиях количественно с помощью статистики I 2, который, как правило, считается существенным для значений ≥50%. В случае неоднородности, мета-анализ проводили с использованием модели случайных эффектов после изучения причин неоднородности. В противном случае, была применена модель фиксированных эффектов. Кроме того, анализ чувствительности в одну сторону было проведено с целью оценки стабильности результатов, а именно, одно исследование, проведенное в мета-анализ был удален по одному за раз, чтобы проверить влияние отдельных набора данных на объединенном RR (или OR ) [13], [14]. Воронка участок Оба Begg и испытания Egger были использованы для определения какой-либо систематической ошибки для каждого из объединенных исследовательских групп.

Результаты

Выбор исследования и характеристики
<р> После скрининга коллекции публикации о белков, связанных с гипоксией регуляции метастаз каскада и прогноза, мы выявили 73 исследований, в которых использовались методы IHC для оценки экспрессии четырех белков на наших предыдущих критериев в стратегии поиска и отбора исследования. Из них 17 исследований оценивали HIF-1 (от Liu и др., 2004 к Hoon Ора и др., 2013), 20 исследований оценивали фосфатазы и ангиотензина гомолог (PTEN) (от Li и др., 2003, чтобы Хе Seung Lee и др., 2003), 20 исследований оценивали Survivin (от Ю. и др., 2002, чтобы Min A Kim и др., 2011), и 16 исследований оценивали CD44v6 (от Xin и др., 2001 к Дэ Вун Eom и др ., 2011) (рис. 1, таблица 1). Средний возраст пациентов составил 57,7 лет. Основные характеристики включенных исследований представлены в таблице 1 и таблице S1, а также публикации, используемые для выполнения мета-анализов приведены в списке литературы S1.

Оценка и выражение четырех специфических белков
<р> Различные антитела были использованы для оценки /PTEN /CD44v6 /выражение Survivin HIF-1. Среди группы определяют как HIF-1α-гиперэкспрессия, пять исследований использовали антитела NB-100-105 (Novus биопрепаратов; CA) и трех исследований использовали антитела H-206 (Santa Cruz биотехнологии; CA) (таблица 1). Точки отрезные для избыточной экспрессии HIF-1, выбранного в большинстве исследований было 10% с точки зрения разведения антител в диапазоне от 1:50 до 1:100 (таблица 1). Средняя частота для подмножества белков, экспрессируемых при раке желудка была 54,1% (диапазон 38.9-80.2%) для HIF-1, 61,2% (диапазон, 40.7-3.9%) для CD44v6, 55,6% (диапазон 34.5-76.3% ) для сурвивина, и 43,3% (диапазон 20.0-70.2%) для PTEN. Описание антител, используемых в исследованиях, включенных показано в таблице 1. Результаты

Мета-анализ

Соотношение HIF-1α экспрессии между раком желудка и нормальной слизистой оболочки желудка.
<р> Наш анализ, сочетающие в себе 8 независимых исследований, которые включали 923 пациентов и 898 управления, показали, что HIF-1α избыточная экспрессия часто наблюдается у пациентов с раком желудка по сравнению с коллегой нормальной ткани. Или был 272,194 (95% доверительный интервал (ДИ) 99.702-743.112, P &л; 0,001)., Без каких-либо гетерогенности между исследованиями (I ^{2 = 0,00%, разница подгруппа P = 0,920) (таблица 2)}

Соотношение HIF-1α выражения с 5-летней общей выживаемости.
<р> Мета-анализ на прогностическое значение HIF-1α экспрессии показали, что общая выживаемость в течение 5 лет после первоначального лечения была значительно ниже в случаях с сверхэкспрессируется HIF-1 в 10 исследованиях (1333 больных). Объединенный ОР был 1,508 (95% ДИ = 1.318-1.725; Р &л; 0,001), с низкой гетерогенности данных (I ^{2 = 35,3%, разность подгруппа Р = 0,126) (рис 2, Таблица 2.). Когда расслаивание по этнической принадлежности, результаты были аналогичными среди пациентов из Китая, Японии и Кореи (рис. 2, таблица 2).}

Соотношение HIF-1α экспрессии с клиническими переменными.
<Р> Когда расслаивая клинико-патологические переменные по глубине вторжения рака желудка, наблюдалась статистическая значимость. Пациенты с Т <суб> 3 и Т <к югу> 4 рак желудка был выше HIF-1α выражение в 9 исследованиях (1188 пациента; ОР = 3,050, 95% CI = 2.067-4.501, P &л; 0,001), чем те, с Т <суб> 1 и Т <суб> 2 рак желудка, с умеренным между исследованиями гетерогенности (I 2 = 53,8%, разность подгруппа Р = 0,027) (таблица 2). Когда расслаивая для состояния лимфатических узлов рака желудка, результаты показали, что избыточная экспрессия HIF-1α была в значительной степени связано с метастазов в лимфатических узлах в 11 исследованиях (1415 больных; OR = 3,486, 95% ДИ = 2,737 -4,440, P &л; 0,001), с низкой гетерогенности среди исследований (I 2 = 31,4%, разность подгруппа Р = 0,148) (таблица 2). Когда расслаивая для состояния сосудистой инвазии, избыточная экспрессия HIF-1 показал статистически значимую связь с наличием сосудистой инвазии в 6 исследованиях (798 пациентов; OR = 2.368, 95% CI = 1.725-3.252, P &л; 0,001), с низким между -study гетерогенность (I 2 = 43,5%, разность подгруппа Р = 0,115) (таблица 2). Когда расслаивая отдаленное метастазирование рака желудка, HIF-1α экспрессия была в значительной степени связано с отдаленными метастазами в 5 исследованиях (469 пациентов; OR = 6,635, 95% ДИ = 1.855-23.738, P = 0,004), хотя, с очевидным между исследованиями гетерогенность (I 2 = 73,3%, разница подгруппа Р = 0,005) (таблица 2). При дальнейшем расслаивая на стадии TNM, HIF-1α экспрессию больных со стадиями III и IV рака желудка был значительно выше, чем со стадией I и II рака желудка в 10 исследованиях (1274 больных; OR = 2,762, 95% CI = 1.941-3.942 , P &л; 0,001), без существенных между исследованиями гетерогенности (I 2 = 48,4%, разница подгруппа P = 0,042) (таблица 2)
<р> Мы также наблюдали корреляцию между сверхэкспрессируется HIF-1 с. плохой морфологический дифференциация в 10 исследованиях (1324 больных), так как объединенные ОШ (95% ДИ) были 2.112 (1.410-3.163, P &л; 0,001) и размер опухоли был 1,921 (1.395-2.647, P &л; 0,001), но не для секса (0,905; 0.679-1.205, P = 0,495) и возраст (0,846; 0.667-1.072, P = 0,166), среди всех азиатских пациентов (таблица 2)

Корреляция экспрессии PTEN с прогнозом
.. <р> Объединенные результаты показали, что экспрессия PTEN в азиатских больных раком желудка была значительно ниже, чем в контрольной группе среди 11 исследований (1498 пациентов и 1164 контроля; ОР = 16,930, 95% ДИ = 8.613-33.280, P ≪ 0,001) (таблица 2 ). Снижение экспрессии PTEN коррелирует с плохим общей выживаемости в 9 исследованиях (1551 больных; ОР = 1,637, 95% CI = 1.452-1.845, P &л; 0,001) (. Рис 3 и таблица 2). Анализ в подгруппах показал тенденцию, что пониженные уровни PTEN были связаны со следующими факторами: глубина вторжения (12 исследований, 1599 пациента; OR = 2.604, 95% CI = 1.554-4.366, P &л; 0,001); метастазов в лимфатических узлах (18 исследований, 2258 пациентов, или = 2.484, 95% CI = 1.836-3.360, P &л; 0,001); отдаленных метастазов (9 исследований, 1393 пациентов; OR = 2,528, 95% CI = 1.703-3.751, P &л; 0,001); TNM стадия; 12 исследований, 1513 пациентов; OR = 2,345, 95% CI = 1.601-3.435, P &л; 0,001); гистологическое дифференциация (13 исследований, 1564 пациентов; OR = 1,715, 95% CI = 1.371-2.145, P &л; 0,001); размер опухоли (4 исследования, 501 пациентов; OR = 2,188, 95% CI = 1.468-3.259, P &л; 0,001); секс (12 исследований, 1610 пациентов; OR = 1.431, 95% CI = 1.126-1.818, P = 0,003); и возраст (10 исследований, 1141 пациентов; OR = 1.494, 95% CI = 1.148-1.944, P = 0,003).. (Таблица 2)

Корреляция экспрессии CD44v6 с прогнозом
<р> а Аналогичный результат наблюдался для CD44v6. Объединенные анализы 9 исследований показали, что экспрессия CD44v6 в рак желудка (758 больных и 621 контрольных) был значительно выше по сравнению с контрольной группой (OR = 82,673, 95% ДИ = 44.980-151.953, P &л; 0,001) (таблица 3). CD44v6 избыточная экспрессия была связана с более высоким риском смерти в течение 5 лет в 5 исследованиях (767 пациентов; ОР = 1,901, 95% CI = 1.432-2.525, P < 0,001) (. Рис 4, таблица 3). Из факторов, связанных с опухолью, увеличение глубины вторжения (10 исследований, 932 больных; ОР = 2,251, 95% CI = 1.415-3.582, P = 0,001), метастазов в лимфатических узлах (12 исследований, 1149 пациентов, или = 3.027, 95 % CI = 2.313-3.962, P ≪ 0,001), отдаленных метастазов (5 исследований, 578 больных; ОР = 3.431, 95% CI = 2.157-5.456, P ≪ 0,001), сосудистая инвазия (6 исследований, 753 больных; ОР = 1,926 , 95% ДИ = 1.170-3.171, P = 0,01), гистологическая дифференцировка (8 исследований, 573 больных; ОР = 1,704, 95% CI = 1,193 2,434, P = 0,003), и стадии TNM (7 исследований, 589 пациентов; ИЛИ = 3,918, 95% CI = 2.658-5.777, P &л;.. 0.001) при условии, замечательную прогностическую информацию (таблица 3)

Корреляция экспрессии сурвивина с прогнозом
<р> по сравнению с контрольной группой, избыточная экспрессия сурвивина была связана с худшим исходом при раке желудка среди 11 исследований (863 больных и 839 контроля; OR = 83.622, 95% ДИ = 46.476-150.455, P < 0,001) (таблица 3). Этот результат от объединенной оценки было статистически значимым для вредного 5-летней общей выживаемости в 6 исследованиях (634 больных; ОР = 1,627, 95% CI = 1.384-1.913, P &л; 0,001) (рис 5, табл. 3). Снижение выживаемости в значительной степени зависит от размера опухоли (6 исследований, 701 пациентов; OR = 1.508, 95% CI = 1.110-2.048, P = 0,009), отдаленными метастазами (4 исследования, 423 пациентам; OR = 1.901, 95% ДИ = 1.101 -3,280, p = 0,021), и стадии TNM (6 исследований, 520 пациентов;. OR = 3,215, 95% CI = 1.624-6.364, P = 0,001) (таблица 3)

анализ чувствительности и публикация смещения
<р> В настоящем исследовании, анализ чувствительности показал, что объединяли RR (или или) не оказали существенного воздействия под влиянием каких-либо опуская ни одного исследования, в данный момент времени. Кроме того, результаты показали, что не было никаких доказательств систематической ошибки для большинства анализов подгрупп (таблица 2 и 3). Однако потенциальные уклоны наблюдается для глубины вторжения для группы HIF-1 (P <югу> смещение = 0,017), исследование случай-контроль (P <суб> смещение = 0,034) и общей выживаемости (P <югу> смещение = 0,006 ) для PTEN группы, и случай-контроль исследования (P <суб> смещения = 0,011), глубина вторжения (P <суб> смещения = 0,027) и общей выживаемости (P <суб> смещения = 0,008) для группы сурвивина может быть исключена путем Бегг-х и испытаний Egger (таблица 2 и 3).

Обсуждение
<р> Почти две трети случаев рака желудка в мире происходит в Азии (Китай, Япония и Корея) [15]. Смертность больных раком во многом обусловлена ​​метастазами, а не их первичных опухолей на момент постановки диагноза. Таким образом, выявление риска рецидива заболевания и смертности у больных раком желудка имеет решающее значение для мониторинга пациентов и выбрать соответствующие Adjunctive терапии в клинической практике [16], [17]. Тем не менее, полезные биомаркеры для предсказания прогноза у больных раком желудка не были хорошо изучены. Здесь введено одно подмножество потенциальных клинически полезных биомаркеров, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /сурвивин, и точно оценить их прогноз и клинико-патологическими значимости.
<Р> Монтажные данные свидетельствуют о том, что гипоксические опухолевые микросреды, в особенности избыточная экспрессия HIF -1A, сильно замешан как признак широкого спектра злокачественных опухолей человека [18], [19]. При активации нового гена-супрессора опухолей PTEN [5], [20], HIF-1α может транскрипционно регулировать массу гипоксией отзывчивым молекул, которые способствуют устойчивости к лекарственным препаратам, эпителиально-мезенхимальных перехода, выживание, ангиогенез и метастазирование [9] , [10], [21], [22], [23], в том числе индукторов ангиогенеза (например, VEGF), пролиферации регуляторных белков (например, сурвивин) и медиаторов метастазирования (например, CD44v6, ММР, E- кадгерина). В этом исследовании мы обнаружили, что избыточная экспрессия HIF-1 произошла на средней частоте 54,1% при раке желудка. Пациенты, которые экспрессируют высокие уровни HIF-1 были связаны с худшим исходом, с объединенном риска для общей выживаемости (ОР = 1,508), что было сходно с полученным в недавно опубликованном исследовании по гепатоцеллюлярной карциномы (HR = 1,65) [24] , Кроме того, аберрантная экспрессия PTEN, CD44v6 и сурвивина также наблюдались в опухолях, коррелирующие с плохой общей выживаемостью, с риском смерти в течение 5 лет 1.637, 1.901 и 1.627, соответственно (таблица 2 и 3). Анализ в подгруппах подтвердил, что пониженная выживаемость была достоверно коррелировали с повышенным дедифференциации, размера опухоли, расширенному инвазии опухоли, распространение лимфатических узлов, отдаленных метастазов, сосудистой инвазии и высшую ступень TNM, что указывает на повышенную биологическую агрессивность и большую возможность системной диффузии.
<р> опухоли желудка может вызвать существенное развитие новых кровеносных сосудов для роста опухоли, технического обслуживания и метастазирования [25], [26]. Высокая пролиферацию опухолевых клеток может вызвать локальную гипоксию, который является сильным стимулом для HIF-1. Потеря PTEN при раке желудка стимулирует ангиогенез опухоли и инвазии путем усиления экспрессии VEGF посредством повышения уровня белка HIF-1, который является активным процессом, который требует деградацию внеклеточного матрикса, повышение проницаемости микрососудов как в крови, и лимфатические сосуды и интерстициальное давление жидкости (IFP) [27], в пользу прогрессирования intravasation и экстравазации опухолевых клеток. Это может предложить возможное объяснение наблюдаемой сильной статистической ассоциации HIF-1 сверхэкспрессии с прогрессирующим инвазии опухоли, распространение лимфатических узлов, сосудистой инвазии и отдаленными метастазами. Недавние исследования показали, что процент CD44 положительных клеток, экспрессирующих вариант экзонов V6 (CD44v6) в опухолевых клетках может быть значительно увеличена путем HIF-1α-опосредованной транскрипции в условиях гипоксии [28]. CD44v6, одна молекула клеточной адгезии, было предложено, чтобы функционировать в хоминге лимфоцитов, внеклеточного матрикса связывания, клеточной миграции и инвазии. Таким образом, высокий уровень экспрессии CD44v6 может также способствовать агрессивному фенотипу. Кроме того, повышающая регуляция сурвивина по HIF-1 и PTEN способствовали цисплатин (CDDP) сопротивления, что свидетельствует о том, что ингибирование этих путей может быть потенциальной стратегией для преодоления сопротивления CDDP в лечении рака желудка [29].
<р> Эти анализы имеют несколько важных последствий. Во-первых, мы покажем, что аномальная экспрессия HIF-1 /PTEN /CD44v6 /Survivin связан с худшим результатом, который наводит на мысль, что каждый белок может быть полезным терапевтической мишенью для разработки лекарств. В настоящее время некоторые клинические испытания, направленные на HIF-1 /PTEN /сурвивин на разных этапах разрабатываются, которые, вероятно, пользу населения с определенными условиями (http://www.clinicaltrials.gov) (Таблица 4). Во-вторых, анализ подчеркивают важность разработки нескольких биомаркеров для ответа на лечение, мониторинг клинического применения ингибиторов HIF-1α и оценки прогноза. Кроме того, мы заметили несколько нового LY-мета-анализ, опубликованная оценки прогностической ценности либо HIF-1 или сурвивина на желудочную больного раком [30], [31], [32], [33]. Среди них были использованы три четверти электронных баз данных для выявления опубликованных исследований до декабря 2012 года, с комбинированным HR &ЛТ; 2. Поскольку гипоксия, вероятно, имеет сложный, и даже противостоящий, эффекты при различных стадиях развития опухоли [5], [8], любая одна молекула не может быть использован, чтобы самостоятельно предсказать полный прогноз у больных. Комбинации белков, участвующих в HIF-1 регулирования метастаз каскада должно обеспечить повышенную прогностическую власть над самими отдельными маркерами. Кроме того, систематически оценке основных прогностических факторов при раке желудка, как tumor- и пациента, связанные, может также иметь значимые последствия на момент постановки диагноза или хирургического лечения, в том числе глубины инвазии опухоли, распространение лимфатических узлов, венозная инвазия, TNM стадия , дифференциация, размер опухоли, а также пол и возраст. В настоящем исследовании, самые основные результаты мета-анализа клинических переменных среди азиатских пациентов показали величину размера эффекта от OR &GТ; 2, а в некоторых случаях > 3. Как правило большого пальца, прогностический фактор с RR (или OR) &циклопентилпурин 2 считается полезной практической ценности [34]. Поэтому мы считаем, что наши результаты будут более полезную и точную информацию для принятия клинических решений в отношении рака желудка. В-третьих, как показали наши предыдущие доклады, VEGF, как представляется существенным прогностическим фактором для гематогенного метастазирования рака желудка (ОР = 2,45, P = 0,000) [34], [35]. Кроме того, мы предложили три других генов, E-кадгерина, STAT3 и ММР-9, так как прогноз биомаркеров метастазирования опухоли. Таким образом, анализ сочетания предыдущих результатов может показать возможную ось действия по HIF-1 и его онкогенного сигнального пути (рис. 6), которые могли бы способствовать улучшению оценки прогноза, функционального анализа и терапии лекарственных средств, ориентированных на профилактику и лечение рака желудка. С этой точки зрения, мы считаем, что наш мета-анализ действительно представляет положительное значение и новизна.
<Р> Есть также ограничения, которые следует отметить, на основании данного анализа. Во-первых, потому что это анализ литературы на основе, из которой были опубликованы преимущественно положительные результаты, наша оценка для ассоциации между HIF-1 /PTEN /CD44v6 /сурвивина и неблагоприятный исход может быть завышена. Поэтому расхождения в выводах различных исследований призвал исследователей публиковать свои данные независимо от значимости их результатов, которые могут ограничить смещение публикации. В настоящем исследовании мы делали акцент на оценке уклоны в различных исследованиях и выявляя любые потенциальные источники неоднородности. Анализ подгрупп по признаку этнической принадлежности и клинические показатели также были выполнены. Мы всесторонне оценили уклоны публикации с помощью тестов Бегг-х и Эггера и не обнаружили каких-либо значительных отклонений среди большинства исследований, за исключением нескольких факторов, указанных в разделе "Результаты" за исключением. В связи с этим, мы уверены, что результаты нашего мета-анализа являются надежными. Кроме того, мы не смогли объединить соотношение риска смерти из-за отсутствия данных времени до смерти. Мы только выяснили, соотношение риска смерти в фиксированных временных точках. Хотя эта мера является менее устойчивым, поскольку он не учитывает продолжительность выживания до смерти, это единственно возможный метод имеющихся данных [36].
<Р> В заключение, наши анализы показывают, что аберрантное экспрессия HIF -1α, PTEN, CD44v6 и Survivin, как измерено IHC, может предсказать общий риск выживания 5-летний и потенциал для инвазии и метастазированию в больных раком желудка, особенно у больных Азии. Эти данные свидетельствуют о том, что разработка стратегий в отношении этого подмножества белков может привести к разумной терапевтической программы для лечения рака желудка. Тем не менее, в дальнейшем большая выборка и неазиатских популяционные исследования необходимы.

Поддержка Информация
таблице S1.
Основные характеристики белковых выражений на прогностические факторы
DOI: 10.1371. /journal.pone.0091842.s001
(DOC)
Ссылка S1.
Дополнительные Ссылки Поступил в мета-анализов
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s002
(DOC)
Контрольный список S1.
ПРИЗМА 2009 Контрольный список для мета-анализов
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s003
(DOC)
Схема S1.
ПРИЗМА 2009 Схема для мета-анализов
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s004
(DOC)

• PLoS ONE: Роман Функциональный TagSNP Rs7560488 в DNMT3A1 Promoter связан с предрасположенностью к рака желудка путем модулиров…
• PLoS ONE: ALDH2 и ADH1 генетические полиморфизмы могут внести свой вклад в повышение риска рака желудка: мета-Analysis