PLoS ONE: Генные полиморфизмы микроРНК в хеликобактерной-индуцированные высокого риска атрофический гастрит и Желудочный Cancer

Абстрактный

Фон и направлен

MicroRNAs (микроРНК) известны своей функции как поступательных регуляторов из супрессоров опухоли или онкогенов. Одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) в связанных с микроРНК генов было показано, что влияет на нормативную базу микроРНК и были связаны с раком желудка (GC) и предраковых условиях желудка. Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить потенциальные связи между микроРНК, связанных с полиморфизмом гена ( микроРНК-27а
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, микроРНК-492
и -608 микроРНК
) и наличие GC или высокого риска атрофический гастрит (HRAG) в европейской популяции.

Методы
<р> Gene полиморфизмы были проанализированы в 995 субъектов (контроля: п = 351; ГХ: п = 363; HRAG: п = 281) европейского происхождения. MIR-27a
T &° С (rs895819), микроРНК-146а
G &° С (rs2910164), микроРНК-196a-2
C > T (rs11614913), микроРНК-492
G &° с (rs2289030) и микроРНК-608
C >. G (rs4919510) ОНП генотипирования с помощью RT-PCR

Результаты
<р> в целом, ОНП микроРНК не были связаны с наличием ГХ или HRAG. Мы наблюдали тенденцию к микроРНК-196a-2
CT генотип ассоциируется с более высоким риском GC по сравнению с генотипом CC, однако, разница не достигла скорректированный P
-value (отношение шансов (OR) - 1,46, 95% доверительный интервал (ДИ) 1.03-2.07, P
= 0,032). MIR-608
GG генотип был более частым в GC по сравнению с контрольной группой (OR -2.34, 95% ДИ 1.08-5.04), но значение остается маргинальным ( P
= 0,029). Аналогичная тенденция наблюдалась в рецессивного модели для микроРНК-608
, где CC + CG против сравнения GG генотипа показал тенденцию к повышенному риску GC с или 2,44 (95% ДИ 1.14-5.22, P
= 0,021). Генотипы и аллели микроРНК-27а
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, микроРНК-492
и MIR-608
ОНП имели одинаковое распределение между гистологических подтипов GC и не были связаны с наличием диффузного или кишечного типа GC.

Выводы

Генные полиморфизмы MIR -27a
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, микроРНК-492
, микроРНК-492a
и микроРНК-608
не были связаны с наличием HRAG, ГХ или различных гистологических подтипов GC в европейских субъектов
<р> Цитирование:. Купчинскас J, Векс T, Link A, Лея M, Bruzaite I, Steponaitiene R, и др. (2014) Gene полиморфизмы микроРНК в хеликобактерной
индуцированный Высокий риск атрофического гастрита и рака желудка. PLoS ONE 9 (1): e87467. DOI: 10.1371 /journal.pone.0087467
<р> Редактор: Масару Като, Национальный центр рака, Япония
<р> Поступило: 14 сентября 2013 года; Принято: 26 декабря, 2013 года; Опубликовано: 27 января 2014
<р> Copyright: © 2014 Купчинскас и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа Работа выполнена при поддержке Европейского социального фонда (№ VP1-3.1-ММ-07-K-01-156) и частично за счет гранта, полученного от BMBF (BMBF-0315905D) в рамках ERA-Net проекта PathoGenoMics. Подбор пациентов в Латвии была частично поддержана в рамках проекта Европейского фонда регионального развития (№ 2010/0302 /2DP /2.1.1.1.0 /10 /АПИА /VIAA /158). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> Несмотря на уменьшение заболеваемости раком желудка (GC) в большинстве развитых стран, GC составляли в общей сложности 989,600 новых случаев и 738,000 смертей в 2008 году во всем мире [1]. хеликобактерной
( H. Пилори
) инфекции в слизистой оболочке желудка может привести к развитию атрофического гастрита (АГ) и кишечной метаплазии (IM) и является фактором риска для кардинальное развития GC [2]. Тем не менее, развитие аденокарциномы желудка не может быть объяснено наличием H. пилори
в одиночку. Синергетические эффекты окружающей среды, хозяина, пищевых и бактериальных факторов, как полагают, чтобы вызвать желудка канцерогенез, однако, механизмы и взаимодействие все еще плохо изучены [3]. Ряд генных изменений участвуют в желудочном канцерогенезе, но ни один из них не был еще переведен в ежедневной клинической практике из-за недостатка прочности ассоциации [4]. Последние данные указывают на потенциальное влияние одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов микроРНК, связанных с (микроРНК) для риска развития рака [5].
<Р> микроРНК только ~22 пар оснований, и из-за своей уникальной биогенез обладают высокой устойчивостью в различных тканях или образцов, что делает их привлекательной мишенью в биомаркером области исследований [6], [7]. Все большее число функциональных исследований свидетельствуют о том, что микроРНК могут участвовать в различных стадиях канцерогенеза желудка [8]. Это согласование также находит свое отражение в микроРНК профилирование исследования, которые показали определенные изменения в паттерне экспрессии в слизистой оболочке больных ГХ. Кроме того, изменения экспрессии микроРНК уже обнаруживаются на ранних стадиях рака желудка, включая H. пилори
индуцированное AG [8].
<р> Повышение понимания функциональной роли микроРНК открыл новый Капитель в исследовании полиморфизма генов при раке [7], [9]. Single микроРНК способен настроить таргетинг на несколько генов; Таким образом, значимость полиморфизмов в последовательности гена микроРНК потенциально могут быть связаны с замечательными изменениями в регуляции экспрессии генов и модификации риска для развития некоторых заболеваний человека, в том числе [8] GC. Различные исследования показали, что некоторые из ОНП микроРНК-кодирующих генов, могут изменять экспрессию микроРНК или его функциональную роль и таким образом влиять на риск развития рака или прогрессирования [10], [11]. Рост числа исследований случай-контроль показали связи между полиморфизмом генов, кодирующих микроРНК и риск различных злокачественных опухолей [5]. Генные полиморфизмы пяти микроРНК, связанных с генами, микроРНК-27а
T &° С (rs895819), микроРНК-146а
G &° С (rs2910164), микроРНК-196a-2
C > T (rs11614913), микроРНК-492
G &° с (rs2289030) и микроРНК-608
C > G (rs4919510), были выбраны для данного исследования из-за предполагалось ранее ассоциация с раком рисков [5], [12] - [14]
<р> Вышеупомянутый микроРНК участвуют в различных путей, связанных с раком.. Лю и др. показал, что микроРНК-27а
вверх-регулируется в ГК и действует как онкоген путем пристреливать прохибитин [15]. SNP из микроРНК-27а
(rs895819) способствует GC восприимчивости через воздействие на экспрессию микроРНК-27а
и цели гена цинковый палец и домен BTB, содержащий 10 ( ZBTB10
) [16]. MIR-146a
было показано, модулировать H. пилори
индуцированное воспалительную реакцию в эпителиальных клеток желудка человека путем пристреливать IL-1, связанный киназа 1 ( irak1
) и TNF-рецептор, связанный фактор 6 ( TRAF6
) [17]. Кроме того, микроРНК-146а
SNP (rs2910164) был связан с АГ в японских субъектов [18]. Предыдущие исследования показали, аберрантное над выражением микроРНК-196a-2
и, как следствие вниз регуляции p27 (Kip1) в GC [16]. Другое исследование показало, что ген полиморфизм микроРНК-196a-2
(rs11614913) было связано с повышенным риском для GC [19], [20] в то время как исследование Ahn и др. (2012) не смогли подтвердить эту ассоциацию, но это СНП была связана с выживанием у больных GC [21]. MIR-492
был идентифицирован, чтобы играть важную роль в прогрессии злокачественных эмбриональных опухолей печени [22] и неурегулированности в колоректального рака по сравнению с нормальной слизистой оболочки толстой кишки [23]. В докладе в китайского населения показал, что SNP из микроРНК-608
(rs4919510) может влиять на HER2-положительный риск рака молочной железы и пролиферации опухоли [14].
<Р> Большинство из ныне опубликованных исследований генотипирования связанный генов микроРНК в GC были проведены только в азиатских субъектов, ограничены малыми размерами выборки и отчета частично противоречивые результаты. Кроме того, очень мало исследований ранее рассмотрели вопрос о роли этих микроРНК, связанных с ОНП в предраковых условиях желудка. На основании доказательств, представленных выше, мы провели систематический анализ генотипирования для микроРНК-27а
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, зер- 492
и MIR-608
SNPs у больных с GC, высокий риск атрофического гастрита и управления с использованием трех групп пациентов из Германии, Литвы и Латвии европейского происхождения.

Методы <бр>

Этика заявление
<р> исследование было одобрено комитетами по этике Отто-фон-Герике университета Магдебурга, Литовский университет медицинских наук и ЦК медицинской этики Латвии. Все пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании.

Исследуемая популяция

Субъекты, включенные в исследование от наших предыдущих исследовательских проектов по ОНП в GC и предраковых условиях желудка [24] , [25]. Пациенты и управления были приняты на работу в годы 2005-2012 в трех гастроэнтерологических центрах в Германии (отделение гастроэнтерологии, гепатологии и инфекционных заболеваний, Отто-фон-Герике университета, Магдебург) Литва (отделение гастроэнтерологии, литовского университета медицинских наук, Каунас) и Латвия (Университетская больница Рига Восток и центр заболеваний органов пищеварения GASTRO, Рига). Пациенты с HRAG и контроля были включены из поликлиник, которые были направлены на верхней эндоскопии из-за симптомов диспепсии. Критерии включения HRAG и контроля не было никакой истории злокачественной опухоли, желудочно-кишечные заболевания или хирургического вмешательства. пациентов GC имели гистологические проверку аденокарциномы желудка и были набраны из амбулаторных и стационарных отделов. В общей сложности 995 лиц, для которых материал с соответствующим качеством ДНК была доступна (351 управления, 281 HRAG и 363 ГК), были включены в исследование. Существовали 310 предметов из немецкой группы (63 управления, 106 GC и 141 HRAG), 340 предметов из латвийской группы (142 управления, 139 GC и 59 HRAG) и 345 предметов из литовской группы (146 управления, 118 GC и 81 HRAG). Все пациенты были европейского происхождения.

Гистологический анализ и H. пилори
статус
<р> Подробное гистологическое исследование слизистой оболочки желудка проводили в контрольной группе и HRAG группы в соответствии с модифицированной классификацией Sydney [26]. HRAG был определен как пан-гастрит (аналогичные оценки воспалительного в антральном отделе желудка и тела), Corpus преобладанием гастрит с или без наличия атрофии желудка и ИМ либо в антральном отделе желудка или тела желудка [27]. H. Pylori
статус был определен путем тестирования анти H. пилори IgG антител
в сыворотке крови. Гистологические подтипы ГК была проведена в соответствии с классификацией Lauren в желудочно-кишечные и диффузного типов [28].

Выделение ДНК и генотипирование
<р> геномную ДНК из немецкой группы выделяли из мононуклеарных клеток периферической крови с использованием набора крови QIAamp ДНК (Qiagen, Hilden, Germany) в соответствии с инструкциями изготовителя. Геномную ДНК из образцов групп литовских и латвийских экстрагировалась с помощью метода экстракции фенолом-хлороформом из мононуклеарных клеток периферической крови. Образцы ДНК хранили при -20 ° С до анализа. ОНП из микроРНК-27а
C > G (rs895819), микроРНК-146а
C ≫ G (rs2910164), микроРНК-196a-2
C ≫ T (rs11614913 ), микроРНК-492
C > G (rs2289030) и микроРНК-608
C > G (rs4919510) генотипирования с использованием предварительно разработанных TaqMan® анализов с 7500 ™ в режиме реального времени термоячейке, в соответствии с инструкциями производителя (Life Technologies, CA, USA). Генотип задания были вручную подтверждены путем визуального осмотра с программным обеспечением SDS 2.0.5, совместимой с системой TaqMan®.

Контроль качества генотипирование

Процедуры контроля качества были применены на протяжении генотипирования образцов. После того, как генотип, приблизительно 10% образцов в каждой группе генотипа были отобраны для повторного анализа с помощью 100% скорости конкордантности. Сомнительные образцы имели триплетную повторяющуюся анализ. Все стороны, участвующие в генотипирования были ослеплены к случаю или контроля состояния образцов. Образцы, которые не в состоянии генотипа были записаны как неопределенная

Статистический анализ
<р> Все субъекты были разделены на три группы: исследования. Контрольной группы (п = 351), HRAG (n = 281), GC (п = 363). Возраст показан как средство и стандартных отклонений, и сравнивали с использованием ANOVA и Т-тест непарный Стьюдента. Категоричность данных (например, пол, H пилори
инфекции, гистологические подтипы GC, распределение генотипов или аллелей.) Представлены как частоты; сравнения проводились с использованием критерия хи-квадрат.

Оценка качества и статистический анализ данных генотипирования были выполнены с использованием программного обеспечения Plink версии 1.07 [29]. Лица с более чем 10% отсутствует генотипов и ОНП с колл-ставке ниже 90% или отклонение от Харди-Вайнберга (HWE) в контроле ( P &
л; 0,05) были исключены из дальнейшего анализа. Средняя скорость генотипирование по всем образцам составила 99,6%. Различия в частотах аллели между случаями и контролем были вычислены в комбинированном немецком, литовском и латышском языках выборки исследования, с помощью теста Бреслоу-дневной неоднородности ОШ. Только один SNP ( микроРНК-608
C > G rs4919510) показал гетерогенность ORs между тремя GC исследовательскими группами ( P
<суб> BD &л; 0,05) и, следовательно, страна при рождении был включен в качестве ковариаты в дальнейшем анализе. Ассоциация между HRAG и GC с полиморфизмом гена рассчитывали с использованием логистического регрессионного анализа с учетом возраста, пола и страны рождения с 95% доверительный интервал (ДИ). Были изучены относительные риски для мутаций с помощью рецессивный и доминантный модель, которая привела к сравнению дикого типа + гетерозиготные по сравнению с гомозиготными и дикого типа против.
гетерозиготным + гомозиготными, соответственно. Для настройки для многократного тестирования мы рассчитали скорректированное пороговое значение α = 0,01 (0,05 /5).

Результаты

Характеристики субъектов
<р> Характеристики управления, GC и HRAG группы представлены в таблице 1. в соответствии с реальной жизни, возраста испытуемых значительно отличались в зависимости от возраста и пола распределения между группами. Как и следовало ожидать, мужчины составляли 63,6% в группе GC, в то время как в контрольной и HRAG группах этот гендерный составил 26,8% и 37,7%, соответственно. контрольной группе были значительно моложе группы HRAG (3 года) и GC группе (5 лет). 52,6% пациентов были положительными H. пилори
в GC группе, однако, около 27% людей в группе GC H. Pylori
статус IgG не может быть получено. Более 47% пациентов в контрольной группе и 42,7% в группе HRAG были <ЕМ> Н. пилори
положительный. Гистологической классификации для диффузных и кишечной ГЦ типов были получены на 62,0% ГХ пациентов (таблица 1).

Ассоциации микроРНК ОНП и риск GC и HRAG
<р> Распределение генотипов для всех пяти полиморфизмов исследование были аналогичны тем, которые ожидаются для Харди-Вайнберга: rs895819 (р = 0,94); rs2910164 (р = 0,44); rs11614913 (р = 0,95); rs2289030 (р = 0,44); rs4919510 (р = 0,39). Генотипа и аллели распределения для микроРНК-27а
C > G (rs895819), микроРНК-146а
C > G (rs2910164), микроРНК-196a-2
C > T (rs11614913), микроРНК-492
C > G (rs2289030) и микроРНК-608
C > полиморфизмов G (rs4919510) гена в ГХ и HRAG исследуемых группах представлены в таблице 2. не наблюдались значительные ассоциации болезней при изучении следующих коррекции для множественного тестирования. Мы наблюдали тенденцию к микроРНК-196a-2
CT генотип ассоциируется с более высоким риском GC по сравнению с генотипом CC, однако, разница не достигла порогового значения скорректированного значения (OR - 1,46, 95% CI 1.03-2.07, P
= 0,032). MIR-608
GG генотип был незначительно связан с более высоким риском GC по сравнению с CC генотипа (OR - 2,34, 95% ДИ 1.08-5.04, P
= 0,029). Аналогичная тенденция наблюдалась в рецессивного модели микроРНК-608
, где CC + CG против сравнения GG генотипа привело к OR - 2,44 (95% ДИ 1.14-5.22), ( P <бр> = 0,021).

ассоциации микроРНК ОНП и риск развития кишечных и диффузного типа GC

MIR-27a
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, микроРНК-492
и MIR-608
SNP ассоциации были протестированы с двумя гистологического типа GC (диффузный или кишечника типа GC). Генотип и частоты аллели для исследуемых групп представлены в таблице 3. доминирующая модель для микроРНК-27а
показал тенденцию к аллеля Т по сравнению с C, чтобы быть связаны с повышенным риском диффузного типа GC (OR - 2,07 , 95% ДИ 1.13-3.79, P
= 0,018). MIR-196-a2
SNP показал тенденцию к снижению риска кишечного типа GC в рецессивного модели (CC + КТ по ​​сравнению с ТТ), тем не менее, сила ассоциации не достигали статистической значимости (ОР - 0,47, 95 % ДИ 0.20-1.08, P
= 0,077). Аналогичное наблюдение было сделано в доминирующей моделью для микроРНК-492
SNP (OR - 1,95, 95% ДИ 1.01-3.75), где GG против сравнения ГК привело к повышенному риску диффузного типа GC, однако P
значение не достигнет требуемого уровня значимости ( P
= 0,046). Все другие сравнения между контрольными и диффузные или GC группы кишечной типа не выявили существенных ассоциаций или тенденции в течение пяти полиморфизмов микроРНК.

Обсуждение
<р> В настоящем исследовании мы провели анализ генотипирования для микроРНК-27а
(rs895819), микроРНК-146а
(rs2910164), микроРНК-196a-2
(rs11614913), микроРНК-492
(rs2289030) и микроРНК-608
(rs4919510) полиморфизм гена в контрольном исследовании случая в том числе 351 управления, 281 и 363 HRAG GC пациентов из трех европейских исследовательских групп. Эти полиморфизмы были связаны с риском GC или общих рисков рака; Тем не менее, представленные данные частично противоречивы или основаны только на нескольких исследованиях, связанных с азиатскими группами. Несмотря на некоторые незначительные различия, наши результаты не поддерживают связь между микроРНК-27а
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, зер- 492
и микроРНК-608
полиморфизмы генов и наличие GC или HRAG. Кроме того, мы не смогли найти связь между ОНП микроРНК и наличием различных гистологических подтипов GC. Так как микроРНК было показано, имеют большое влияние в желудочном канцерогенезе [8], мы ожидали, что эти полиморфизмы может модифицировать риск GC или его предшественников. Насколько нам известно, это первое исследование, которое исследовал связи между этими полиморфизмов микроРНК и риск GC или HRAG у субъектов европейского происхождения. Более того, из ОНП микроРНК-492
(rs2289030) и микроРНК-608
(rs4919510) не были изучены в связи с ГХ или предраковых условиях желудка ранее.
<Р> Джин полиморфизм MIR-27a является в настоящее время одной из наиболее изученных полиморфизмов в исследованиях случай-контроль, связанных с раком. Мы ожидали, что носители C аллеля для микроРНК-27а
SNP может иметь уменьшенный риск GC, как было предложено некоторыми группами исследователей. Китайское исследование случай-контроль в том числе 311 пациентов GC и 425 без рака контроля установлено, что несовершеннолетний аллель C из rs895819 в MIR-27а
значительно снижается риск GC с OR - 0,77 [30]. Другое исследование показало значительно увеличенный риск GC (OR - 1,48) для микроРНК-27а
SNP и далее функциональный анализ показал, что вариант генотипа может быть ответственным за повышенный уровни микроРНК-27а
и снижение ZBTB10
уровни мРНК [16]. В отличие от этого, исследование, в том числе 2380 участников с различными желудочных поражений не обнаружили повышенный риск желудочного IM или дисплазии для rs895819 [12]. Мета-анализ обобщения результатов различных исследований случай-контроль показал, что rs895819 полиморфизм в значительной степени связано со снижением риска рака в белом, но не в азиатов [31]. Результаты нашего исследования не поддерживают возможное защитное действие C аллеля для развития GC в европейской тематике. Наше исследование является первым, которое оценивали роль микроРНК-27а
rs895819 в GC и HRAG в субъектах европейского происхождения, однако, не было обнаружено каких-либо существенных ассоциаций.
<Р> Учитывая существующие данные о микроРНК-146а
SNP (rs2910164) для развития рака мы хотели оценить возможную ассоциацию в нашей группе пациентов с ГК и HRAG. Песня и др. обнаружили, что CC носители rs2910164 имели значительно повышенный риск развития ИМ (ОР - 1,42) и дисплазию (или - 1,54) по сравнению с GG носителей [12]. Аналогичное наблюдение было сделано в другом исследовании, где наблюдался комбинированный эффект микроРНК-146а
(rs2910164) G /G и TLR4 SNP на повышенный риск тяжелой АГ среди японских подданных [18]. В докладе Окубо и др. [32] сообщили, что перевозка rs2910164 генотип CC был связан со значительно более высоким риском GC по сравнению с субъектами нераковых (или - 1,30). Мета-анализ Wang и соавт. [33] на микроРНК-146A
rs2910164 в том числе 19 исследований случай-контроль обнаружили, что rs2910164 связана с повышенной восприимчивостью рака в азиатов с целом OR - 1,18, но тот же мета-анализ призывает к дальнейшему хорошо спланированных исследований с большим размером выборки для дальнейшей идентификации рисков. Результаты нашего исследования случай-контроль не выявил статистически значимую связь между rs2910164 и риском ГХ или HRAG

MIR-196a-2
C >. Т SNP (rs11614913) является одним из наиболее хорошо изученных микроРНК ОНП по отношению к различным злокачественных опухолей. В докладе Wang и соавт. (2013) показали, что генотип CC был связан со значительным снижением риска развития рака желудка (OR - 0,78) по сравнению с генотипами ТТ и ТТ в исследовании, большой случай-контроль [33]. Мета-анализ Wang и соавт. (2013) обнаружили, значительно повышенный риск GC, но ассоциация наблюдалась только в сравнении гомозигот. Этот мета-анализ показал, что rs11614913 полиморфизм в значительной степени связано с общим риском рака желудочно-кишечного тракта [34]. Окубо и др. [32] не нашел ссылку для этого SNP и GC, однако, в своем исследовании rs11614913 был связан со степенью H. Pylori
индуцированная мононуклеарных клеток инфильтрации. Интересно, что еще один мета-анализ на том же SNP не определяли отношения между rs11614913 и развития ГК [35]. Результаты нашего исследования согласуются с заключением последнего мета-анализа, как мы не наблюдали значимую связь между SNP из микроРНК-196a-2 и GC
риска.
<Р> Полиморфизм микроРНК-492
(rs2289030) гипотетически опосредуют риск развития рака, но данные о возможных ассоциаций для этого SNP и риском развития рака все еще являются дефицитными. Исследование, проведенное Yoon и соавт. (2012) не нашли связи между SNP из микроРНК-492
и риск или выживаемость у пациентов с немелкоклеточным раком легкого [36]. Другое исследование колоректального рака показало, что выживаемость без прогрессирования пациентов с комбинированной MIR-492
CG и GG генотипа был значительно хуже, чем у больных с MIR-492
CC генотипа [13]. Наши результаты указывают на то, что rs2289030 из микроРНК-492
был не связан с наличием или GC HRAG. Насколько нам известно, это первое исследование, которое исследует отношения между MIR-492
SNP и предраковых условиях желудка или GC, и, следовательно, никакого сравнения для наших данных не может сделано.

SNP из микроРНК-608
(rs4919510) не был изучен в отношении GC рисков ранее. Наше исследование является первым, чтобы сообщить нулевую связь между этим полиморфизмом и риском развития ГХ или предраковых условиях желудка. В больных колоректальным раком rs4919510 был достоверно связан с рецидивом рака и смерти [37]. Другой случай-контроль исследования на больных колоректальным раком не обнаружили ассоциацию с риском развития рака, но их результаты показали, что генотип GG был связан с повышенным риском смерти в белого населения и снижение риска смерти у афро-американцев [38]. В дальнейшем крупные масштабные исследования могли бы определить роль микроРНК-608
rs4919510 SNP в язвы желудка и других злокачественных опухолей.
<Р> Кишечные и диффузного типа GC было показано, имеют различные патогенетические пути [3]. Некоторые исследования показали, что микроРНК полиморфизмы могут иметь различные эффекты для гистологических подтипов GC. После того, как стратификация пациентов в кишечных и диффузного типа групп GC, микроРНК-499
rs3746444 было показано, что влияет на риск развития диффузного типа GC в корейской популяции [21]. Несмотря на то, что число лиц, внутри кишечника и GC группы диффузного типа не был очень высок в нашем исследовании, был проведен анализ сравнения этих двух различных гистологических типов GC. В целом, микроРНК-27а
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, микроРНК-492
и микроРНК-608
ОНП не были связаны с наличием различных гистологических подтипов GC. Хотя некоторые тенденции, описанные в разделе результаты наблюдались между гистологической подгруппой GC, различия в генотипе и частот аллелей не достигли требуемого уровня значимости.
<Р> Результаты нашего исследования ясно подтверждают важность тщательной оценки полиморфизмы генов в различных этнических групп. Ранее предложенные микроРНК связанные с ОНП не показывают существенные различия, связанные с GC в нашей европейской популяции. Тем не менее, мы признаем, что существуют некоторые ограничения, связанные с дизайном нашего исследования. Были различия Гендерное распределение между GC, HRAG и контрольных групп; Однако, при проведении статистического анализа мы включили гендерные вопросы в качестве коварьировать, тем самым сводя к минимуму потенциальное влияние пола на исход наших результатов. Здесь, в этом исследовании мы сосредоточились на гистологических изменений, а не наличие H. пилори
; Таким образом, дополнительные испытания помимо сыворотки IgG антител для обнаружения эта бактерия не применялись. Кроме того, хорошо известно, что хронический атрофический гастрит вызывается H. пилори
инфекции. Мы не скорректировать или для H. Pylori
IgG антитела, CagA
или Вака
статус, так как эта информация не была доступна для всех субъектов. Мы не смогли провести анализ ассоциации по ОНП микроРНК в отношении выживаемости пациентов с GC, так как информация была доступна только для небольшой части предметов. По той же причине мы также не проводили анализ в соответствии с анатомической местоположения в желудке (проксимальная против дистальной). В данном исследовании мы провели анализ исключительно полиморфизма генов без устранения различий экспрессии микроРНК в раковых и нераковых тканей и, следовательно, мы не можем предположить, если эти полиморфизмы могут иметь функциональную роль. Дальнейшие исследования должны оценить роль полиморфизмов для уровней микроРНК в GC ткани и оценить потенциальные гены-мишени в функциональных исследованиях. Число лиц в пределах подгрупп в нашем исследовании кишечника и диффузного типа групп GC является относительно небольшим и может быть слабоват для обнаружения определенных ассоциаций. Мы нашли некоторые отличия для MIR-196a-2 и MIR-608 ОНП среди групп с P
&л; 0,05; Тем не менее, мы считаем, что мы не можем сообщить о существенной ассоциации, так как они не достигли нашей отрегулировать P значение
. Многочисленные сравнения генетических тестов ассоциации были применены в данной работе, и мы считаем, что мы должны использовать скорректированный P значение
для рисования выводы.

Выводы

Наше исследование показывает, что генные полиморфизмы микроРНК-27а
, микроРНК-146а
, микроРНК-196a-2
, микроРНК-492
и MIR -608
не связаны с риском GC и HRAG у субъектов европейского происхождения. Эти ОНП не появляются в качестве потенциальных биомаркеров для выявления лиц с повышенным риском для GC.

Выражение признательности
<р> Мы хотели бы поблагодарить Лина Baldauskiene за отличную помощь с генотипирования экспериментов в лаборатории.

• PLoS ONE: микроРНК-10a подавляется с помощью метилирования ДНК и функционирует как опухолевого супрессора в клетк…
• PLoS ONE: Ассоциация между полиморфизмов гена XRCC1 и результаты лечения пациентов с раком желудка: систематически…