PLoS ONE: генетической предрасположенности на CagA-взаимодействующими молекулами и генотипа и среды взаимодействия с фитоэстрогенами: фактор риска для Предполагаемые Желудочный Cancer

Абстрактный

Цели
<р> Для того, чтобы оценить ли гены, которые кодируют CagA- взаимодействующих молекул ( SRC
, PTPN11
, ЦРК
, CRKL
, CSK
, C-MET
и Grb2
) связаны с риском развития рака желудка и является ли взаимодействие между этими генами и фитоэстрогенов изменения желудка риск развития рака.

Методы
<р> В стадии открытия, 137 кандидаты ОНП в семи генов были проанализированы в 76 инцидентах желудка случаев рака и 322 контрольных группах от корейского многоцентровое рака когорты. Пять значимых ОНП в трех генах ( SRC
, C-MET
и ЦРК
) были повторно оценены в 386 случаях и 348 управления в фазе расширения. Отношение шансов (ОШ) для риска развития рака желудка, оценивались с поправкой на возраст, курение, H. Pylori
сероположительность и CagA позитивности штамм. были представлены Обобщенные ОШ в общей популяции исследования (462 случаев и 670 элементы управления) с использованием pooled- и мета-анализ. Плазменные концентрации фитоэстрогенов (генистеина, даидзеина, эквол и энтеролактон) были измерены с использованием временным разрешением fluoroimmunoassay.

Результаты

SRC
rs6122566, rs6124914, с -MET
rs41739 и ЦРК
rs7208768 показали значительные генетические эффекты для рака желудка как в объединенном и мета-анализа без гетерогенности (складочный OR = 3,96 [95% ДИ 2.05-7.65], 1.24 [95 % ДИ = 1.01-1.53], 1,19 [95% ДИ = 1.01-1.41] и 1,37 [95% ДИ = 1.15-1.62], соответственно, мета OR = 4,59 [95% ДИ 2.74-7.70], 1,36 [95% CI = 1.09-1.70], 1,20 [95% ДИ = 1.00-1.44] и 1,32 [95% ДИ = 1.10-1.57], соответственно). аллель Риск ЦРК
rs7208768 имели значительно повышенный риск развития рака желудка при низких уровнях фитоэстрогенов ( р взаимодействие
&л; 0,05).

Выводы
<р> Наши результаты показывают, что SRC
, C-MET
и ЦРК
играют ключевую роль в желудочном канцерогенезе путем модуляции CagA сигнальных каскадов и взаимодействия между ЦРК <бр> гена и фитоэстрогены изменения желудка риск развития рака
<р> Образец цитирования:. Ян JJ, чо LY, Ко КП, Шин а, Ма SH, Choi BY, и др. (2012) генетической предрасположенности на CagA-взаимодействующими молекулами и генотипа и среды взаимодействия с фитоэстрогенами: фактор риска для предположительного рака желудка. PLoS ONE 7 (2): e31020. DOI: 10.1371 /journal.pone.0031020
<р> Редактор: Deodutta Рой, Международный университет Флориды, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 30 ноября 2011 года; Принято: 29 декабря 2011 года; Опубликовано от: 24 февраля 2012
<р> Copyright: © 2012 Ян и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Это исследование была поддержана грантом Национального R &Amp; D программы программы фундаментальных исследований лаборатории (BRL) через Национальный исследовательский фонд Кореи по борьбе с раковыми заболеваниями, Министерство здравоохранения и социального обеспечения, Республики Корея (0520140), а также при финансовой поддержке Министерства Образование, наука и техника (2011-0001564). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение

хеликобактерной
( H. пилори
), группа I желудка канцерогеном человек Международным агентством по изучению рака (IARC) [1], является самым сильным фактором риска в развитии рака желудка, а также стойкие H. Pylori
инфекция является первым шагом на пути желудочного канцерогенеза [1] - [3]. Несмотря на многочисленные доказательства того, что H. пилори
играет решающую роль в желудочном канцерогенезе, лишь небольшая часть инфицированных людей развивается рак желудка. Это означает, что другие факторы участвуют в патогенной механизм H. пилори
может изменять индивидуальную восприимчивость к раку желудка. Наши предыдущие исследования показали, H. Pylori
инфекция сама по себе не была связана с риском развития рака желудка, но специфически CagA положительный H. Pylori
инфекции значительно повышенный риск развития рака желудка с 3,57 раза [4], [5].
<р> цитотоксин-ассоциированный ген А (CagA), иммунодоминантному белок, выделяемый H. пилори
, по-видимому, одним из патогенных факторов, модифицирующих [6] - [8]. После заражения H. пилори
в эпителиальных клеток желудка, CagA действует как главный канцерогенного и вирулентных компонента через последовательный CagA пути передачи сигнала. Первый шаг начинается с взаимодействия между CagA и различными белками, такими как SRC, SHP2, CRK, CRKL и CSK после фосфорилирования и С-MET и GRB2 без фосфорилирования [9] - [12]. Тирозин фосфорилируется CagA с помощью киназ семейства SRC взаимодействует с SHP2 тирозин фосфатазы (кодируемого PTPN11
онкогенов), CRK, CRKL и ЦСК и индуцирует рассеяния клеток, диссоциации и смертности, связанных с развитием рака [8], [12] - [15]. Кроме того, нефосфорилированный CagA взаимодействует с С-MET и GRB2, который способствует онкогенного ответ, включая пролиферацию клеток и морфологических изменений, таких как формирование колибри [8], [16] - [19]. Это CagA транслокации и ее клеточного взаимодействия с этими белками может быть важным шагом в инициации канцерогенеза желудка [9] - [12].
<Р> Клеточная изменения в CagA положительном H. Pylori
патогенные механизм, как представляется, объяснить различную чувствительность рака желудка среди Н. Pylori
инфицированных лиц. Поскольку клеточные функции могут регулироваться их генами хозяина, генетические варианты, связанные с взаимодействующими молекулами CagA может быть ключом для индивидуального желудка, предрасположенность к раку. На основании предполагаемых генетических различий, мы предположили, что гены, которые кодируют CaGa-взаимодействующих белков может модифицировать риск развития рака желудка. Кроме того, мы сосредоточились на фитоэстрогены в качестве модификатора эффекта в процессе трансдукции сигнала CagA. Исследования сообщили, что фитоэстрогены, обладающие свойствами противовоспалительным, антибактериальным и антиоксидантным может ингибировать H. Pylori
рост активности клеток и рака желудка и пролиферации [20] - [22]. Особенно, генистеин, один из фитоэстрогенов и ингибиторов киназы фосфотирозиновых, как сообщается, эффективным блокатором для CagA фосфорилирования [23].
<Р> Для оценки гипотез, двухступенчатая генетический анализ, который ориентирован на гены, которые непосредственно кодируют CagA-связывающие молекулы, SRC
, PTPN11
, ЦРК
, CRKL
, CSK
, C- MET
и Grb2
, был проведен, который включал: 1) фаза обнаружения, что скрининг и выявили единичные нуклеотидные полиморфизмы (ОНП) со значительным генетической ассоциации по раку желудка; 2) расширение фазы, которые повторно проанализированы наиболее значимые ОНП в стадии открытия. Кроме того, в суб-анализе, мы оценили взаимодействие генов и окружающей среды, чтобы определить, является ли уровень фитоэстрогенов модифицировать ассоциацию между полиморфизмом генов, которые непосредственно кодируют CaGa-связывающие молекулы и риск развития рака желудка.

методы

Этика Заявление
<р> протоколы исследований были одобрены Институциональным наблюдательным советом Сеульского национального больнице университета (H-0110-084-002 для исследования KMCC и C-0910-049-297 для текущего вложенного случая -контроль исследование) и Советом по Institutional рассмотрению больницы Ханьянг университета (2003-4). Кроме того, все участники подписали форму информированного согласия перед входом исследования.

Исследуемая популяция
<р> Двухфазное исследование генетическая связь была проведена. Вложенный исследование случай-контроль населения была набрана из Корейского многоцентровое рака когорты (KMCC). Более подробная информация о KMCC описана в другом месте [24]. Если коротко, то участники были набраны из четырех городских и сельских районах (Аман, Chungju, Uljin и Youngil) в Корее. Информация об отдельных характеристиках, включая общий образ жизни и воздействия окружающей среды была собрана с использованием стандартизированных интервью на основе вопросников. Кровь и пятна мочи были собраны. Все участники были пассивно прослежены через компьютеризированных записей связей с национального ракового регистра, свидетельство национальной смерти, а также медицинского страхования медицинской документации. Пассивные последующие методы KMCC сообщили высокую эффективность и полное [25].
<Р> В декабре 2002 года в общей сложности 136 случаев рака желудка определяется в соответствии с Международной статистической классификации болезней и связанных с ними Проблемы со здоровьем 10-го пересмотра (МКБ-10, С16) были выявлены в стадии открытия. Среди них 84 случаев за исключением случаев диагностируется до того набора (п = 36) и без проб крови (n = 16) были изначально выбраны для генотипирования. Четыре без рака управления (n = 336) были подобраны к каждому желудочной случае рака путем отбора проб плотности заболеваемости в зависимости от возраста (± 5 лет), пол, жилой район, и зачисление в год. Восемь случаев и 14 управления были исключены из-за низкой производительности генотипирования, и, таким образом, 76 случаев и 322 управления были включены в стадии открытия.
<Р> В фазе расширения, были выбраны 388 рак желудка наборы случай-контроль следующим образом : 1) 334 случаев рака желудка в том числе 136 случаев, выявленных на 31 декабря 2002 года было установлено из KMCC в 31 декабря 2008 г. за исключением случаев, проанализированных в фазе обнаружения (N = 84) и без проб крови (N = 51), 199 случаев рака желудка были сопоставлены 1:1 с контрольной группой в соответствии с возрастом (± 5 лет), пола и регистрации года. 2) были приняты на работу 189 вновь диагностированных случаев рака желудка в университетской больнице CHUNGNAM и Ханьян университета Гурий больницы с информированного согласия с марта 2002 года по сентябрь 2006 года были собраны образцы крови на момент постановки диагноза или до желудочной хирургии рака. Кроме того, 189 управления на базе общин, сопоставимых по возрасту (± 5 лет), пола и регистрации года (с 2001 по 2005 год) были выбраны случайным образом из KMCC. Из 388 рака желудка матчей случай-контроль, два случая и 40 управления были ликвидированы из-за плохой генотипирования и недостаточной выборке и, наконец, 386 и 348 случаев управления были проанализированы в фазе расширения.

генов-кандидатов и выбор SNP
<р> в сигнальному пути CagA сигнала, CagA непосредственно связывается с белками семи, которые приводят к последовательных процессов. гены, кодирующие Принимающие семь белков были выбраны следующим образом: v-Crk вируса саркомы CT10 онкоген гомолога ( ЦРК
); v-Crk вируса саркомы CT10 онкоген гомолога (птичий) -как ( CRKL
); с-Src тирозинкиназы ( CSK
); рецептор фактора роста связанный белок 2 ( Grb2
); Met протоонкогена ( C-MET
); Ядерный фактор активированных Т-клеток, протеин-тирозин-фосфатазы, типа нерецепторных 11 ( PTPN11
) кодирование SHP2 тирозин фосфатазы и V-Src, саркома (Шмидт-Руппин А-2) вирусный онкоген гомолога ( . SRC
)

Кандидат ОНП были отобраны по трем критериям: ОНП по сообщениям, 1) возможное функциональное значение для рака в предыдущих исследованиях; 2) минорного аллеля частота (МАФ) > 0,05 в азиатской популяции в общедоступных базах данных, таких как SNP500Cancer или международного проекта HapMap с использованием идентификаторов dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp); и одновременно 3) MAF > 0,05 в японском (JET) в международном проекте HapMap. И, наконец, 137 ОНП с дизайном балл = 1,1 и г ^{2 > 0,8 генотипирования на экран значительные ОНП для желудка риск развития рака. 108 ОНП расположены в области интрона; 24 ОНП расположены в области промотора (фланкирующих область или UTR); пять ОНП расположены в кодирующей области.}

генотипирование
<р> В стадии открытия, 137 ОНП в семи генов-кандидатов, кодирующих CagA взаимодействующих белков генотипирования. После измерения концентрации геномной ДНК для всех испытуемых с помощью спектрофотометра (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies), генотипирование проводили с использованием анализа GoldenGate ™ (Illumina®, Сан-Диего, штат Калифорния, США). Для обеспечения контроля качества и оценки внутри субъекта скорость конкорданса, 52 дублирующие образцы были случайным образом распределены в генотипирования пластине. ставки конкордантность всех анализов были больше, чем на 99%. Из 137 ОНП, 21 ОНП были сняты из-за отказа генотипирования (4 SNP), SNP скорости соединения при вызове и ЛТ; 90% (7 ОНП), HWE &л; 0,0001 (1 ОНП) и МАФ ≤0.05 (9 ОНП). Восемь случаев и 14 управления также были исключены из-за скорости соединения при вызове генотипирования и ЛТ; 90%. И, наконец, были проанализированы 116 ОНП в семи генов (скорость генотипирование 99,6%) в 76 случаях и 322 управления

В фазе расширения, пять ОНП с сырым p-
значения &л.; 0.02, тег SNP, или более высокие оценки дизайна (rs6122566 и rs6124914 в SRC
; rs41739 и rs41737 в C-MET
; rs7208768 в ЦРК
), выявленные в ходе анализа обнаружения генотипирования с использованием Illumina Veracode GoldenGate анализа с BeadXpress в соответствии с протоколом производителя (Illumina®, США) [26]. Для того, чтобы обеспечить надежность методов генотипирования в двух фазах, 188 образцов были проведено генотипирование дважды каждым методом. Скорость была конкорданс > 98,4%. Два случая и 40 управления с недостаточной ДНК (п = 15) или скорость вызова генотипирования &ЛТ; 90% (n = 27) были исключены. И, наконец, пять ОНП в трех генах (скорость генотипирование 99,6%) были проанализированы в 386 случаях и 348 управления.

H. Pylori
инфекции и CagA сероположительность

H. Pylori
инфекции и CagA сероположительность оценивали с использованием иммуноблота, Helico Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapore). Helico Клякса 2.1 ™ комплекты сообщается, имеют высокую чувствительность и специфичность (для чувствительности, 99% идентично в обоих; на специфичность, 98% и 90% соответственно). [27]

Измерения фитоэстрогенов биомаркеров
<р> Плазменная концентрации четырех фитоэстрогенов биомаркеров, которые были 1) изофлавоны: генистеин, даидзеин и эквол (даидзеин метаболита) и 2) лигнанов: энтеролактон были измерены с использованием времяразрешенные fluoroimmunoassay комплекты (Labmaster, Финляндия). После того, как свободные фитоэстрогенов биомаркеры были извлечены из 200 мкл образца плазмы, в VICTOR3 ™ 1420 MultiLabel счетчика измеренного с временным разрешением флуоресценции (Perkin-Elmer). Подробные методы измерения фитоэстрогенов биомаркеров описаны в другом месте [28]. Из общей популяции исследования плазменной концентрации четырех биомаркеров были измерены в 406 случаях и 417 управления с достаточным объемом плазмы (&GТ; 200 мкл).

Статистический анализ
<р> Чтобы сравнить основные характеристики между желудочных случаев рака и контроля, критерий хи-квадрат и Student t-
испытания были проведены. P
-значения для разницы в пропорции для пола, возраста, H. Pylori
инфекции, CagA и VacA сероположительность, курение сигарет, потребление алкоголя, и история гастрит между случаями и контролем были определены.
<р> Харди-Вайнберга (HWE) в контрольной группе оценивали с помощью Ки- квадрат или точный критерий Фишера с уровнем отсечки HWE &ЛТ; 0,0001. В стадии открытия, минимальная глобальная р
-значения ( р
&л; 0,05) в тесте отношения правдоподобия (LRT) с 1 степенью свободы (DF) в аддитивной модели и LRT с 2-ДФ в генотипической модели были рассчитаны для выбора значимых ОНП. Используя три генетические модели, добавки, рецессивные и доминантные модели, была проанализирована связь между выбранными полиморфизмов и риском развития рака желудка. Перестановкой р
-значения были оценены 100000 перестановок тестов в одном анализе SNP. Для того, чтобы избежать ложных ассоциаций с ложными положительными результатами, скорректированное перестановкой р
-значения при условии нескольких ОНП и ложных обнаружения (FDR) с использованием метода Benjamini-Хехберга были вычислены [29]. Желудочный риск развития рака был оценен как шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) с использованием безусловной модели логистической регрессии с поправкой на факторы риска, которые были возраст, статус курения (когда-либо против.
Никогда), ЧАС. Pylori
инфекция (положительная против.
отрицательные) и CagA сероположительность (положительный против.
отрицательный). Кроме того, анализ гаплотипов проводили для генов, содержащих в значительной степени связано с ОНП отдельного SNP анализа с использованием Haploview 4.1 программного обеспечения (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/~~HEAD=dobj).
<Р> В фазе расширения, наиболее значительным ОНП, выявленные в стадии открытия были переоценены. На основе кумулятивным или рецессивных модели, риск развития рака желудка оценивали как ОШ и 95% ДИ с использованием безусловной логистической регрессии с поправкой на тех же ковариат, упомянутых выше. Суммируя результаты открытия и фазы расширения, pooled- и мета-анализа были проведены. С помощью модели фиксированных эффектов, суммированы ОШ и 95% ДИ были вычислены. Кроме того, гетерогенность во всех исследованиях не оценивалась по статистике Cochran Q [30].
<Р> Использование анализа дисперсии и ковариации (ANCOVA) с возрастом, курением статус (когда-либо против.
Никогда), H. Pylori
инфекция (положительная против.
отрицательные) и CagA сероположительность (положительный против.
отрицательные) в качестве потенциальных факторов риска развития рака желудка, с помощью уровней фитоэстрогены биомаркеров между случаями и сравнивали контроль. Стратифицированная анализ высокими и низкими уровнями фитоэстрогенов биомаркеров (генистеин, Daidzein, эквол и энтеролактон), где уровни отрезные определялись путем анализа сплайн был проведен с использованием безусловные модели логистической регрессии. Эффекты взаимодействия между наиболее значимых ОНП и фитоэстрогенов биомаркеров были также вычислены, как ОШ и 95% ДИ с поправкой на возраст, курение статус (когда-либо против.
Никогда), H. Pylori
инфекция (положительная против.
отрицательные) и CagA сероположительность (положительный против.
отрицательный).
<р> Все статистические анализы были проведены с использованием SAS версии программного обеспечения 9.2 ( SAS Institute, Cary, North Carolina) и Plink версии программного обеспечения 1.07 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Мета-анализ проводили с использованием STATA версии 10 (Stata, College Station, TX).

Результаты
<р> Там не было никаких существенных различий между случаями и контролем в зависимости от пола, H. Pylori
инфекции, CagA /VacA сероположительность, курение /состояние питьевой и желудка история язвы в открытии и расширения фаз (р > 0,05). CagA /VacA сероположительность и доля курильщиков были значительно выше среди случаев рака желудка в объединенных данных ( р
= 0,03, р
&л; 0,01, р
= 0,02, соответственно) (таблица S1).
<р> Из 116 полиморфизмов в генах, кодирующих семь кандидатов CagA взаимодействующих белков, проанализированные в стадии открытия, 22 ОНП в трех генах, SRC
, C-MET
и ЦРК
, были связаны с раком желудка ( р
-lrt &л; 0,05). SRC
rs6122566 значительно повышает риск развития рака желудка в рецессивных моделях (OR = 4,90, [95% CI 1.19-14.2]). Тринадцать ОНП, которые были rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 и rs38859 в C-MET
гена показал значительный эффект гена дозы в линейном тренд тестов ( р
&л; 0,05). ЦРК
rs7208768 имели незначительно существенное влияние генно-дозы. 100000 перестановок тестов в одном анализе SNP показал SRC
rs6122566, C-MET
rs41739 и ЦРК
rs7208768 с самым значительным перестановкой р
- значение каждого гена ( р
<к югу> перестановкой = 0,00284, р
<к югу> перестановкой = 0,00989, р
<к югу> перестановкой = 0,01392, соответственно). Маргинальная значение скорректированного перестановкой р
-value наблюдалась для SRC
rs6122566 ( р = 0,0918
), но все FDR р
-значения во всех генетических моделях не были значимыми ( р
> 0,2). (Таблица S2)
<р> гаплотипов блоки были определены LD участка (рис S1). Самый большой блок был построен с самыми значительными ОНП включая rs41739, rs6566 и rs41738, но омнибус р
-Value не было статистически значимым ( р
> 0,05). Четыре блока, определенные SRC
и один блок определяется ЦРК
не показали статистической значимости в тесте омнибус. Результаты анализа гаплотипов не представили информацию за пределы отдельных SNP результатов (данные не показаны).
<Р> В фазе расширения, два ОНП, rs6122566 и rs6124914, в SRC
гена и rs7208768 в ЦРК
оставался в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка (OR = 4,01, [95% ДИ: 1.62-9.96]; OR = 1,30, [95% ДИ: 1.00-1.70]; OR = 1,33, [95% ДИ: 1.08-1.64], соответственно). Ассоциации между ОНП в C-MET
гена (rs41739 и rs41737) и риском развития рака желудка были ослаблены. В комбинированном анализе, который включал открытие и расширение фазы, оценку риска SRC
rs6122566 в рецессивного модели была в значительной степени связано с раком желудка в обоих объединенном и мета-анализов (OR = 3,96, [95% ДИ: 2.05-7.65]; OR = 4,59, [95% ДИ: 2.74-7.70], соответственно). Кроме того, SRC
rs6124914, C-MET
rs41739 и ЦРК
rs7208768 показали значительные эффекты генной дозы для рака желудка в обоих анализах. Там не было гетерогенность через анализы (тест Cochran Q, р
> 0,05). (Таблица S3)
<р> Среди общей сложности 823 пациентов (406 случаев и 417 управлений), которые были измерены плазменные уровни четырех фитоэстрогенов биомаркеров, общие концентрации генистеина, даидзеина и энтеролактон в тех случаях, были значительно ниже, чем у контрольной группы (генистеин 167,6 нмоль /л в случаях против.
200,2 нмоль /л в контрольной , р
= 0,0004; даидзеин 91,4 нмоль /л в случае против
131,6 нмоль /л в контрольной группе, р
&л;. 0,0001; энтеролактон 51,0 нмоль /л случаи против
77,7 нмоль /л в контрольной группе, р
&л;. 0,0001). Общие концентрации в плазме эквол, в Daidzein метаболита были ниже в тех случаях, но не является статистически значимым (50,3 нмоль /л для случаев против
62,2 нмоль /л в контрольной группе;. р = 0,0977
) , В стратифицированной анализа в соответствии с фитоэстрогенов биомаркеров, значительное взаимодействие генов и окружающей среды наблюдается в ЦРК
. аллель Риск ЦРК
rs7208768 имели значительно повышенный риск развития рака желудка при низких уровнях фитоэстрогенов. В частности, аллеля rs7208768 был связан с большим риском развития рака желудка при низкой генистеин, даидзеина, эквол и энтеролактон и статистически значимыми (OR = 1,91, [95% ДИ: 1.44-2.52] при низких генистеин; OR = 2,09, [95% ДИ: 1.46-3.01] при низкой даидзеина; OR = 1,87, [95% ДИ: 1.26-2.78] при низкой эквол; OR = 1,77, [95% ДИ: 1.10-2.85] при низкой энтеролактон). р
-взаимодействия было статистически значимым ( р
= 0,0001, р
= 0,0013, р
= 0,0147, р
= 0,0404, соответственно) (таблица S4).
<р> Хотя дополнительные слоистые анализы были проведены также с целью выявления взаимодействия между CagA серопозитивностью и каждый эффект гена, желудка риск развития рака, взаимодействия не были значимы в любом из трех генов, SRC
, C-MET
и ЦРК
(данные не показаны).

Обсуждение
<р> CagA-секретирующих ЧАС. Pylori
инфекция по-видимому, играют важную роль в желудочном канцерогенезе путем последовательного CagA сигнала сигнальному пути. CagA первоначально связывается с семи белковых компонентов для активации аберрантных клеточных реакций, лежащих в основе развития рака желудка. Так как функция белка может регулироваться их генами хозяина, гены, которые кодируют CaGa взаимодействующие молекулы могут быть в состоянии изменить риск развития рака желудка. Чтобы оценить эту гипотезу, мы генотипирование 137 SNPs в семи генов-кандидатов и показали, что генетические варианты SRC
(rs6122566 и rs6124914), C-MET
(rs41739) и ЦРК
(rs7208768) были значительно связаны с риском развития рака желудка. Кроме того, интерактивный эффект ЦРК
генетический полиморфизм, rs7208768, и четыре фитоэстрогенов биомаркеры, генистеин, даидзеин, эквол и энтеролактон на риск развития рака желудка были проанализированы.
<Р> SRC, белок не-рецептор тирозин-киназы (TK), как представляется, важное значение в желудочном канцерогенезе. После того, как вводят в эпителиальных клеток желудка, CagA подвергается фосфорилирования тирозина с помощью семейства SRC киназ [8], [12], [18]. Фосфорилирование тирозина CagA является неотъемлемым шагом в определении последовательной клеточный механизм сигнализации. Поскольку некоторые CagA взаимодействующих молекул, таких как SHP-2, ЦРК и ЦСК только способны реагировать с фосфорилированного CagA, SRC может быть более важным в оказании влияния на друга клеточные функции и вызывая развитие рака желудка. Кроме того, SRC, как сообщается, играют решающую роль в опухолевой прогрессии и опосредуют развитие и метастазирование раковых [32]. Клеточная активность SRC, как представляется, может быть изменен геном хозяина и наши результаты указывают на то, что SRC
rs6122566 и rs6124914 могут быть модификаторы риска в желудочном канцерогенезе. SRC
генетические вариации, которые влияют на клеточный потенциал в эпителиальных клеток желудка связаны с риском развития рака желудка.

Несмотря на ослабленный значение в анализе расширения, C-MET
которой является синонимом HGFR
(гепатоцитов рецептор фактора роста) может быть независимым ген риска развития рака желудка. Многочисленные предыдущие исследования сообщили, что с-МЕТ, один из ТКС рецепторов, способствует инвазивный рост опухоли, инвазию клеток и смертности, а также усиление и /или избыточная экспрессия с-МЕТ была связана с различными человеческого рака, включая рак желудка [17], [ ,,,0],33] - [36]. С точки зрения C-MET клеточного механизма, CagA играет роль как белка адаптера, Габ, посредничать сигнализации TK рецептора путем управления кластером нижестоящих компонентов на активированном рецептора, такие как Grb2, PLCγ и SHP-2 [37], [38]. По функционально имитируя адаптера белка Gab, CagA может стимулировать пролиферацию и аномальную смертность желудочного ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ клеток [39]. В настоящем исследовании, полиморфизм C-MET
ген (rs41739) был в значительной степени связано с риском развития рака желудка и возможной генетической восприимчивого фактора на рак желудка. В соответствии с сотовой важности и функции, C-MET
ген, как представляется, изменить риск рака желудка через трансдукции CagA сигнального пути.
<Р> ЦРК адаптер белок, который имеет сращивания изоформы, ЦРК-I ( SH2-SH3) и ЦРК-II (SH2-SH3-SH3), связывается с ТКС и контролирует транскрипцию и цитоскелета реорганизацию модулирующее клеточную активность [40]. Кроме того, этот адаптер белка интегрирует различные клеточные сигналы и его дисрегуляция соединяется с человеческим карциномой [41]. Взаимодействие между CRK и фосфорилированного CagA, как сообщается, является биологической предпосылкой, что приводит к морфологическим изменением, рассеяния клеток и дерегулирования межклеточной адгезии в желудочном эпителии [14]. Несколько исследований показали, что избыточная экспрессия CRK связана с различными видами злокачественных опухолей человека, включая легких, желудка и рак толстой кишки [42], [43]. Наши данные также подтверждают генетический потенциал ЦРК
rs7208768 на развитие рака желудка и как генетической и клеточной величины CRK.
<Р> Более интересно, значимые взаимодействия между ЦРК <бр> генетический полиморфизм и четыре фитоэстрогенов биомаркеры, генистеин, даидзеин, эквол и энтеролактон, модифицированный риск развития рака желудка. Исследования показали защитное действие фитоэстрогенов на рак желудка [20], [28] и, в частности, генистеин ингибирует трансдукции каскад ERK сигнала, индуцированного H. пилори
инфекции играет роль в качестве ингибитора тирозинкиназы [44]. Учитывая ЦРК является основным вверх по течению молекулы активации ERK, опасные генетические варианты ЦРК
активировать сигнализацию ERK может быть заблокирован фитоэстрогенов и опосредуют развитие рака желудка.
<Р> SRC, C-МЕТ и ЦРК также участвуют в ТКС белок, который представляет собой многогранную семейством генов, которая управляет клеточной трансдукции сигнала посредническую диапазон ниже по течению клеточных процессов и играет важную роль в развитии различных клинических заболеваний [45], [46]. TKs также известны как онкогенов, участвующих в злокачественных опухолей человека. SRC принадлежит к ТЗ нерецепторных и С-МЕТ является ТК-рецептор, в то время как ЦРК представляет собой адаптер белок, который связывается с ТК-фосфорилированных белков и укрепляет основные белки в пути трансдукции сигнала [41]. Эти три молекулы, кодируемые SRC
, C-MET
и гены ЦРК
могут независимо друг от друга индуцируют дифференцировку клеток, адгезию, смерть и морфологические изменения, transmiting сигналы клеток, связанные с их ТЗ деятельность независимо от взаимодействия с CagA. Futhermore, гены, связанные с действием TK-видимому, играют решающую роль в качестве восприимчивого фактора для рака желудка с учетом генистеин, который является ингибитором тирозинкиназы может уменьшить риск развития рака желудка [28]. Это указывает на то, что генетические восприимчивости SRC
, C-MET
и ЦРК
в желудочном канцерогенезе следует рассматривать в качестве независимых факторов риска, которые изменяют трансдукции клеточного сигнала в ТЗ зависимые от манеры, потому что неинфицированных лиц с CagA, секретирующие H.
Pylori могут быть подвержены риску рака желудка в зависимости от индивидуальных генетических вариантов трех генов.
<р> Хотя PTPN11
, CRKL
, CSK <бр> и Grb2
не показали каких-либо значительных ассоциации с раком желудка в настоящем исследовании, их генетические эффекты не следует упускать из виду. На клеточном уровне, эти молекулы в значительной степени связано с аномальным эффектами, лежащих в основе рака желудка [12]. В качестве одного из человеческих протоонкогенов, PTPN11
кодирует цитоплазматический тирозинфосфатазы с SHP2 и может вызвать аберрантную гиперактивации сигнализации ERK [47]. Исследование также сообщил, что PTPN11
генетический вариант повышает риск атрофии желудка и рака среди CagA положительного H. Pylori
инфицированных людей [48]. В CagA сигнальной трансдукции, CRKL работает вполне аналогично CRK; ЦСК расстраивает активностью SRC семейства киназы и сигнализации CagA-SHP2; и Grb2 выступает в качестве триггера для активации пути RAS /MEK /ERK [14], [18], [49]. Дальнейшие исследования с большим количеством случаев рака желудка и более широкого охвата генетических полиморфизмов этих генов являются оправданными.
<Р> Желудочный канцерогенез, индуцированный CagA положительным H. Pylori
инфекция может быть infered из результатов исследования и обзор клеточных механизмов [16], [18], [47] (рис S2). После того, как CagA впрыскивается в желудочном ephithelial клетки, SRC инициирует CagA фосфорилирования, который взаимодействует с CRK адаптером белка и SHP2 способствовать активации ERK. Non-фосфорилированные CagA имитирует адаптер белка Габ потенцировать внутриклеточной сигнализации C-MET-HGF и стимулировать с-Met сигналы, которые также активирует каскад ERK сигнала. а. а. б. гр. d. е. е. г.

• PLoS ONE: Идентификация сыворотки микроРНК в качестве новых неинвазивных биомаркеров для раннего выявления рака…
• PLoS ONE: Активация фактора транскрипции 4 присуждает множественная лекарственная устойчивость фенотип клеток р…