PLoS One: genetikai hajlam a CagA kölcsönható molekulák és a gén-környezet interakciót fitoösztrogének: A feltételezett kockázati tényező gyomorrák

absztrakt katalógusa

Célok katalógusa

Annak eldöntésére, hogy a gének kódoló CagA kölcsönható molekulák ( SRC katalógusa, PTPN11 katalógusa, CRK
, CRKL katalógusa, CSK katalógusa, c-MET katalógusa és Grb2 katalógusa) társított gyomorrák kockázatát, és hogy egy kölcsönhatás a gének és fitoösztrogének módosítani gyomorrák kockázatát. katalógusa

módszerek

a felfedezés szakaszában, 137 jelölt SNP hét gén elemezték 76 eset gyomorrák esetek és 322 illesztett kontroll a koreai Multi-Center rák kohorsz . Öt jelentős SNP három gén ( SRC katalógusa, c-MET katalógusa és CRK katalógusa) újból értékelték 386 esetben 348 ellenőrzések terjeszkedését. Esélyhányadosok (OR) gyomorrák kockázatát becsültük korrigált életkor, dohányzás, H. pylori katalógusa szeropozitivitás és CagA törzs pozitivitás. Összefoglalva legkülső régiók a teljes vizsgálati populációban (462 esetben, és 670 kontroll) kerültek bemutatásra a pooled- és meta-analízis. Plazmakoncentrációját fitoösztrogének (genistein, daidzein, equol és enterolakton) mértük az időben felbontott fluoroimmunoassay. Katalógusa

Eredmények katalógusa

SRC katalógusa rs6122566, rs6124914, c -MET katalógusa rs41739, és CRK katalógusa rs7208768 szignifikáns genetikai hatás gyomorrák mind az összegyűjtött és meta-analízis nélkül heterogenitás (összevont OR = 3,96 [95% CI 2,05-7,65], 1,24 [95 % CI = 1,01-1,53], 1,19 [95% CI = 1,01-1,41] és 1,37 [95% CI = 1,15-1,62] volt; meta OR = 4,59 [95% CI 2,74-7,70], 1,36 [95% CI = 1,09-1,70], 1,20 [95% CI = 1,00-1,44] és 1,32 [95% CI = 1,10-1,57] esetében). Kockázati allélja CRK katalógusa rs7208768 szignifikánsan nagyobb a kockázata a gyomorrák alacsony fitoösztrogén szintek ( p kölcsönhatás katalógusa < 0,05). Katalógusa

Következtetések katalógusa

Eredményeink arra utalnak, hogy a SRC katalógusa, c-MET katalógusa és CRK katalógusa kulcsszerepet játszanak a gyomor karcinogenezis modulálja CagA jel transductions és egymásra CRK
gén és fitoösztrogének módosítani gyomorrák kockázatát. katalógusa

Citation: Yang JJ, Cho LY, Ko KP, Shin A, Ma SH, Choi BY, et al. (2012) Genetikai fogékonyság a CagA kölcsönható molekulák és a gén-környezet interakciót fitoösztrogének: A feltételezett kockázati tényező gyomorrák. PLoS ONE 7 (2): e31020. doi: 10,1371 /journal.pone.0031020 katalógusa

Szerkesztő: Deodutta Roy, Florida International University, Amerikai Egyesült Államok katalógusa

Beérkezett: november 30, 2011; Elfogadott: December 29, 2011; Megjelent: február 24, 2012 katalógusa

Copyright: © 2012 Yang et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a tanulmány támogatott a támogatást a Nemzeti R &D Program Rákellenes, az egészségügyi Minisztérium és a Népjóléti, Koreai Köztársaság (0520140), és a Basic Research Laboratory (BRL) programot a Nemzeti Kutatási Alapítvány Koreai Minisztérium támogatja a Oktatási, Tudományos és Technológiai (2011-0001564). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

Helicobacter pylori katalógusa ( H. pylori katalógusa), I. csoportba tartozó emberi gyomorban rákkeltő a Nemzetközi Ügynökség Rákkutató (IARC) [1], a legerősebb kockázati tényező a gyomorrák fejlesztés és tartós H. pylori katalógusa fertőzés az első lépés a gyomor carcinogenesis [1] - [3]. Annak ellenére, hogy számos bizonyíték, hogy a H. pylori
döntő szerepet játszik a gyomor karcinogenezis, csak egy kis részét a fertőzött emberek fejlesztése gyomorrák. Ez azt jelenti, hogy más tényezők is, a patogén mechanizmusa H. pylori katalógusa módosíthatja az egyéni érzékenység gyomorrák. Korábbi tanulmányok kimutatták, H. pylori fertőzés katalógusa maga nem járt együtt a gyomorrák kockázatát, de kifejezetten CagA pozitív H. pylori fertőzés katalógusa jelentősen megnövekedett kockázata gyomorrák által 3,57-szeres [4], [5]. katalógusa

cytotoxin-asszociált gén A (CagA) immundomináns fehérje kiválasztódik a H. pylori
, úgy tűnik, hogy az egyik patogén módosító faktorok [6] - [8]. Miután megfertőző H. pylori
a gyomornyálkahártya-sejtek, CagA viselkedik, mint egy nagy rákkeltő és virulens alkatrész szekvenciális CagA jelátviteli útvonal. Az első lépés kezdődik közötti kölcsönhatás CagA és változatos fehérjék, mint például SRC, SHP2, CRK, CRKL, és CSK foszforilezés után és a c-MET és Grb2 nélkül foszforiláció [9] - [12]. Tirozin foszforilált CagA SRC családba tartozó kinázok kölcsönhatásba SHP2 tirozin foszfatáz (kódolja a PTPN11 katalógusa onkogén) CRK, CRKL és CSK indukál cella szórás, disszociáció és a mortalitás kapcsolódik a rák kialakulásához [8], [12] - [15]. Továbbá, nem foszforilezett CagA kölcsönhatásba lép a c-MET és Grb2, amely elősegíti az onkogén válasz beleértve a sejtek proliferációját és morfológiai változások, mint Hummingbird képződését [8], [16] - [19]. Ez a CagA transzlokáció és annak sejtes kölcsönhatása azokat a fehérjéket lehet a döntő kezdeményező lépés gyomor karcinogenezis [9] - [12].

Cellular változás a CagA pozitív H. pylori katalógusa patogén mechanizmus úgy tűnik, hogy ismertesse a különböző érzékenységi gyomorrák között H. Pylori
fertőzött személyek. Mivel sejtfunkciók lehet szabályozni a fogadó gének, a genetikai variánsok kapcsolódik a CagA kölcsönható molekulák lehet a kulcs az egyes gyomorrák fogékonyság. Alapján a feltételezett genetikai különbségek, azt feltételeztük, hogy a gének kódoló CagA kölcsönható fehérjék módosítja a kockázati gyomorrák. Sőt, mi összpontosított fitoösztrogének hatására módosító az CagA jelátviteli folyamatot. Tanulmányok arról számoltak be, hogy a fitoösztrogének gyulladásgátló, antibakteriális és antioxidáns tulajdonságokat is gátolja H. pylori
aktivitás és gyomor rákos sejtek növekedését és szaporodását [20] - [22]. Különösen, genistein, egy fitoösztrogének és foszfotirozin kináz inhibitorok, jelentették, hogy hatékony-blokkoló az CagA foszforiláció [23]. Katalógusa

Értékelni a hipotézisek, kétfokozatú genetikai elemzés, amely középpontjában a gének, amelyek közvetlenül kódolnak CagA-kötő molekulák, SRC katalógusa, PTPN11 katalógusa, CRK katalógusa, CRKL katalógusa, CSK katalógusa, c- MET katalógusa és Grb2 katalógusa zajlott, hogy: 1) a felfedezés, hogy a fázis átvizsgált és azonosított egyetlen nukleotid polimorfizmusok (SNP) jelentős genetikai asszociáció gyomorrák; 2) A kiterjesztett fázis hogy újra elemezte a legjelentősebb SNP felfedezése fázisban. Továbbá, egy al-elemzés, megvizsgáltuk a gén-környezet kölcsönhatás annak megállapítására, hogy fitoösztrogén szintek módosítsa a szövetség között gén polimorfizmusok, amelyek közvetlenül kódolnak CagA-kötő molekulák és kockázatát gyomorrák. Katalógusa

Módszerek katalógusa

Etikai nyilatkozat katalógusa

a vizsgálati protokollok jóváhagyta az Institutional Review Board Szöul Nemzeti Egyetemi Kórház (H-0110-084-002 a KMCC tanulmányi és C-0910-049-297 az aktuális beágyazott ügy -vezérlés tanulmány), illetve az Institutional Review Board Hanyang University Hospital (2003-4). Sőt, az összes résztvevő írásos beleegyezését formában, mielőtt a vizsgálat. Katalógusa

Study lakosság katalógusa

Kétfázisú genetikai asszociációs vizsgálatot végeztek. Az eset-kontroll vizsgálati populációt toborzott a koreai Multi-Center Rák kohort (KMCC). Részletes információk a KMCC máshol van leírva [24]. Röviden, résztvevőt toboroztak négy városi és vidéki területek (Hámán, Chungju, Uljin és Youngil) Koreában. Tájékoztatás egyéni jellemzők, beleértve az általános életmód és a környezeti expozíció gyűjtése a standardizált interjú alapú kérdőívek. Vér és spot vizeletmintát is gyűjtöttünk. Minden résztvevő passzívan nyomon követte a számítógépes nyilvántartás kötéseket a Nemzeti Rákregiszter, a nemzeti halotti bizonyítványt, és az egészségbiztosítási orvosi feljegyzések. A passzív nyomonkövetési módszerek a KMCC számoltak, hogy rendkívül hatékony és teljes [25]. Katalógusa

A 2002. december összesen 136 gyomorrákos esetek meghatározása szerint a Nemzetközi Statisztikai Osztályozási Betegségek Egészségügyi problémák 10. Revision (BNO-10, C16) azonosítottuk a felfedezés szakaszában. Ezek közül 84 esetben kizárva diagnosztizált esetek felvétele előtt (n = 36), és anélkül, vérmintákat (n = 16) kezdetben kiválasztott genotípus. Négy rákos nélküli kontroll (n = 336) is illeszkedik minden gyomorrák előfordulása esetén a sűrűség mintavétel alapján az életkor (± 5 év), szex, lakónegyed, és a beiratkozási év. Nyolc esetben és 14 kontroll kizárták miatt gyenge genotípus-teljesítményt, és így 76 esetben és 322 kontrollokat a felfedezés szakaszában. Katalógusa

A kiterjesztett fázisban, 388 gyomorrákos eset-kontroll szett került kiválasztásra az alábbiak szerint : 1) 334 gyomorrák esetekben, többek között 136 esetben azonosítható december 31-én, 2002. megállapítható az KMCC a 2008. december 31-esetek kivételével a vizsgált felfedezése fázis (N = 84), és anélkül, hogy vérmintát (N = 51), 199 gyomorrákos esetet illesztett 01:01 ellenőrzéseknek az életkor (± 5 év), a szex és a beiratkozási év. 2) 189 újonnan diagnosztizált gyomorrák esetek Chungnam Egyetemi Kórház és Hanyang Egyetem GURI Kórház beleegyezését verbuválódtak 2002. március 2006. szeptember vérmintákat gyűjtöttünk a diagnózis idején vagy azt megelőzően gyomorrák műtét. Emellett 189 közösségi alapú ellenőrzések igazítottuk az életkor (± 5 év), a szex és a beiratkozási év (2001-2005) véletlenszerűen kiválasztott KMCC. A 388 gyomorrák eset-kontroll mérkőzések, két esetben pedig 40 ellenőrzések megszűntek miatt rossz genotipizáláson és elégtelen minta, és végül 386 esetben és 348 kontroll elemezték a terjeszkedését. Katalógusa

vont gének és SNP kiválasztás

a CagA jelátviteli útvonal, CagA közvetlenül kötődik a hét fehérjék vezetnek szekvenciális folyamatok. Host kódoló gének hét fehérjéket választottunk a következő: v-Crk szarkóma vírus CT10 onkogén homológ ( CRK katalógusa); v-Crk szarkóma vírus CT10 onkogén homológ (madár-) -szerű ( CRKL katalógusa); c-Src tirozin-kináz ( CSK katalógusa); növekedési faktor receptor-kötő fehérje 2 ( Grb2
); Met protoonkogén ( c-MET katalógusa); a nukleáris faktor az aktivált T-sejtek, protein-tirozin foszfatáz, nem receptor típusú 11 ( PTPN11
) kódolás SHP2 tirozin foszfatáz és v-Src-szarkóma (Schmidt-Ruppin A-2) virális onkogén homológ ( SRC katalógusa).

vont SNP szerint kiválasztott három kritérium: SNP számoltak be, hogy 1) a lehetséges funkcionális jelentősége rák korábbi tanulmányok; 2) minor allél gyakorisága (MAF) > 0,05 ázsiai lakosság nyilvános adatbázisok, mint például SNP500Cancer vagy a nemzetközi HapMap projekt segítségével dbSNP azonosítók (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp); és egyidejűleg 3) MAF > 0,05 japán (JET) a nemzetközi HapMap projekt. Végül 137 SNP egy tervezési pontszám = 1,1 és r ^{2 > 0,8 genotípust szűrésére jelentős SNP gyomorrák kockázatát. 108 SNP-k találhatók az intron régió; 24 SNP található a promoter régió (határoló régió vagy UTR); öt SNP-k találhatók a kódoló régióban.}

genotipizálása

, a Discovery fázis, 137 SNP hét jelölt kódoló gének CagA kölcsönható fehérjék genotipizálása. Miután koncentráció mérésére a genomiális DNS összes vizsgálati alanyok által spektrofotométerrel (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies), genotipizálás végeztünk GoldenGate ™ vizsgálati (Illumina®, San Diego, CA, USA). Annak biztosítása érdekében, minőség-ellenőrzés és értékeli a egyénen belüli egyezési arány, 52 ismétlődő mintákat véletlenszerűen oszlanak el a genotípus-lemez. Egyezés árak Minden vizsgálatot nagyobb, mint 99%. A 137 SNP, 21 SNP-t kiesett meghibásodása miatt genotípus (4 SNP), SNP lehívási mérték < 90% (7 SNP), HWE < 0,0001 (1 SNP) és a MAF ≤0.05 (9 SNP). Nyolc esetben 14 kontrollokat is kizárni, mert genotípus-lehívási mérték < 90%. Végül 116 SNP hét gén (genotípus-ráta 99,6% -os) 76 esetben és 322 kontroll elemeztük. Katalógusa

A kiterjesztett fázisban öt SNP nyers p katalógusa érték < 0,02, címke SNP vagy a magasabb tervezési pontszámok (rs6122566 és rs6124914 SRC katalógusa; rs41739 és rs41737 c-MET katalógusa; rs7208768 CRK katalógusa) azonosítottak a felfedezés elemzés genotipizáltuk a Illumina VeraCode GoldenGate tesztben, BeadXpress szerint a gyártó protokollja (Illumina®, USA) [26]. Megbízhatósága érdekében a genotipizáló módszerekkel a két fázisban, 188 mintákat genotipizált kétszer mindkét módszerrel. A konkordancia arány > 98,4%. Két eset és 40 kontroll elégtelen DNS (n = 15), illetve genotípus-lehívási mérték < 90% (n = 27) kizárták. Végül öt SNP három gént (genotipizálás mértéke 99,6%) analizáltuk 386 esetekben és 348 vezérlők.

H. pylori fertőzés katalógusa és CagA szeropozitivitást katalógusa

H. pylori fertőzés katalógusa és CagA szeropozitivitást értékeltük ki immunoblot, Helico blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Szingapúr). Helico Blot 2.1 ™ készleteket is leírták, hogy nagy érzékenységű és specificitás (a érzékenység, 99% azonosan mindkét; specificitás, 98% és 90% -kal) [27].

Mérések phytoestrogen biomarkerek

plazmakoncentrációja négy fitoösztrogén biomarkerek, amelyek 1) izoflavonok: genistein, daidzein és equol (daidzein metabolit) és 2) csalán: enterolakton mértük időfelbontásos fluoroimmunoassay készletek (Labmaster, Finnország). Miután szabad fitoösztrogén biomarkerek extraháltunk 200 ul plazma mintát, a VICTOR3 ™ 1420 Multilabel Counter mért időfelbontásos fluoreszcens (Perkin-Elmer). Részletes mérési módszerek fitoösztrogén biomarkerek ismertetése máshol [28]. A teljes vizsgálati populációban, plazmakoncentrációja a négy biomarkerek mértük 406 esetben és 417 vezérlők megfelelő plazma térfogat (> 200 ul). Katalógusa

A statisztikai elemzés katalógusa

összehasonlítani az alapvető jellemzői között gyomorrák esetek és a kontrollok, a chi-négyzet próba és Student t- katalógusa tesztet végeztek. P katalógusa -értékei a különbség aránya a nem, kor, H. pylori fertőzés katalógusa, CagA és VacA szeropozitivitás, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, és gyomorhurut történelem közötti esetek és a kontrollok meghatároztuk. katalógusa

A Hardy-Weinberg (HWE) a kontroll csoportot is értékelték, a khi négyzet teszt vagy Fisher-féle egzakt tesztet egy cut-off szint HWE < 0,0001. A felfedezés fázisban minimum globális p katalógusa -értékei ( p katalógusa < 0,05) likelihood ratio teszt (LRT) 1 szabadsági foka (df) az additív modell és LRT 2 df a genotípus modell számoltuk kiválasztásához jelentős SNP. Segítségével három genetikai modell, adalékanyag, recesszív és domináns modell, a szövetség között a kiválasztott SNP-k és a gyomorrák kockázatát elemezték. Permutált p katalógusa -értékei becsültük 100000 permutáció vizsgálatok az egységes SNP analízis. Annak elkerülése érdekében hamis asszociációkat hamis pozitív eredmények, a korrigált permutált p katalógusa -értékei azzal a feltétellel, több SNP-k és a téves elfogadási arány (FDR) alkalmazásával Benjamini- Hochberg módszer kerültek kiszámításra. [29] A gyomorrák kockázatát becsülték, mint esélyhányados (OR) és a 95% -os megbízhatósági intervallumok (CI) alkalmazásával feltétlen logisztikus regressziós modell kiszűrése kockázati tényezők, amelyek az életkor, a dohányzási státusz (soha vs.
Soha), H. pylori fertőzés katalógusa (pozitív vs. katalógusa negatív) és CagA szeropozitivitást (pozitív vs. katalógusa negatív). Emellett haplotípus analízist végeztünk géneket tartalmazó lényegesen kapcsolódó SNP egy egyedi SNP analízis Haploview 4.1 szoftver (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/). Katalógusa

A kiterjesztett fázisban, a legjelentősebb SNP azonosított felfedezés fázisban átértékelte. Alapján az adalékanyag, vagy recesszív modell, gyomorrák kockázatát becsülték a legkülső régiók és a 95% -os felhasználásával feltétlen logisztikus regressziós modell beállításával azonos kovariáns fent említett. Összefoglalva az eredményeket a felfedezés és a kiterjesztés fázisok pooled- és meta-analízis végeztek. A fix-hatás modellt, össze legkülső régiók és a 95% -os számoltunk. Továbbá, a heterogenitás, a vizsgálatba értékelték a Cochran Q statisztika [30]. Katalógusa

A varianciaanalízis és kovariancia (ANCOVA) az életkor, a dohányzási (soha vs.
Soha), H. pylori fertőzés katalógusa (pozitív vs. katalógusa negatív) és CagA szeropozitivitást (pozitív vs. katalógusa negatív), mint a lehetséges kockázati tényezők gyomorrák, eszközei a fitoösztrogén biomarker szintek közötti esetek és kontrollokat összehasonlítva. Rétegzett analízis magas és alacsony fitoösztrogén biomarkerek (genistein, daidzein, equol és enterolakton) amennyiben a cut-off szint határoztuk meg a spline analízis végeztük feltétlen logisztikus regressziós modellek. Kölcsönhatás a legjelentősebb SNP-k és fitoösztrogén biomarkerek arra számítottunk, legkülső régiók és a 95% -os korrigált életkor, dohányzási (soha vs.
Soha), H. pylori fertőzés katalógusa (pozitív vs. katalógusa negatív) és CagA szeropozitivitást (pozitív vs. katalógusa negatív). katalógusa

Minden statisztikai analízist végeztünk SAS szoftver verzió 9.2 ( SAS Institute, Cary, North Carolina), és Plink szoftververziót 1,07 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Metaanalíziseinek végeztünk STATA 10-es verziója (Stata, College Station, TX). Katalógusa

Eredmények katalógusa

Nem volt szignifikáns különbség az esetek és kontrollok nemek szerint, H. pylori fertőzés katalógusa, CagA /VacA szeropozitivitást, a dohányzás /ivás állapot és gyomorfekély történelem felfedezése és hosszabbító fázisban (p > 0,05). CagA /VacA szeropozitivitás és aránya jelenleg dohányzók szignifikánsan magasabb a gyomorrák esetek az összesített adatokból ( p katalógusa = 0,03, p katalógusa < 0,01 p katalógusa = 0,02, sorrendben) (táblázat S1). katalógusa

a 116 SNP a hét jelölt gén kódoló CagA kölcsönható fehérjék elemezték a felfedezés szakaszában, 22 SNP-k három gén, SRC katalógusa, c-MET katalógusa, és CRK katalógusa, szignifikáns összefüggést mutattak a gyomorrák ( p katalógusa -LRT < 0,05). SRC katalógusa rs6122566 jelentősen megnövekedett kockázata gyomorrák a recesszív modellek (OR = 4,90 [95% CI 1,19-14,2]). Tizenhárom SNP-k voltak rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 és rs38859 c-MET katalógusa gén szignifikáns gén-dózis hatás a lineáris trend vizsgálatok ( p katalógusa < 0,05). CRK katalógusa rs7208768 volt marginálisan szignifikáns gén-dózis hatás. 100000 permutáció vizsgálatok az egyetlen SNP analízis SRC katalógusa rs6122566, c-MET katalógusa rs41739 és CRK katalógusa rs7208768 a legjelentősebb permutált p katalógusa - értéke az egyes gén ( p katalógusa _{permutáció = 0,00284, p katalógusa permutáció = 0,00989, p katalógusa permutáció = 0,01392 -kal). A marginális jelentőségű korrigált permutált p katalógusa -érték volt megfigyelhető SRC katalógusa rs6122566 ( p katalógusa = 0,0918), de minden FDR p katalógusa -értékei minden genetikai modell nem volt szignifikáns ( p katalógusa > 0,2) (táblázat S2). katalógusa}

haplotípus blokkokat, amelyeket az LD plot (ábra S1). A legnagyobb blokk került kialakításra a legjelentősebb SNP beleértve rs41739, rs6566 és rs41738, de az omnibusz p katalógusa -érték nem volt jelentős ( p katalógusa > 0,05). Négy blokkok által meghatározott SRC katalógusa és egyben meghatározott CRK katalógusa nem mutatott statisztikailag szignifikáns omnibusz vizsgálat. Az eredmények a haplotípus analízis nem jelen információ túl egyes SNP eredmények (az adatokat nem mutatjuk be).

A kiterjesztett fázisban, két SNP, rs6122566 és rs6124914, a SRC
gén és rs7208768 a CRK katalógusa maradt szignifikáns összefüggésben a fokozott kockázata gyomorrák (OR = 4,01 [95% CI: 1,62-9,96]; OR = 1,30 [95% CI: 1,00-1,70]; OR = 1,33, [95% CI: 1,08-1,64] esetében). Közötti összefüggéseket SNP c-MET katalógusa gén (rs41739 és rs41737) és a gyomorrák kockázatát is csökkentette. Az összesített elemzés, amely tartalmazta a felfedezés és a kiterjesztés fázis, a kockázat becslését SRC katalógusa rs6122566 a recesszív modellben szignifikánsan összefüggött a gyomorrák mind az összegyűjtött és metaanalízis (OR = 3,96 [95% CI: 2,05-7,65]; OR = 4,59 [95% CI: 2,74-7,70] esetében). Sőt, SRC katalógusa rs6124914, c-MET
rs41739 és CRK katalógusa rs7208768 szignifikáns gén-dózis hatásaira gyomorrák mindkét elemzéseket. Nem volt heterogenitás egész elemzések (Cochran Q-teszt, p katalógusa > 0,05) (táblázat S3). Katalógusa

között összesen 823 beteg (406 esetben, és 417 kontroll), aki mértük plazmaszintje a négy fitoösztrogén biomarkerek, a teljes koncentrációját genistein, daidzein és enterolakton azokban az esetekben, szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontrollokban (genistein 167,6 nmol /l abban az esetben, a vs.
200,2 nmol /l a kontrollokban p katalógusa = 0,0004; daidzein 91,4 nmol /l abban az esetben, vs.
131,6 nmol /L a kontroll, p katalógusa < 0,0001; enterolakton 51,0 nmol /l esetben vs.
77,7 nmol /l volt ellenőrzés, p katalógusa < 0,0001). Összességében plazmakoncentrációja equol egy daidzein metabolit alacsonyabb volt azokban az esetekben, de statisztikailag nem szignifikáns (50,3 nmol /L esetben vs.
62,2 nmol /L ellenőrzések; p katalógusa = 0,0977) . Ebben rétegzett elemzés szerint fitoösztrogén biomarkerek, jelentős gén-környezet kölcsönhatás figyelhető meg CRK katalógusa. Kockázati allélja CRK katalógusa rs7208768 szignifikánsan nagyobb a kockázata a gyomorrák alacsony fitoösztrogén szintek. Pontosabban, az A allél az rs7208768 járt nagyobb a kockázata a gyomorrák alacsony genistein, daidzein, equol és enterolakton és statisztikailag szignifikáns (OR = 1,91 [95% CI: 1,44-2,52] alacsony genistein; OR = 2,09, [95% CI: 1,46-3,01] alacsony daidzein; OR = 1,87 [95% CI: 1,26-2,78] alacsony equol; OR = 1,77, [95% CI: 1,10-2,85] alacsony enterolakton). A p katalógusa -interaction szignifikáns volt ( p = 0,0001 katalógusa, p katalógusa = 0,0013, p katalógusa = 0,0147, p katalógusa = 0,0404-kal) (táblázat S4). katalógusa

Bár további rétegzett analíziseket is végeztek kimutatására közötti kölcsönhatás CagA szeropozitivitás és minden gén hatása gyomorrák kockázatát, kölcsönhatások nem voltak szignifikánsak bármelyik három gén, SRC katalógusa, c-MET katalógusa és CRK katalógusa (nem közölt adatok). katalógusa

Vita katalógusa

CagA kiválasztó H. pylori
fertőzés úgy tűnik, hogy fontos szerepet játszanak a gyomor karcinogenezis keresztül szekvenciális CagA jelátviteli útvonal. CagA kezdetben kötődik hét fehérje komponensek aktiválásához aberrált celluláris válaszokat, amelyek hátterében a gyomorrák kialakulásával. Mivel a fehérje funkcióját lehet szabályozni a fogadó gének kódoló gének CagA kölcsönható molekulák lehetnek képesek módosítani kockázata gyomorrák. Hogy értékelje ezt a hipotézist, genotipizálását 137 SNP hét jelölt gének, és bizonyította, hogy a genetikai variánsai SRC katalógusa (rs6122566 és rs6124914), c-MET katalógusa (rs41739) és a CRK
(rs7208768) szignifikáns összefüggést mutattak a gyomorrák kockázatát. Továbbá egy interaktív hatása CRK katalógusa genetikai polimorfizmus, rs7208768 és négy fitoösztrogén biomarkerek, genistein, daidzein, equol és enterolakton a gyomorrák kockázatát elemezték. Katalógusa

SRC, a nem-receptor fehérje tirozin-kináz (TK), úgy tűnik, hogy alapvető fontosságú a gyomor karcinogenezis. Miután fecskendeznek gyomor epiteliális sejtek, CagA megy tirozin foszforiláció által az SRC családba tartozó kinázok [8], [12], [18]. Tirozin foszforilációját CagA szerves lépés meghatározásában szekvenciális celluláris jelátviteli mechanizmus. Mivel néhány CagA kölcsönható molekulák, mint az SHP-2, CRK és CSK csak képes reagálni foszforilált CagA, SRC fontosabb lehet befolyásolni más celluláris funkciók és indukáló gyomorrák kialakulásával. Továbbá, SRC leírták, hogy döntő szerepet játszanak a tumor progressziójában és közvetítik a rák kialakulása és metasztázis [32]. Celluláris aktivitása SRC jelenik meg kell változtatni a fogadó gén és az eredmény azt jelenti, hogy a SRC katalógusa rs6122566 és rs6124914 lehet kockázat módosítókat a gyomorrák kialakulásában. SRC
genetikai variációk, amelyek befolyásolják a sejt kapacitás gyomor hámsejtek társított gyomorrák kockázatát. Katalógusa

Annak ellenére, hogy a legyengített jelentősége kiterjesztése elemzés, c-MET katalógusa, amely egyet jelent a HGFR katalógusa (hepatocita növekedési faktor receptor) lehet egy független kockázati gén gyomorrák. Számos korábbi tanulmányok azt jelentette, hogy a c-MET, az egyik receptor TKs, elősegíti az invazív tumor növekedését, a sejt invázió, és a mortalitás, és az amplifikáció és /vagy túlzott mértékű expressziója a c-MET társult különböző humán karcinóma, beleértve a gyomorrák [17], [ ,,,0],33] - [36]. Ami a c-MET celluláris mechanizmus, CagA szerepet játszik, mint egy adapter protein, Gab, hogy közvetítsen receptor TK jelátvitel szabályozásával egy klaszter downstream komponensek az aktivált receptor, mint például a Grb2, PLCγ, és az SHP-2 [37], [38]. Funkcionálisan utánozva a Gab adapter protein, CagA esetleg serkentik rendellenes proliferációját és a mortalitás a gyomor epitherial sejtek [39]. A jelen vizsgálatban a polimorfizmus c-MET katalógusa gén (rs41739) szignifikáns összefüggést a gyomorrák kockázatát, valamint egy esetleges genetikai fogékony tényező a gyomorrák. Összhangban a celluláris jelentőségét és funkcióját, c-MET katalógusa gén úgy tűnik, hogy módosítsa a kockázatát gyomor carcinogenesis keresztül CagA jelátviteli útvonal. Katalógusa

CRK adapter fehérje, amelynek splicing izoformák CRK-én ( SH2-SH3) és CRK-II (SH2-SH3-SH3), kötődik a TKS és szabályozza a transzkripciót, és citoszkeletális reorganizációs modulálására sejtes tevékenység [40]. Továbbá, ez a adapter fehérje integrálja különböző celluláris jelek és annak szabályozási zavarának csatlakozik a humán karcinóma [41]. Kölcsönhatása CRK és foszforilált CagA leírták, hogy egy biológiai előfeltétele vezet morfológiai változás, a sejt szórás és deregulációja sejt-sejt adhézió a gyomornyálkahártya [14]. Számos tanulmány jelezte, hogy overexpressziója CRK társított különböző típusú humán rákok, beleértve a tüdő-, gyomor- és vastagbél rák [42], [43]. Eredményeink is támogatják a genetikai potenciálját CRK katalógusa rs7208768 a gyomorrák kialakulásával mind genetikai, mind a celluláris nagyságát CRK. Katalógusa

Még érdekesebb, hogy jelentős kölcsönhatást a CRK
A genetikai polimorfizmus és négy fitoösztrogén biomarkerek, genistein, daidzein, equol és enterolakton módosított gyomorrák kockázatát. Vizsgálatok azt mutatták, védőhatása fitoösztrogének a gyomorrák [20], [28] és különösen, genistein gátolta az ERK szignáltranszdukciós kaszkád által indukált H. pylori fertőzés
játszik szerepet, mint a tirozin-kináz inhibitor [44]. Figyelembe véve CRK a fő upstream molekula ERK aktiváció, a kockázatos genetikai variánsai CRK
hogy aktiválja az ERK jelátviteli blokkolható fitoösztrogének, és közvetítik a fejlesztés a gyomorrák.

SRC, a c-MET és CRK is részt vesznek a fehérje TKs hogy egy változatos multigén család, amely vezérli a celluláris szignáltranszdukciós útvonal közvetít számos downstream celluláris folyamatok, és játszik jelentős szerepet a fejlesztés különböző klinikai betegségek [45], [46]. TKs is ismertek, mint onkogének részt vevő humán rosszindulatú betegségekben. SRC tartozik egy nem-receptor TK és a c-MET egy receptor TK, míg CRK egy adapter protein, amely kötődik TK-foszforilált proteineket és erősíti a fő fehérjék a szignáltranszdukciós útvonal [41]. Ezek három molekula által kódolt SRC katalógusa, c-MET katalógusa, és CRK katalógusa gének függetlenül indukál sejtek differenciálódását, tapadás, a halál és morfológiai változások transmiting sejt jelzéseket kapcsolatos a TK tevékenységre, tekintet nélkül kölcsönhatás CagA. Nagycsaládok, a gének kapcsolódó TK akció úgy tűnik, hogy fontos szerepet játszanak, mint a fogékony tényezője gyomorrák tekintve genistein, amely egy tirozin-kináz-inhibitor csökkenti a gyomorrák kockázatát [28]. Ez azt jelzi, hogy a genetikai érzékenysége SRC katalógusa, c-MET katalógusa, és CRK katalógusa a gyomor karcinogenezis kell kezelni független kockázati tényező módosíthatja sejtes jelátviteli TK függő viselkedés miatt nem fertőzött személyek CagA kiválasztó H. Pylori katalógusa lehet a kockázata gyomorrák függően egyes genetikai variánsai a három gén. Katalógusa

Bár PTPN11 katalógusa, CRKL katalógusa, CSK
és Grb2 katalógusa nem mutatott szignifikáns összefüggést a gyomorrák a jelen tanulmányban, a genetikai hatásokat nem szabad figyelmen kívül hagyni. A sejtek szintjén, ezek a molekulák jelentős mértékben kapcsolódnak az aberráns hatásokat, amelyek hátterében gyomor karcinogenezis [12]. Mint az egyik emberi proto-onkogének, PTPN11 katalógusa kódolja citoplazmatikus tirozin foszfatáz az SHP2 és indukálhat aberráns hiperaktivitásához az ERK jelátviteli [47]. A tanulmány azt is jelentette, hogy a PTPN11 katalógusa genetikai variáns fokozott kockázatát gyomor atrófia és a rák között CagA pozitív H. pylori katalógusa fertőzött emberek [48]. A CagA jelátviteli útvonal, CRKL működik egészen hasonlóan CRK; CSK meghiúsítja aktivitása SRC családba tartozó kinázok és CagA-SHP2 jelátviteli; és Grb2 viselkedik, mint egy ravasz, hogy aktiválja a RAS /MEK /ERK útvonal [14], [18], [49]. További vizsgálatok száma nagyobb a gyomorrák esetek és nagyobb lefedettséget genetikai polimorfizmusok ezek a gének indokoltak. Katalógusa

A gyomor carcinogenesis kiváltott CagA pozitív H. Pylori katalógusa fertőzés lehet következtetést vonta le a mi vizsgálati eredmények és felülvizsgálata celluláris mechanizmusok [16], [18], [47] (S2 kép). Miután CagA fecskendeznek a gyomor ephithelial sejtekben, SRC kezdeményezi CagA foszforiláció, hogy kölcsönhatásba lép CRK adapter protein és SHP2 előmozdítása ERK. c.

• PLoS One: azonosítása szérum mikroRNS as Novel nem invazív biomarkerek korai felismerése és a Gyomor Cancer
• PLoS One: aktiváló transzkripciós faktor 4 ruházza multidrog fenotípus gyomorrák sejtek révén transzaktivációját SIRT1 Expression