PLoS ONE: suscebtibilnosti na CagA molekula koje međusobno djeluju i Gene-okoliša Interakcija s fitoestrogenima: Faktor potencijalnog rizika za želučani Cancer

Sažetak

Ciljevi pregled

Kako bi se procijenilo da li geni koji kodiraju CagA- interakcije molekule ( SRC pregled, PTPN11 pregled, CRK pregled, CRKL pregled, CSK pregled, c-MET
i Grb2 pregled) povezani su s rizikom od nastanka karcinoma želuca i da li interakcija između ovih gena i fitoestrogenima mijenjati želučane rizik od raka. pregled

Metode

u fazi otkrivanja, 137 SNP kandidati u sedam gena analizirani su u 76 incidenata želuca slučajeva raka i 322 podudarne kontrole iz Korean Multi-Cancer Center čete. Pet značajne SNP u tri gena ( SRC pregled, c-MET pregled i CRK pregled) ponovno su procijenjena u 386 slučajeva i 348 kontrola u fazi proširenja. Tečajevi omjera (OR) za rizik od raka želuca procijenjene su prilagođena dobi, pušenja, H. pylori pregled seropozitivnosti i CagA soj pozitivnost. Sažeti ORS u ukupnom ispitivane populacije (462 slučajeva i 670 kontrola) prikazana su pomoću pooled- i meta-analizu. Koncentracije u plazmi fitoestrogenima (genistein, daidzein, ekuol i enterolakton) mjereni su pomoću vremenskog razriješeno fluoroimmunoassay. pregled

Rezultati

SRC pregled rs6122566, rs6124914, c -MET pregled rs41739 i CRK pregled rs7208768 pokazala je značajne genetske efekte za rak želuca u oba spoje i meta-analize, bez heterogenosti (izvukli OR = 3,96 [95% CI 2.05-7.65], 1,24 [95 % CI = 1,01-1,53], 1.19 [95% CI = 1,01-1,41], i 1.37 [95% CI = 1,15-1,62], redom, meta ili = 4.59 [95% CI 2,74-7,70], 1.36 [95% CI = 1,09-1,70], 1.20 [95% CI = 1,00-1,44], i 1.32 [95% CI = 1,10-1,57], respektivno). alel Opasnost od CRK pregled rs7208768 imali su značajno povećani rizik za rak želuca na niskim razinama fitoestrogena ( p interakcija izvoznici < 0,05). pregled

Zaključci

Naši rezultati ukazuju na to da SRC pregled, c-MET pregled i CRK pregled igraju ključnu ulogu u želučanom karcinogeneze modulacijom CagA trandukcija signala i interakcije između CRK
gen i fitoestrogeni mijenjati želučane rizik od raka pregled

Izvor:. Yang JJ, Cho LY, Ko KP, Shin a, Ma SH, Choi BY, et al. (2012) suscebtibilnosti na CagA molekula koje međusobno djeluju i Gene-okoliša Interakcija s fitoestrogenima: faktor pretpostavljenim rizik za rak želuca. PLoS ONE 7 (2): e31020. doi: 10,1371 /journal.pone.0031020 pregled

Urednik: Deodutta Roy, Florida International University, United States of America pregled

Primljeno: 30. studenoga 2011; Prihvaćeno: 29. prosinac 2011; Objavljeno: 24. veljače 2012 pregled

Copyright: © 2012 Yang i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ova studija je podržan od strane grant od Nacionalnog R &program Basic Research Laboratory (BRL) kroz National Research Foundation Koreje D programa za kontrolu raka, Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi, Republika Koreja (0520140), a financira Ministarstvo obrazovanja, znanosti i tehnologije (2011 - 0.001.564). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

Helicobacter pylori pregled ( H. pylori pregled), skupina I ljudske želučane kancerogena Međunarodna agencija za istraživanje raka (IARC) [1], je najjači faktor rizika za razvoj raka želuca, a uporni H. pylori pregled infekcija je prvi korak prema želučanoj karcinogeneze [1] - [3]. Unatoč brojnim dokazima da je H. pylori pregled igra ključnu ulogu u želučanom karcinogeneze, samo mali dio zaraženih ljudi oboljeti od raka želuca. To znači da i drugi faktori koji su uključeni u patogeni mehanizam H. pylori pregled može mijenjati individualnu osjetljivost za rak želuca. Naši prethodne studije pokazale H. Sama pylori pregled infekcija nije bila povezana s nastankom raka želuca, ali posebno CagA pozitivan H. pylori pregled infekcija značajno povećava rizik za rak želuca od 3,57 puta [4], [5]. pregled

citotiksin povezane gen A (CagA), imunodominantnog protein kojeg luči H. pylori pregled, čini se da je jedna od patogenih modifikacionog faktora [6] - [8]. Nakon zaraze H. pylori
u epitelnim stanicama želuca, CagA djeluje kao glavna karcinogenim i virulentnim komponente kroz uzastopnu CagA put prijenosa signala. Prvi korak počinje s interakcijom CagA i različitih proteina, kao što su SRH, SHP2, Crk, CRKL i CSK nakon fosforilacije i c-MET i Grb2 bez fosforilacije [9] - [12]. Tirozin fosforiliran CagA by SRC kinaza iz porodice interakciju s SHP2 tirozin fosfataze (kodiranog s PTPN11 pregled onkogena), Crk, CRKL i CSK i potiče stanice raspršenja, distanciranje i mortalitet povezan s razvojem raka [8], [12] - [15]. Osim toga, ne-fosforilirani CagA interakciju s c-MET i Grb2 koja promiče onkogeni odgovor, uključujući staničnu proliferaciju i morfoloških promjena kao što su formiranje ptice [8], [16] - [19]. Ovaj CagA translokacija i njegov stanični interakcija s tim proteinima može biti presudan pokretanje korak u želučanoj karcinogeneze [9] - [12]. Pregled

Cellular promjena u CagA pozitivnom H. pylori pregled patogeni mehanizam čini da objasni različite osjetljivosti od raka želuca među H. Pylori
zaražene osobe. Od staničnih funkcija može regulirati svojim domaćinima genima, genetske varijante se odnose na CagA molekula koje međusobno djeluju mogu biti ključ za individualni želučane osjetljivosti raka. Na temelju navodnih genetskih razlika, pretpostavili smo da se geni koji kodiraju CagA interakciji proteina može modificirati rizik za rak želuca. Osim toga, usredotočili smo se na fitoestrogenima kao učinak modifikator u procesu prijenosa CagA signala. Studije su izvijestili da fitoestrogeni s anti-upalne, anti-bakterijske i anti-oxidant svojstva mogu inhibirati H. pylori pregled aktivnosti i karcinom želuca stanični rast i proliferaciju [20] - [22]. Posebno, genistein, jedan od fitoestrogenima i inhibitora fosfotirozinskim kinaze, je izvijestio da se učinkovito bloker za CagA fosforilaciju [23]. Pregled

Da bi se procijenile hipoteze, dvostupanjski genetska analiza koje se fokusiralo na genima koji izravno kodiraju CagA vežu molekule, SRC pregled, PTPN11 pregled, CRK pregled, CRKL pregled, CSK pregled, C- MET pregled i Grb2 pregled, obavila je da su: 1) otkriće faza koja prosijava i identificirati jednom nukleotidu gena (SNP) sa značajnom genetskog udruge protiv raka želuca; 2) proširenje faza koja ponovno analizirati najznačajnije SNP-ova u fazi otkrivanja. Osim toga, u sub-analize, istražili smo interakciju gena-okruženje kako bi se utvrdilo je li razina fitoestrogena mijenjati povezanost polimorfizama gena koji direktno kodiranje molekule CagA vežu i rizik od raka želuca. Pregled

Metode pregled

Etika Izjava pregled

studija protokoli su odobreni od strane Institutional Review Board of Seoul National University Hospital (H-0110-084-002 za KMCC studija i C-0910-049-297 za tekuću ugniježđena slučaju kontrole mogu studij), a do Institutional Review Board of Hanyang University Hospital (2003-4). Osim toga, svi sudionici potpisali obrazac informiranog pristanka prije ulaska u studiju. Pregled

stanovništvo Studija pregled

Dvije faze studija genetska povezanost je provedena. Uklopljenih case-control studija populacija regrutirani iz korejskog Multi-Cancer Center skupini (KMCC). Detaljne informacije o KMCC je opisano na drugom mjestu [24]. Ukratko, sudionici su regrutirani iz četiri urbanim i ruralnim područjima (Haman, Chungju, Uljin i Youngil) u Koreji. Informacije o individualnim karakteristikama, uključujući opće način života i izloženost okoliša je sakupljena pomoću standardiziranih intervju na bazi upitnika. Uzorci krvi i spot urina također su prikupljeni. Svi sudionici su pasivno praćeno kroz kompjutorizirane rekord povezanosti s nacionalnom registru za rak, potvrde nacionalnog smrt i zdravstveno osiguranje medicinske dokumentacije. Pasivni follow-up postupci iz KMCC su izvijestili da se vrlo učinkovit i potpuna [25]. Pregled

U prosincu 2002. godine, ukupno 136 slučajeva raka želuca određuje se prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti i srodnih Zdravlje Problemi s 10. revizija (ICD-10, C16) identificirani su u fazi otkrivanja. Među njima, 84 slučajeva osim slučajeva dijagnosticiranih prije regrutiranja (n = 36) i bez uzoraka krvi (n = 16) se u početku odabrane za genotipizaciju. Četiri kontrole raka bez (n = 336) su prilagođeni svakom želučane slučaju raka uzorkovanjem gustoće pojava na temelju dobi (± 5 godina), spol, stambene četvrti, a upisne godine. Osam slučajeva i 14 kontrola su isključeni zbog lošeg poslovanja genotipizacija, a time i 76 slučajeva i 322 kontrole bile su uključene u fazi otkrivanja. Pregled

U fazi proširenja, 388 karcinoma želuca case-control postavlja odabrani su kako slijedi : 1) 334 želučani slučajeva raka, uključujući 136 slučajeva utvrđene na dan 31. prosinca 2002. godine utvrđena od KMCC u 31. prosinca 2008. bez slučajeve analizirati u fazi otkrivanja (N = 84) i bez uzoraka krvi (N = 51), 199 slučajeva raka želuca su uspoređeni 1:1 na kontrole s obzirom na dob (± 5 godina), spola i upisne godine. 2) su regrutirani 189 novootkrivenih slučajeva u Sveučilišnoj bolnici Chungnam i Hanyang University Guri bolnici s informiranog pristanka rak želuca od ožujka 2002. do rujna 2006. Uzorci krvi prikupljeni su u vrijeme dijagnoze ili prije želuca operacije raka. Osim toga, 189 kontrola u zajednici podudaraju po starosti (± 5 godina), spolu i upisa godine (od 2001. do 2005.) nasumce su odabrani iz KMCC. Od case-control raka želuca odgovara 388, dva slučaja i 40 kontrola su ukinute zbog slabog genotipa i nedovoljno uzorka i na kraju, 386 slučajeva i 348 kontrola analizirani su u fazi proširenja. Pregled

gena kandidata i SNP izbor pregled

u CagA signalnog puta, CagA direktno veže na sedam proteina koji dovode do uzastopnih procesa. Domaćin geni koji kodiraju sedam proteina izabrani su kako slijedi: v-Crk sarkoma virus CT10 onkogena homologni ( CRK pregled); v-Crk sarkoma virus CT10 onkogena homologni (ptice) -kao ( CRKL pregled); c-Src tirozin kinaze ( CSK pregled); faktor rasta receptora vezanih na protein 2 ( Grb2 pregled); Met proto-onkogena ( c-MET pregled); nuklearni faktor aktiviranih T-stanica, inhibitori protein tirozin fosfataze, ne-receptorski tip 11 ( PTPN11 pregled) kodira SHP2 tirozin fosfataze i v-Src sarkoma (Schmidt-Ruppin A-2), virusne Oncogene homolog ( . SRC pregled) pregled

SNP kandidati izabrani su prema tri kriterija: SNP izvijestili da su 1) mogući funkcionalni značaj za rak u prethodnih studija; 2) frekvencija manja alela (MAF) 0,05 u azijskoj populaciji u javnim bazama podataka kao što SNP500Cancer ili međunarodnom HapMap projekta pomoću ID-dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp); a istovremeno 3) MPŠ > 0,05 u japanskom (JET) u međunarodnom HapMap projekta. Konačno, 137 SNP s rezultatom dizajn = 1,1 i r ^{2 > 0,8 genotipizirane na zaslonu značajne SNP-ova za rizik od raka želuca. 108 SNP nalaze se u introna regiji; 24 SNP nalaze u području promotora (promotorskoj regiji ili UTR); pet SNP nalaze se u područje kodiranja. pregled}

genotipa pregled

U fazi otkrivanja, 137 SNP u sedam gena kandidata koji kodiraju CagA interaktivna proteina genotipizirane. Nakon mjerenja koncentracije genomske DNA za sve ispitanika po spektrofotometar (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies), genotipizacija je izvedena pomoću goldengate ™ test (Illumina®, San Diego, CA, USA). Da bi se osigurala kontrola kvalitete i procijeniti unutar predmet stopu podudarnosti, 52 duple uzorci su nasumce raspoređeni u genotipizacija tanjuru. Konkordancija stope za sve testove su veće od 99%. Od 137 SNP-ova, 21 SNP-ovi su ispali zbog neuspjeha genotipa (4 SNP-ovima), SNP cijeni poziva < 90% (7 SNP), HWE < 0.0001 (1 SNP) i MAF ≤0.05 (9 SNP). Osam slučajeva i 14 kontrole također su isključeni zbog genotipizacija cijeni poziva < 90%. Konačno, analizirali su 116 SNP u sedam gena (genotipizacija stopi od 99,6%) u 76 slučajeva i 322 kontrola

U fazi nastavkom, pet SNP-ova sa sirovim p
vrijednost <. 0.02, oznaka SNP ili viši dizajn rezultati (rs6122566 i rs6124914 u SRC pregled; rs41739 i rs41737 u c-MET pregled, rs7208768 u CRK pregled) identificirane u analizi otkriće genotipizirane pomoću pokusa na Illumina VeraCode goldengate s BeadXpress prema protokolu proizvođača (Illumina®, USA) [26]. Da bi se osigurala pouzdanost metoda genotipizacije u dvije faze, 188 uzorci su genotipizirane dvaput svake metode. Stopa podudarnost je > 98,4%. Dva slučaja i 40 kontrola s nedovoljnim DNK (n = 15) ili genotipizacija stopa call < 90% (n = 27) su isključeni. Konačno, pet SNP u tri gena (genotipizacija stopa 99,6%) analizirani su u 386 slučajeva i 348 kontrola. Pregled

H. pylori pregled infekcije i CagA seropozitivnosti pregled

H. pylori pregled infekcije i CagA seropozitivnosti su procijenjene pomoću imunoblot testom, Helicobacter blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapur). Helicobacter izbrisat 2,1 ™ kompleti su izvijestili da imaju visoku osjetljivost i specifičnost (za osjetljivost, 99% identično u oba za specifičnost, 98% i 90%, respektivno). [27] pregled

Mjerenja fitoestrogena biomarkera

plazma koncentracije četiriju fitoestrogena biomarkera koji su 1) izoflavoni: genistein, daidzein i ekviol (daidzein metabolita) i 2) liganada: enterolaktona su mjereni pomoću vremenski razlučena fluoroimmunoassay kitova (Labmaster, Finska). Nakon što su slobodni fitoestrogena biomarkeri izvađen iz 200 ul uzorka plazme, u VICTOR3 ™ 1420 Multilabel Counter izmjereno vrijeme razriješeno fluorescencije (Perkin-Elmer). Detaljne mjerne metode za fitoestrogena biomarkera su opisani na drugom mjestu [28]. Od ukupnog ispitivane populacije, koncentracije četiri biomarkera mjereni su u 406 slučajeva i 417 kontrola s dovoljno volumena plazme (> 200 mL). Pregled

Statistička analiza pregled

Kako su osnovne karakteristike između slučajeva raka želuca i kontrolama, hi-kvadrat testa i Student t pregled ispitivanje je provedeno. P pregled -values ​​za razliku u udjelu za spol, dob, H. pylori pregled infekcija, CagA i Vaca seropozitivnosti, pušenje cigareta, pijenje alkohola i gastritis povijest između predmeta i kontrole su određena. pregled

ocijenjena Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) u kontrolnoj skupini pomoću chi- kvadrat test ili Fisherov egzaktni test s razinom cut-off HWE < 0.0001. U fazi otkrivanja, minimalna globalna p pregled -values ​​( p izvoznici < 0,05) u omjeru vjerojatnost testa (LRT) sa 1 stupnjem slobode (df) u modelu aditiva i LRT s 2 DF u genetskom modelu izračunate su za odabir značajne SNP-ova. Koristeći tri genetske modele, aditiva, recesivni i dominantni modeli, analizirana je povezanost između odabranih SNP-ova i želuca rizik od raka. Zamijenjenih p
-values ​​procijenjeni su na 100.000 permutacija testova u jednom SNP analizi. Kako bi se izbjeglo lažne asocijacije lažno pozitivnih rezultata, ispravljenu permutirani p pregled -values ​​o stanju više SNP i stopu lažnih otkriće (FDR) koristeći Benjamini-Hochberg Metoda izračunate su [29]. Želučani rizik od raka procijenjeno je omjer vjerojatnosti (OR ') i 95% intervala pouzdanosti (CIS) koji koriste bezuvjetnu logistički regresijski model prilagodbe za rizičnim čimbenicima koji su dob, pušenje (sve vs.
Nikad), H. pylori pregled infekcija (pozitivan vs. pregled negativno) i CagA seropozitivnosti (pozitivan vs. pregled negativan). Osim toga, haplotip analiza izvršena je u genima koji sadrže značajno povezane SNP-ova iz pojedinog SNP analizi pomoću Haploview 4.1 softvera (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/~~HEAD=dobj). Pregled

U fazi proširenja, najznačajniji SNP identificirani u fazi otkrivanja su ponovno ocijeniti. Na temelju dodatnog ili recesivnim modela, želuca rizik od raka procijenjen kao ORS i 95% CI koriste bezuvjetnu logistički regresijski model za podešavanje za iste kovarijanata gore navedenih. Da sumiramo rezultate iz otkrića i faze proširenje, pooled- i meta-analize su provedene. Primjenom modela fiksnog učinka, sažeti ORS i 95% CI su izračunate. Također, heterogenost preko studija je procijenjena statistike Cochran Q [30]. Pregled

Pomoću analize varijance i kovarijance (ANCOVA) s dobi, pušenje (sve vs.
Nikad), H. pylori pregled infekcija (pozitivan vs. pregled negativno) i CagA seropozitivnosti (pozitivan vs. pregled negativno) kao potencijalne faktore rizika za rak želuca, sredstva razine fitoestrogena biomarkera između predmeta i kontrole su uspoređeni. Slojevito analiza visoke i niske razine fitoestrogena biomarkera (genistein, daidzein, ekuol i enterolakton), gdje je razina cut-off određene su kriva analiza je provedena pomoću bezuvjetne logističke regresijske modele. Interakcija učinci između najznačajnijih SNP-ova i fitoestrogena biomarkera i izračunate su kao ORS i 95% CI uskladili godine, pušenje (sve vs.
Nikad), H. pylori pregled infekcija (pozitivan vs. pregled negativno) i CagA seropozitivnosti (pozitivan vs. pregled negativan). pregled

Sve statističke analize provedene su pomoću SAS verziju softvera 9.2 ( SAS Institute, Cary, North Carolina), a plink software verzija 1.07 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Meta-analize provedene su pomoću Stata verziju 10 (Stata, College Station, TX). Pregled

Rezultati pregled

Ne postoji značajna razlika između predmeta i kontrole s obzirom na spol, H. pylori pregled, infekcije, CagA /Vaca seropozitivnosti, pušenje /status piće i želuca povijesti u otkrivanju i produžnih faza (p > 0,05). CagA /Vaca seropozitivnosti i udio pušača bile su značajno više kod slučajeva raka želuca u pomiješanih podataka ( p pregled = 0,03, p izvoznici < 0,01, p
= 0,02, odnosno) (Tablica S1). pregled

od 116 SNP u genima sedam kandidata koji kodiraju CagA interakciji proteina analizirati u fazi otkrivanja, 22 SNP-ova u tri gena, SRC pregled, c-MET pregled i CRK pregled, značajno su povezani s rakom želuca ( p pregled -LRT < 0,05). SRC pregled rs6122566 značajno povećan rizik za rak želuca u recesivnim modela (OR = 4,90, [95% CI 1,19 - 14,2]). Trinaest SNP koji su bili rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 i rs38859 u c-met pregled gena pokazala značajan utjecaj gena doze u linearnom testovi trend ( p izvoznici < 0,05). CRK
rs7208768 imala marginalno značajan utjecaj gena dozama. 100.000 permutaciono ispitivanja u jednoj SNP analiza pokazala je SRC pregled rs6122566, c-met pregled rs41739 i CRK pregled rs7208768 s najznačajnijim zamijenjenih p Netlogu - vrijednost u svakom genu ( p pregled _{permutacija = 0,00284, p pregled permutacija = 0,00989, p pregled permutacija = 0,01392, respektivno). Granična značaj korigiranom zamijenjenih P pregled-vrijednost je uočena za SRC pregled rs6122566 ( p pregled = 0,0918), ali sve FDR p pregled -values u svim genetskim modelima nisu bile statistički značajne ( p izvoznici > 0,2). (Tablica S2) pregled}

haplotip blokovi su identificirani od strane LD parceli (Slika S1). Najveći blok izgrađen je s najznačajnijim SNP uključujući rs41739, rs6566 i rs41738, ali razreda p pregled-vrijednost nije bila značajna ( p izvoznici > 0,05). Četiri blokovi definirani SRC pregled i jedan blok definiran CRK pregled nije pokazao statističku značajnost u testu omnibus. Rezultati analize haplotip nije prikazala informacije izvan pojedinih SNP rezultata (podaci nisu prikazani). Pregled

U fazi proširenja, dva SNP, rs6122566 i rs6124914, u SRC
gena i rs7208768 u CRK pregled ostala značajno povezana s povećanim rizikom za rak želuca (OR = 4,01, [95% CI: 1,62-9,96]; OR = 1,30, [95% CI: 1,00-1,70]; OR = 1,33, [95% CI: 1,08-1,64], respektivno). Udruge između SNP u c-met pregled gena (rs41739 i rs41737) i želučanog rizik od raka su oslabljena. U kombiniranoj analizi koja je uključivala otkriće i produžne faze, procjenu rizika od SRC pregled rs6122566 u recesivnim modelu značajno je povezana s rakom želuca u oba udružuje i meta-analize (OR = 3,96, [95% CI: 2,05-7,65], OR = 4.59 [95% CI: 2,74-7,70], respektivno). Štoviše, SRC pregled rs6124914, c-MET
rs41739 i CRK pregled rs7208768 pokazala značajne genske doze efekte za rak želuca u oba analize. Nije bilo heterogenost preko analize (Cochran Q test, p izvoznici > 0,05). (Tablica S3) pregled

Od ukupno 823 ispitanika (406 slučajeva i 417 kontrola) koje su izmjerene razina u plazmi četiri fitoestrogena biomarkera, ukupne koncentracije genistin, daidzein i enterolakton u slučajevima bile su značajno niže od onih u kontrolnoj skupini (genistein 167,6 nmol /L u slučajevima vs.
200,2 nmol /L u kontrolama p pregled = 0,0004; daidzein 91,4 nmol /L u slučajevima vs
131,6 nmol /L u kontrolama, p pregled. < 0,0001; enterolaktona 51,0 nmol /L u slučajevi vs
77,7 nmol /L u kontrolama, p pregled. < 0.0001). Ukupne koncentracije u plazmi ekviol, a daidzein metabolita bile su niže u slučajevima, ali ne i statistički značajno (50,3 nmol /L za slučajeve vs
62,2 nmol /L za upravljanje;. p pregled = 0,0977) , U slojevite analize prema fitoestrogena biomarkera, značajan interakcija gena okruženje zabilježeno je u CRK pregled. alel Opasnost od CRK
rs7208768 imali su značajno povećani rizik za rak želuca na niskim razinama fitoestrogena. Naime, A alel rs7208768 bila povezana s većim rizikom od raka želuca, na niskoj genistin, daidzein, ekuol i enterolakton i statistički značajna (OR = 1,91, [95% CI: 1,44-2,52] na niskoj genistein ili = 2,09, [95% CI: 1,46-3,01] na niskoj daidzein; OR = 1,87, [95% CI: 1,26-2,78] na niskoj ekuol; OR = 1,77, [95% CI: 1,10-2,85] na niskoj enterolakton). p pregled -interaction bio značajan ( p pregled = 0,0001, p pregled = 0,0013, p pregled = 0,0147, p pregled = 0,0404, odnosno) (Tablica S4). pregled

Iako je dodatna stratificirani analize također su provedena za otkrivanje interakciju između CagA seropozitivnosti i svaki učinak gena za rizik od raka želuca, interakcije nisu bile značajne u bilo koju od tri gena, SRC pregled, c-MET pregled i CRK
(podaci nisu prikazani). pregled

Rasprava pregled

CagA luče H. pylori infekcija pregled čini da igra važnu ulogu u procesu karcinogeneze želuca preko uzastopnu CagA signalnog puta. CagA početku se veže na sedam proteinskih komponenti za aktiviranje neprirodne stanične odgovore koji su temelj razvoja raka želuca. Budući da je funkcija proteina može se regulirati svojim domaćinima genima, geni koji kodiraju CagA interakcijskih molekula može biti u mogućnosti mijenjati rizik za rak želuca. Da bi se procijenila tu hipotezu, genotipiziran smo 137 SNP-ova u sedam gena kandidata i pokazala da genetske varijante SRC pregled (rs6122566 i rs6124914), c-met pregled (rs41739) i CRK
(rs7208768) značajno su povezani s rizikom od nastanka karcinoma želuca. Osim toga, interaktivni učinak su analizirani CRK pregled genetski polimorfizam, rs7208768, a četiri fitoestrogena biomarkeri, genistein, daidzein, ekuol i enterolaktona na rizik od raka želuca. Pregled

SRC, protein ne-receptor tirozin kinaze (TK), čini se da su neophodni u želučanoj karcinogeneze. Nakon ubrizgava u želučanog epitela, CagA prolazi fosforilaciju tirozina je obiteljskim SRC kinaza [8], [12], [18]. Fosforilacija tirozin CagA je sastavni korak u određivanju sekvencijalni stanični signalni mehanizam. Budući da su neki CagA interakcije molekula, kao što su SHP-2, CRK i CSK su samo u mogućnosti odgovoriti fosforiliranog CagA, SRC može biti važniji u utjecanju na tuđe stanične funkcije i potičući razvoj karcinoma želuca. Osim toga, SRC je izvijestila da igraju ključnu ulogu u progresiji tumora i posreduje razvoj raka i metastaze [32]. Čini se stanična aktivnost SRC biti promijenjen gen domaćina i naši rezultati ukazuju na to da SRC
rs6122566 i rs6124914 može biti modifikatori rizika u želučanoj karcinogeneze. SRC
genetske varijacije koje utječu na stanični kapacitet želuca epitelnim stanicama povezane s rizikom od nastanka karcinoma želuca.

Bez obzira na oslabljeni značaja u analizi produžetak, c-met
koje je sinonim za HGFR pregled (receptor faktora rasta hepatocita) može biti samostalna gen rizik za rak želuca. Brojne prethodne studije su izvijestili da c-MET, jedan od TKS receptora potiče invazivni rast tumora, invazija stanica, i smrtnost, a amplifikacije i /ili prekomjerno eksprimiraju c-MET je bio povezan s raznim ljudskim karcinoma uključujući želučanog raka [17], [ ,,,0],33] - [36]. U odnosu na C-MET stanični mehanizam, CagA igra ulogu kao adapter protein, Gab, posreduje receptor TK signala kontroliranjem skupinu daljnjih komponenata na aktivirani receptor, kao što su Grb2, PLCγ i SHP-2 [37] [38]. Pod pojmom funkcionalno oponašajući adapter protein brbljanje, CagA moglo potaknuti abnormalnu proliferaciju i mortalitet želučanog epitherial stanica [39]. U ovom istraživanju, polimorfizam c-met pregled gena (rs41739) značajno je povezan s želučanim rizik od raka i moguće genetske osjetljivosti faktora na karcinoma želuca. U skladu sa staničnom važnosti i funkciji, pojavljuje c-met pregled gena za izmjenu rizik za želučane karcinogeneze putem prijenosa CagA signala putem. Pregled

CRK adapter protein koji ima srastanje izoforme, CRK-ja ( SH2-SH3) i CRK-II (SH2-SH3-SH3), veže se na TKS i kontrolira transkripciju i citoskeleta reorganizaciju moduliran stanične aktivnosti [40]. Također, ovaj protein adapter integrira različite stanične signale i njegova deregulacija spojen na humani karcinom [41]. Interakcija između Crk i fosforilirani CagA Objavljeno je da se biološki Preduvjet je da su dovodi za morfološke promjene, staničnog raspršenja i deregulaciju adhezije stanica-stanica u želučanom epitel [14]. Nekoliko studija je pokazala da prekomjerna ekspresija Crk je povezana s različitim vrstama raka u čovjeka, uključujući pluća, želuca i debelog crijeva [42], [43]. Naša otkrića podržavaju i genetski potencijal CRK pregled rs7208768 na razvoj karcinoma želuca i oba genetska i stanične magnitude Crk. Pregled

Još zanimljivije, značajne interakcije između CRK
genetski polimorfizam i četiri fitoestrogena biomarkeri, genistein, daidzein, ekuol i enterolaktona, mijenjati želuca rizik od raka. Istraživanja pokazala zaštitne učinke fitoestrogenima o rakom želuca [20], [28], a posebno, genistein inhibira ERK signalnog kaskadu izazvanu H. pylori infekcije
igraju ulogu kao inhibitor tirozin kinaze [44]. S obzirom CRK je glavni uzvodno molekula ERK aktivacije, a rizična genetske varijante CRK pregled za aktiviranje ERK signalizacija može biti blokiran fitoestrogenima te posreduje razvoj karcinoma želuca. Pregled

SRC, c-MET i CRK također uključeni u proteinskoj TKS koja je raznolika multigena obitelj koja kontrolira stanični puteve prijenosa signala posredovanju niz nizvodno stanične procese i igra značajnu ulogu u razvoju različitih kliničkih bolesti [45], [46]. TKS također poznat kao onkogena uključeni u humanim malignim bolestima. SRC pripada TK ne-receptor i c-MET je TK receptor, a CRK je adapter protein koji se veže na TK-fosforiliranog proteina i jača glavne proteine ​​signalne transdukcijske staze [41]. Ove tri molekule kodirane SRC pregled, c-MET pregled i CRK
geni samostalno može izazvati staničnu diferencijaciju, prianjanje, smrt i morfološke promjene koje transmiting stanica signale u vezi s njihovi TK aktivnosti bez obzira na interakcije s CagA. Nadalje, geni se odnose na TK djelovanje čini se da imaju ključnu ulogu kao osjetljiv faktor za rak želuca obzirom genistein koji je inhibitor tirozin kinaze može smanjiti rizik od raka želuca [28]. To pokazuje da je genetski osjetljivost za SRC pregled, c-MET pregled i CRK pregled u želučanom karcinogeneze treba tretirati kao nezavisna faktora rizika koji mijenjaju staničnom prijenosu signala u TK ovisni manire jer neinficirane osobe s CagA luče h. Pylori pregled može biti u opasnosti od raka želuca, ovisno o individualnim genetskim varijantama tri gena. Pregled

Iako je PTPN11 pregled, CRKL pregled, CSK
i Grb2 pregled nije pokazao značajnu povezanost s karcinomom želuca u ovom istraživanju, njihov genetski učinci ne bi trebalo previdjeti. Na staničnom nivou, ove molekule značajno su povezane s odstupanjem efekata koji su temelj želučane karcinogeneze [12]. Kao jedan od ljudskih proto-onkogena, PTPN11 pregled kodira citoplazmatski tirozin fosfatazu s SHP2 i mogu izazvati neprirodni hiperaktivacije ERK signalizaciju [47]. Studija je također izvijestio da je PTPN11 pregled genetska varijanta povećava rizik za želučane atrofije i raka među CagA pozitivnom H. pylori pregled zaraženih ljudi [48]. U CagA signalnog puta, CRKL radi prilično slično kao Crk; CSK frustrira djelatnost obiteljskog kinaze SRC i CagA SHP2 signalizaciju; i Grb2 djeluje kao okidač za aktiviranje RAS /MEK /ERK staze [14], [18], [49]. Daljnje studije s većim brojem slučajeva raka želuca i šire pokrivenosti genetskih polimorfizama ovih gena zajamčen. Pregled

Želučane karcinogeneze izazvana CagA pozitivnom H. Pylori pregled, infekcija može biti izvedeni iz rezultata studija i pregled stanični mehanizmi [16], [18], [47] (Slika S2). Nakon CagA se ubrizgava u želučanim ephithelial stanicama, SRC pokreće fosforilaciju CagA koji stupa u interakciju s Crk adapter proteina i SHP2 za promicanje ERK aktivacija. Nisu fosforilirani CagA oponaša Gab adapter protein pojačava c-MET-HGF unutarstanične signalizacije i potaknuti c-MET signale koji također aktivira ERK signalnu kaskadu. a. a. b. e. f. g.