Ploche ONE: genetická náchylnosť na ČAGA-interagujúcich molekúl a medzi génmi a prostredím Interakcia s fytoestrogény: domnelý rizikový faktor pre vznik rakoviny žalúdka

abstraktné

Ciele

zhodnotiť, či gény, ktoré kódujú molekuly ČAGA-interakcie ( SRC
PTPN11
CRK
, CRKL
CSK
c-MET stroje a GRB2
) sú spojené s rizikom rakoviny žalúdka a či interakciu medzi týmito génmi a fytoestrogény upraviť žalúdočné riziko rakoviny.

Metódy

v objavu fáze, 137 kandidátnych SNP v siedmich génov boli analyzované v 76 dopadajúcich prípadov rakoviny žalúdka a 322 uzavreté ovládacie prvky z kórejskej multi-Center Cancer kohorty , Päť významných SNP v troch génoch ( SRC
c-MET stroje a CRK
) sa prehodnotili na 386 prípadov a 348 kontrol v predĺženej fáze. Vzájomné pomery (ORS) pre žalúdočné riziko rakoviny boli odhadnuté upravené na vek, fajčenie, H. pylori
séropozitivity a ČAGA kmeň pozitivity. Zhrnuté NR v celkovej populácie v štúdii (462 kufre a 670 kontroly) boli prezentované pomocou pooled- a meta-analýzu. Plazmatické koncentrácie fytoestrogénov (genistein, daidzein, equol a enterolaktónov) boli merané pomocou časovo rozlíšené fluoroimmunoassay.

Výsledky

SRC
rs6122566, rs6124914, c -MET
rs41739 a CRK
rs7208768 ukázala výrazné genetické účinky na žalúdočné rakovinu v oboch spojí a meta-analýzy, bez heterogenity (zlúči OR = 3,96 [95% CI 2.05-7.65], 1,24 [95 % CI = 1,01 - 1,53], 1,19 [95% CI = 1,01 - 1,41], a 1,37 [95% CI = 1,15 - 1,62], v uvedenom poradí; meta OR = 4,59 [95% CI 2,74 až 7,70], 1,36 [95% CI = 1,09 - 1,70], 1,20 [95% CI = 1,00 - 1,44], a 1,32 [95% CI = 1,10 - 1,57], v tomto poradí). alela riziko CRK
rs7208768 mali významne zvýšené riziko rakoviny žalúdka pri nízkych úrovniach fytoestrogénov ( p interakcie Hotel < 0,05).

Závery

naše zistenia naznačujú, že SRC
c-MET stroje a CRK
hrajú kľúčovú úlohu v žalúdočnej karcinogenéze moduláciou ČAGA signálu transductions a interakciu medzi CRK
gén a fytoestrogény meniť žalúdočné riziko rakoviny

Citácia :. Yang JJ, Cho LY, Ko KP, Shin a, Ma SH, Choi BY, et al. (2012) genetická náchylnosť na ČAGA-interagujúcich molekúl a interakcie medzi génmi a prostredím s fytoestrogény: domnelý rizikový faktor pre vznik rakoviny žalúdka. PLoS ONE 7 (2): e31020. doi: 10,1371 /journal.pone.0031020

Editor: Deodutta Roy, Florida International University, United States of America

prijatá: 30.novembra 2011; Prijaté: 29. decembra 2011; Publikované: 24.února 2012

Copyright: © 2012 Yang et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Táto štúdia bol podporený grantom z Národného R &programe Basic Research Laboratory (BRL) cez National Research Foundation of Korea D program na kontrolu rakoviny, ministerstvo zdravotníctva a sociálnych vecí, v Kórejskej republike (0520140), a financovaný Ministerstvom vzdelávania, vedy a technológie (2011 - 0001564). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Helicobacter pylori
( H. pylori
), skupina I ľudský karcinogén žalúdočné Medzinárodnou agentúrou pre výskum rakoviny (IARC) [1], je najsilnejší rizikovým faktorom v rozvoji rakoviny žalúdka, a pretrvávajúce H. pylori
infekcie je prvým krokom k žalúdočnej karcinogenéze [1] - [3]. Cez početné dôkazy, že H. pylori
hrá kľúčovú úlohu v žalúdočnej karcinogenéze, len malá časť nakazených ľudí ochorie na rakovinu žalúdka. To znamená, že ďalšie faktory podieľajúce sa na patogénne mechanizme H. pylori
možno upraviť individuálne náchylnosti k rakovine žalúdka. Naše predchádzajúce štúdie preukázali H. pylori
infekcie sama o sebe nebola spojená s žalúdočnej riziko rakoviny, ale špecificky ČAGA pozitívny H. pylori infekcie
významne zvýšené riziko rakoviny žalúdka pomocou 3,57-krát [4], [5].

cytotoxin-spojený gén A (ČAGA), imunodominantní proteín sekretován H. pylori
, sa zdá byť jednou z patogénnych modifikujúcich faktorov [6] - [8]. Po infikovaní H. pylori
do žalúdka epitelové bunky, ČAGA pôsobí ako hlavný karcinogénne a virulentný zložky cez sekvenčné ČAGA signálne transdukcie. Prvý krok začína s interakciou medzi ČAGA a rôznych proteínov, ako je napríklad SRC, SHP2, CRK, CRKL a Kčs po fosforylácie a c-met a GRB2 bez fosforylácie [9] - [12]. Tyrozín fosforylovaný ČAGA podľa kináz zo skupiny SRC interaguje s SHP2 tyrosinfosfatázy (kódovaný PTPN11
onkogénu), CRK, CRKL a Kčs a indukuje bunkovú rozptylu, oddelenia a úmrtnosť spojenú s rozvojom rakoviny [8], [12] - [15]. Navyše, nefosforylovaný ČAGA interaguje s c-Met a GRB2, ktorá podporuje onkogénne reakcie vrátane bunkovej proliferácie a morfologických zmien, ako je tvorba kolibrík [8], [16] - [19]. Tento ČAGA translokácie a jeho bunková interakcie s týmito proteínmi môže byť kľúčovým krokom začatia v žalúdočnej karcinogenéze [9] - [12].

Mobilné zmena v ČAGA pozitívna H. pylori
patogénne mechanizmus sa zdá vysvetliť rozdielnymi náchylnosť rakoviny žalúdka u H. Pylori
infikovanej osoby. Vzhľadom k tomu, bunkovej funkcie možno regulovať ich hostiteľských génov, genetické varianty vzťahujúce sa k interagujúcich molekúl ČAGA môže byť kľúčom pre individuálne vnímavosti karcinómu žalúdka. Na základe domnelých genetické rozdiely, sme predpokladali, že gény, ktoré kódujú ČAGA-interagujúce proteíny môžu modifikovať riziko rakoviny žalúdka. Okrem toho sme sa zamerali na fytoestrogénov ako efekt modifikátor v procese transdukcie ČAGA signálu. Štúdie uvádzajú, že fytoestrogény s vlastnosťami protizápalové, antibakteriálne a antioxidačné môže inhibovať H. pylori
aktivita a rakovina žalúdka rast buniek a proliferáciu [20] - [22]. Najmä, genistein, jeden z fytoestrogénov a inhibítory kinázy fosfotyrosinovými, uvádza sa, že je účinný blokátor pre fosforyláciu ČAGA [23].

Na vyhodnotenie hypotéz, dvojstupňový genetická analýza, ktorá sa zamerala na génov, ktoré kódujú priamo ČAGA-väzobné molekuly, SRC
PTPN11
CRK
CRKL
CSK
c- MET stroje a GRB2
, bola vykonaná tak, aby zahŕňala: 1) objav fáza, ktorá detekčné a identifikované jednonukleotidových polymorfizmov (SNP), s významným genetické spojenie na rakovinu žalúdka; 2) rozšírenie fázy, ktorá znovu analyzované najvýznamnejšie SNP v objavu fáze. Navyše v subanalýze sme vyhodnotili interakciu gén-prostredie na určenie, či hladina fytoestrogénov upraviť vzťah medzi génovými polymorfizmy, ktoré priamo zakódovať ČAGA molekuly viažuci a riziko vzniku rakoviny žalúdka.

Metódy

Etika Prehlásenie

Študijné protokoly boli schválené Institutional Review Board of Seoul National University Hospital (H-0110-084-002 pre štúdium KMCC a C-0910-049-297 pre aktuálny vnorené prípadu -Regulační štúdie) a Institutional Review Board of Hanyang University Hospital (2003-4). Navyše všetci účastníci podpísali informovaný súhlas formu pred vstupom do štúdie.

Štúdium populácie

Dvojfázové štúdie genetická asociácie bola vykonaná. Vnorená case-control štúdie populácie bol naverbovaný z kórejského Multi-Center Cancer kohorty (KMCC). Podrobné informácie o KMCC je popísané inde [24]. Stručne povedané, účastníci sa regrutovali zo štyroch mestských a vidieckych oblastiach (Haman, Chungju, Uljin a Youngil) v Kórei. Informácie o jednotlivých vlastnostiach, vrátane všeobecnej životný štýl a environmentálne expozícia bola zhromaždená pomocou štandardizovaných dotazníkov rozhovor báze. Krvi a rozbor moču vzorky boli takisto odobraté. Všetci účastníci boli pasívne sledované pomocou počítačových nahrávacích väzieb k národnému registra rakoviny, osvedčenie o národnej smrti a zdravotného poistenia lekárske záznamy. Pasívne nadväzujúce metódy KMCC boli hlásené ako vysoko efektívne a kompletné [25].

V decembri 2002 celkovo 136 prípadov rakoviny žalúdka definovaná podľa Medzinárodnej štatistickej klasifikácie chorôb a pridružených zdravotné problémy 10. revízie (ICD-10, C16), boli identifikované v objavu fáze. Medzi nimi, 84 prípadov s výnimkou prípadov diagnostikovaných pred náboru (n = 36) a bez krvných vzoriek (n = 16) boli pôvodne vybrané pre genotypizáciu. Štyri rakovinové bez kontroly (n = 336) boli prispôsobené každého žalúdočného prípad rakoviny na základe vzoriek hustoty incidencia v závislosti na veku (± 5 rokov), pohlavie, rezidenčnej štvrti a rok zápisu. Osem prípadov a 14 kontrol boli kvôli zlému výkonu Genotypizácia vylúčená, a tým aj, 76 prípadov a 322 kontrol boli zahrnuté do objavu fáze.

V následnej fáze, bolo vybraných 388 rakovina žalúdka case-control sady nasledujúcom : 1) 334 prípadov rakoviny žalúdka, vrátane 136 prípadov zistených ku dňu 31. decembra 2002 boli zistené od KMCC do 31. decembra 2008. s výnimkou prípadov analyzované v objavu fáze (N = 84) a bez krvných vzorkách (N = 51), 199 prípadov rakoviny žalúdka sa uzavrelo 1: 1 s kontrolami v závislosti na veku (± 5 rokov), pohlavie a rok zápisu. 2) 189 novo diagnostikovaných prípadov rakoviny žalúdka u Chungnam fakultnej nemocnicou a Hanyang University Hospital GURI s informovaným súhlasom sa regrutovali z marca 2002 do septembra 2006. Krvné vzorky boli odobraté v čase stanovenia diagnózy alebo pred žalúdočné operáciu rakoviny. Navyše, 189 komunitný kontrolnou skupinou zodpovedajúce vekom (± 5 rokov), pohlavie a rok zápisu (od roku 2001 do roku 2005) bolo náhodne vybraných zo KMCC. Z celkového počtu 388 rakovinou žalúdka prípad kontroly zápasov, dva prípady a 40 kontrol boli vyradené kvôli zlému genotypu a nedostatočné vzorku a nakoniec 386 prípadov a 348 kontrol boli analyzované v predĺženej fáze.

kandidátnych génov a výber SNP

V transdukcia ČAGA signálu, ČAGA priamo viaže na siedmich proteíny, ktoré vedú k sekvenčných procesov. Hostiteľské gény kódujúce sedem proteíny boli vybrané nasledujúce: v-CRK sarkómu vírus CT10 onkogénu homológov ( CRK
); v-CRK sarkómu vírus CT10 onkogénu homológov (chrípka) -like ( CRKL
); c-Src tyrozín kinázy ( CSK
); rastový faktor receptor proteín viazaný 2 ( GRB2
); Met protoonkogenu (
c-MET); nukleárna faktor aktivovaných T-buniek, proteín tyrozín fosfatáza typu non-receptor 11 ( PTPN11
) kódovanie SHP2 tyrozín fosfatázy a v-Src sarkómu (Schmidt-Ruppin A-2), vírusový onkogén homológov ( .
SRC)

Kandidátske SNP boli vyberané na základe troch kritérií: SNP hlásené mať 1) možnú funkčný význam pre rakovinu v predchádzajúcich štúdiách; 2) menšie frekvencia alely (MAF) > 0,05 v ázijskej populácie vo verejných databázach, ako SNP500Cancer alebo medzinárodnej HapMap projektu pomocou ID dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp); a súčasne 3) MAF > 0,05 v japonskom (JET) v medzinárodnom HapMap projektu. A konečne, 137 SNP s dizajnom skóre = 1,1 a R ^{2 > 0,8 boli zisťované genotypy na obrazovku významných SNP pre žalúdočné riziko rakoviny. 108 SNP sa nachádza v oblasti IntronA; 24 SNP sa nachádza v oblasti promotora (hraničná oblasť alebo UTR); päť SNP sa nachádza v oblasti kódovania.}

genotypu

V objavu fáze, 137 SNP v siedmich kandidátnych génov kódujúcich proteíny interagujúce ČAGA bol genotyp. Po zmeraní koncentrácie genómovej DNA všetkých študovaných subjektov spektrofotometrom (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies), genotypizácia bola vykonaná za použitia testu GoldenGate ™ (Illumina®, San Diego, CA, USA). Aby bola zaistená kontrola kvality a hodnotí v rámci predmetu rýchlosť pre automatické označenie registra, 52 duplicitné vzorky boli náhodne rozdelené do genotypu doske. Konkordačný sadzby pre všetky testy boli vyššie ako 99%. Zo 137 SNP, 21 SNP boli vypadol v dôsledku poruchy genotype (4 SNP), SNP sadzbu < 90% (7 SNP), HWE < 0,0001 (1 SNP) a MAF ≤0.05 (9 SNP). Osem prípadov a 14 kontrol boli tiež vylúčené kvôli genotypu volania miery < 90%. A konečne, bolo analyzované 116 SNP v siedmich génov (genotypu sadzba 99,6%), v 76 prípadoch a 322 kontrol

V následnej fáze, päť SNP sa surovým p
hodnota <.; 0.02, tag SNP alebo vyšší konštrukčné skóre (rs6122566 a rs6124914 v SRC
; rs41739 a rs41737 v c-MET
; rs7208768 v CRK
) identifikovanej v analýze objavu boli zisťované genotypy pomocou GoldenGate testu Illumina VeraCode s BeadXpress podľa protokolu výrobcu (Illumina®, USA) [26]. Aby bola zaistená spoľahlivosť metódy genotypizácia v dvoch fázach, 188 vzorky boli dvakrát genotyp každej metódy. Miera zhoda bola > 98,4%. Dva prípady a 40 kontrol s nedostatočnou DNA (n = 15) alebo sadzbu genotypu < 90% (n = 27) boli vylúčení. A konečne, päť SNP v troch génov (genotypu sadzba 99,6%) boli analyzované u 386 prípadov a 348 kontrol.

H. pylori
infekcie a ČAGA séropozitivity

H. pylori
infekcie a ČAGA séropozitivity boli hodnotené za použitia imunoblotu, Helico Blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapur). Helico Blot 2.1 ™ súpravy boli hlásené, že majú vysokú citlivosť a špecifickosť (pre citlivosť, 99% zhodne v oboch, lebo špecifickosti, 98% a 90% v uvedenom poradí). [27]

Meranie fytoestrogénov biomarkerov

Plazmové koncentrácie fytoestrogénov štyroch biomarkerov, ktoré boli 1) izoflavóny: genistein, daidzein a equol (daidzein metabolitu) a 2) lignan: enterolaktón boli merané za použitia časovo rozlíšené fluoroimmunoassay zostavy (Labmaster, Fínsko). Po vyčerpaní voľných fytoestrogénov biomarkery boli získané od 200 ul vzorky plazmy, na VICTOR3 ™ 1420 Multilabel Counter merané časovo rozlíšené fluorescencie (Perkin-Elmer). Podrobné metódy na meranie fytoestrogénov biomarkerov sú popísané v literatúre [28]. Z celkovej populácie v štúdii, plazmatické koncentrácie štyroch biomarkerov boli merané u 406 prípadov a 417 kontrol s dostatočným objemom plazmy (viac ako 200 ul).

Štatistická analýza

Ak chcete porovnať základné charakteristiky medzi žalúdočných prípadov rakoviny a kontrol testu chí-kvadrát a Student T-
testu boli vykonané. P
-hodnoty pre rozdiel v pomere k pohlavia, veku, H. pylori
infekcie, ČAGA a Vaca séropozitivity, fajčenie cigariet, pitie alkoholu, a história gastritídu medzi prípadmi a kontrolami boli stanovené.

Hardy-Weinberg rovnováha (HWE) v kontrolnej skupine bola hodnotená pomocou chi- kvadrát test alebo Fisherov presný test na hladine cut-off HWE < 0,0001. V objavu fáze minimum globálnej p
-hodnoty ( p
< 0,05) v teste pomere pravdepodobnosť (LRT) s 1 stupňami voľnosti (df) v aditívnych modelu a LRT s 2 DF na genotypovú modeli boli vypočítané pre výber významných SNP. Pomocou troch genetické modely, aditívne, recesívne a dominantné modely, bol analyzovaný vzťah medzi vybranými SNP a žalúdočné riziko rakoviny. Permutated p
-hodnoty boli odhadnuté 100.000 permutácie testy v jedinej analýze SNP. Aby sa zabránilo falošným združením falošne pozitívne výsledky, Korigovaná permutované p
-hodnoty o stave viac SNP a falošné zisťovanie rýchlosti (FDR) za použitia Benjamin-Hochberg Spôsob boli vypočítané [29]. Žalúdočné riziko rakoviny bola odhadnutá ako miery pravdepodobnosti (ORS) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) s využitím bezpodmienečnú logistický regresný model sa upravujú za rizikové faktory, ktoré boli vek, fajčenie (niekedy vs.
Nikdy), H. pylori
infekcie (pozitívna vs.
negatívne) a ČAGA séropozitivity (pozitívna vs.
negatívne). Navyše analýza bola vykonaná haplotypu génov, ktoré obsahujú významne spojené SNP z individuálneho SNP analýzy pomocou softvéru Haploview 4.1 (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/~~HEAD=dobj).

V následnej fáze, najvýznamnejšie SNP identifikované v objavu fáze boli prehodnotené. Na doplnkové látky alebo recesívny modely založené na žalúdočné riziko rakoviny bola odhadnutá ako najvzdialenejšie regióny a 95% CI s použitím bezpodmienečnú logistický regresný model sa upravujú za rovnakých premenných uvedených vyššie. Aby sme to zhrnuli výsledky z objavu a rozšírenie fáz, pooled- a meta-analýzy boli vykonané. Za použitia modelu fixné efekt, zhrnul najvzdialenejšie regióny a 95% CI boli vypočítané. Tiež, rôznorodosť vo všetkých štúdiách bola hodnotená na základe štatistík Cochran Q [30].

Pomocou analýzy variance a kovariancie (ANCOVA) s vekom, fajčenie (niekedy vs.
Nikdy), H. pylori
infekcie (pozitívna vs.
negatívne) a ČAGA séropozitivity (pozitívna vs.
negatívne) ako potenciálne rizikové faktory pre vznik rakoviny žalúdka, prostriedkov úrovňou fytoestrogén biomarkerov medzi prípadmi a kontroly boli porovnané. Stratifikovaný analýza vysokými a nízkymi hladinami fytoestrogénov biomarkerov (genistein, daidzein, equol a enterolaktónov), kde boli hladiny cut-off stanovených analýzou Spline bolo vykonané s použitím nepodmienené logistické regresné modely. Interakčné účinky medzi najvýznamnejšie SNP a fytoestrogénov biomarkerov boli tiež počíta ako najvzdialenejšie regióny a 95% CI upravených pre daný vek, fajčenie (niekedy vs.
Nikdy), H. pylori
infekcie (pozitívna vs.
negatívne) a ČAGA séropozitivity (pozitívna vs.
negatívne).

Všetky štatistické analýzy boli vykonané za použitia SAS softvér verzie 9.2 ( SAS Institute, Cary, Severná Karolína), a Plink softvér verzie 1.07 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Meta-analýzy boli vykonané pomocou Stata verzie 10 (Stata, College Station, TX).

Výsledky

Nebol žiadny významný rozdiel medzi prípadmi a kontrolami podľa pohlavia, H. pylori
infekcie, ČAGA /Vaca séropozitivity, fajčiarska /status pitie a žalúdočný vred histórie v objavu a rozšírenie fáz (p > 0,05). ČAGA /Vaca séropozitivity a podiel fajčiarov signifikantne vyššie u žalúdočných prípadov rakoviny v súhrnných údajov ( p
= 0,03, p Hotel < 0,01, p
= 0,02, v uvedenom poradí) (tabuľka S1).

z celkového počtu 116 SNP v siedmich kandidátskych génov kódujúcich proteíny interagujúce ČAGA analyzované v objavu fázy, 22 SNP v troch génoch, SRC
c-MET stroje a CRK
, boli významne spojené s rakovinou žalúdka ( p
-LRT menšie ako 0,05). SRC
rs6122566 významne zvýšené riziko rakoviny žalúdka v recesívny modelov (OR = 4,90, [95% CI 1,19 až 14,2]). Trinásť SNP, ktoré boli rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 a rs38859 vo c-met
gen vykázala výrazný génov v dôsledku určitých dávok lineárny trendové testy ( p Hotel < 0,05). CRK
rs7208768 mali okrajovo významný vplyv génu dávky. 100.000 permutačnej testy v jednej analýzy SNP ukázal SRC
rs6122566, c-met
rs41739 a CRK
rs7208768 s najvýraznejším zamenené p
- hodnota každého génu ( p
_{permutácie = 0,00284, p
permutácie = 0,00989, p
permutácie = 0,01392, v uvedenom poradí). Marginálne význam opraveného zamenené p
-hodnota bola pozorovaná u SRC
rs6122566 ( p
= 0,0918), ale všetky FDR p
-hodnoty vo všetkých genetických modeloch neboli štatisticky významné ( p Hotel > 0,2). (tabuľka S2)}

haplotypu bloky boli identifikované LD pozemku (obr S1). Najväčší blok bol konštruovaný s najvýznamnejšími SNP vrátane rs41739, rs6566 a rs41738, ale študenti p-hodnota
nebol významný ( p Hotel > 0,05). Štyri bloky definované SRC stroje a jeden blok definovaný CRK
neukázala štatistickú významnosť v skúšobnom omnibus. Výsledky analýzy haplotypu nemal prezentovať informácie nad rámec jednotlivých SNP výsledkov (dáta nie sú uvedené).

V následnej fáze, dva SNP, rs6122566 a rs6124914, vo SRC
génu a rs7208768 v CRK
zostala významne spojené so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka (OR = 4,01 [95% CI: 1,62-9,96]; OR = 1,30 [95% CI: 1,00-1,70]; OR = 1,33, [95% CI: 1,08-1,64], v uvedenom poradí). Asociácia medzi SNP v c-met
génu (rs41739 a rs41737) a žalúdočné rizikom rakoviny boli oslabený. V kombinovanej analýze, ktorá zahŕňala objav a predlžovací fázy, odhad rizika SRC
rs6122566 v recesívny modelu bola významne spojená s rakovinou žalúdka v oboch spojí a metaanalýz (OR = 3,96 [95% CI: 2,05-7,65]; OR = 4,59 [95% CI: 2,74-7,70], v uvedenom poradí). Okrem toho SRC
rs6124914, c-MET
rs41739 a CRK
rs7208768 ukázala významný vplyv génov dávka pre žalúdočné rakoviny u oboch analýz. Nebolo rôznorodosť v rámci analýzy (Cochran Q test, p Hotel &0,05). (Tabuľka S3)

Z celkovo 823 pacientov (406 prípadov a 417 kontrol), ktoré boli merané plazmatické hladiny fytoestrogénov zo štyroch biomarkerov, celkovej koncentrácie genistein, daidzeínu a enterolaktónov v prípadoch, boli podstatne nižšie ako u kontrol (genistein 167,6 nmol /L v prípadoch vs.
200,2 nmol /l kontrol p
= 0,0004; daidzein 91,4 nmol /L v prípadoch vs
131,6 nmol /L v prípade kontrol, p
. < 0,0001; enterolaktón 51,0 nmol /lu prípady vs
77,7 nmol /L v prípade kontrol, p
. < 0,0001). Celkové plazmatické koncentrácie equolových, je daidzein metabolitu, boli nižšie v prípadoch, ale nie je štatisticky významný (50,3 nmol /L pre prípady vs
62,2 nmol /l pre kontrol;. p
= 0,0977) , V rozvrstvené analýze podľa fytoestrogénov biomarkerov, významná interakcia medzi génmi a prostredie bolo pozorované u CRK
. alela riziko CRK
rs7208768 mali významne zvýšené riziko rakoviny žalúdka pri nízkych úrovniach fytoestrogénov. Konkrétne sa jedná o alely z rs7208768 bola spojená s väčším rizikom rakoviny žalúdka pri nízkej genisteínu, daidzeínu, equol a enterolaktón a štatisticky významné (OR = 1,91, [95% CI: 1,44-2,52] pri nízkej genisteínu; OR = 2,09, [95% CI: 1,46-3,01] pri nízkej daidzeínu; OR = 1,87 [95% CI: 1,26-2,78] pri nízkej equolu; OR = 1,77 [95% CI: 1,10-2,85] pri nízkej enterolaktónov). p
-interaction bol významný ( p
= 0,0001, p
= 0,0013, p
= 0,0147, p
= 0,0404, v danom poradí) (tabuľka S4).

aj keď ďalšie vrstevnaté analýzy boli vykonané aj pre detekciu interakcie medzi ČAGA séropozitivity a každý gén účinkom pre žalúdka riziko rakoviny, interakcie neboli štatisticky významné v žiadnej z troch génov, SRC
c-MET stroje a CRK
(dáta nie sú uvedené).

Diskusia

ČAGA-vylučovať H. Zdá sa, že hrá dôležitú úlohu v žalúdočnej karcinogenéze prostredníctvom sekvenčného ČAGA signálna transdukcia pylori
infekcie. ČAGA spočiatku sa viaže na sedem bielkovinové zložky k aktivácii aberantne bunkovej reakcie, ktoré sú základom rozvoja rakoviny žalúdka. Vzhľadom k tomu, funkcie proteínu, môže byť regulovaná tým, hostiteľské gény, gény, ktoré kódujú ČAGA interakčné molekuly môže byť schopný meniť riziko rakoviny žalúdka. Pre vyhodnotenie tejto hypotézy sme genotyp 137 SNP v siedmich kandidátnej gény a preukázal, že genetické varianty SRC
(rs6122566 a rs6124914), c-met
(rs41739) a CRK
(rs7208768) boli významne spojené s rizikom rakoviny žalúdka. Navyše, interaktívne účinok boli analyzované CRK
genetický polymorfizmus, rs7208768, a štyri fytoestrogénov biomarkery, genistein, daidzein, equol a enterolaktón na žalúdočné riziko vzniku rakoviny.

SRC, proteín non-receptor tyrozín kinázy (TK), sa zdajú byť nevyhnutné v žalúdočnej rakoviny. Akonáhle sa vstrekuje do žalúdka epitelové bunky, ČAGA podlieha fosforylácii tyrozínu pomocou kináz zo skupiny SRC [8], [12], [18]. Tyrozín fosforylácia ČAGA je neoddeliteľnou krokom v postupe stanovenia sekvenčnej bunkovej signalizačné mechanizmus. Pretože niektoré ČAGA interakciu molekuly, ako sú SHP-2, CRK a CSK sú reagovať len s fosforylovaného ČAGA, SRC môže byť dôležitejšie pri ovplyvňovaní druhej strany bunkové funkcie a indukciu vývoja karcinómu žalúdka. Navyše SRC bolo hlásené, že hrajú kľúčovú úlohu v progresii nádoru a sprostredkovať vývoj a metastáz [32] rakoviny. Zobrazí sa bunková aktivita SRC byť menený hostiteľskou génom a naše výsledky ukazujú, že SRC
rs6122566 a rs6124914 môže byť rizikové modifikátory v žalúdku rakoviny. SRC
genetické odchýlky, ktoré ovplyvňujú bunkovú kapacitu v žalúdočnom epitelové bunky sú spojené s rizikom rakoviny žalúdka.

Cez oslabeného významu pri analýze predĺžení, c-met
ktoré má rovnaký význam ako HGFR
(hepatocyte growth factor receptor) môže byť nezávislý rizikový gén pre rakovinu žalúdka. Početné Predchádzajúce štúdie uvádzajú, že c-MET, jeden z TKS receptora, podporuje invazívne rast nádoru, invázia buniek, a mortality, a zosilnenie a /alebo zvýšenú expresiu c-Met bola spojená s rôznymi ľudského karcinómu vrátane rakoviny žalúdka [17], [ ,,,0],33] - [36]. Pokiaľ ide o c-Met bunkového mechanizmu, ČAGA hrá úlohu ako adaptér proteín, Gab, sprostredkovať receptoru TK signalizáciu tým, že riadi zhluk nadväzujúcich dielov na aktivovaný receptor, ako je Grb2, PLCγ a SHP-2 [37], [38]. Funkčne napodobňujúca adaptéra proteín Gab, ČAGA mohlo stimulovať abnormálne proliferáciu a úmrtnosť žalúdočných epitherial buniek [39]. V tejto štúdii, je polymorfizmus c-Met
gén (rs41739) bola významne spojená s rizikom rakoviny žalúdka a prípadné genetické ktoré pripadajú do úvahy faktor pre rakovinu žalúdka. V súlade s bunkovou významu a funkcie, c-met
gén sa zdá upraviť riziko pre žalúdočné karcinogenéze prostredníctvom ČAGA signálna transdukcia.

CRK adaptér proteín, ktorý má zostrihu izoforiem CRK-I ( SH2-SH3) a CRK-II (SH2-SH3-SH3), sa viaže na TKS a riadi transkripciu a cytoskeletu reorganizácie moduláciu bunkovej aktivity [40]. Aj tento adaptér proteín integruje rôzne bunkové signály a jej dysregulácia je spojená s ľudskou karcinómu [41]. Interakcia medzi CRK a fosforylovaný ČAGA bolo hlásené, že sa biologický podmienkou, ktorá vedie k morfologickým zmenám, bunkovej rozptylu a deregulácia adhézie bunka-bunka v žalúdočnej epitelu [14]. Niektoré štúdie ukázali, že nadmerná expresia CRK je spojené s rôznymi typmi ľudských nádorov, vrátane pľúc, žalúdka a hrubého čreva [42], [43]. Naše zistenia podporujú aj genetický potenciál CRK
rs7208768 na rozvoj rakoviny žalúdka a ako genetické a bunkovej veľkosti CRK.

Ďalšie zaujímavé je, že významné interakcie medzi CRK
genetický polymorfizmus a štyri fytoestrogénov biomarkery, genistein, daidzein, equol a enterolaktón, modifikovaný žalúdka riziko rakoviny. Štúdie ukazujú, ochranné účinky fytoestrogénov o karcinómu žalúdka [20], [28], a to najmä, genistein inhibuje kaskády prenosu signálu EKR indukovanú H. pylori infekcie
hrá úlohu ako inhibítor tyrozínkinázy [44]. Vzhľadom k tomu, CRK je hlavným prúdu molekula aktivácia EKR sú rizikové genetické varianty CRK
pre aktiváciu EKR signalizácie môže byť blokovaný fytoestrogény, a sprostredkovať vývoj rakoviny žalúdka.

SRC, c-MET a CRK sú tiež zapojené do proteínu TKS, ktorá je rôznorodá multigenové rodiny, ktorý riadi bunkovú signálnu transdukcie sprostredkovávať rad následných bunkových procesov a hrá významnú úlohu vo vývoji rôznych klinických ochorení [45], [46]. TKS sú tiež známe ako onkogény zapojených do ľudských malignít. SRC patrí TK non-receptor a c-MET receptor je TK, zatiaľ čo CRK je adaptér proteín, ktorý sa viaže na TK-fosforylovaných proteínov a upevňuje hlavné proteíny v signálnej transdukcie [41]. Tieto tri molekuly kódované SRC
c-MET stroje a CRK
gény môžu nezávisle na sebe indukujú diferenciáciu buniek, adhéziu, smrť a morfologické zmeny podľa Vysielanie bunkovej signály vzťahujúce sa k ich TK aktivity bez ohľadu na interakciu s ČAGA. Futhermore, gény spojené s činnosťou TK Zdá sa, že hrá kľúčovú úlohu ako pripadajú do úvahy faktor pre rakovinu žalúdka s ohľadom na genistein, ktorá je inhibítorom tyrozínkinázy môže znížiť riziko vzniku rakoviny žalúdka [28]. To naznačuje, že genetické vnímavosti SRC
c-MET stroje a CRK
v žalúdočnej karcinogenéze by mali byť považované za nezávislé rizikových faktorov, ktoré modifikujú bunkovú prenos signálu v TK závislé správanie, pretože neinfikovaných osôb s ČAGA vylučujúce H. Pylori
môžu byť ohrození rakovinou žalúdka v závislosti na jednotlivých genetických variantov týchto troch génov.

Aj PTPN11
CRKL
CSK
a GRB2
neukázala žiadnu významnú súvislosť s rakovinou žalúdka v tejto štúdii, by sa nemal prehliadať ich genetické účinky. Na bunkovej úrovni, tieto molekuly sú významne súvisí s aberantne účinky, ktoré sú základom žalúdočné karcinogenéze [12]. Ako jeden z ľudských preto-onkogény, PTPN11
kóduje cytoplazmatickú tyrozín fosfatázy s SHP2 a môže vyvolať aberantne hyperaktivace EKR signalizácie [47]. V štúdii bolo tiež oznámil, že PTPN11
genetická varianta zvyšuje riziko pre žalúdočné atrofie a rakoviny u ČAGA pozitívny H. pylori
infikovaných ľudí [48]. V ČAGA signálne transdukcia, CRKL funguje celkom podobne ako CRK; CSK marí aktivitu SRC kinázy rodiny a ČAGA-SHP2 signalizácia; a GRB2 pôsobí ako spúšťač pre aktiváciu RAS /MEK /ERK [14], [18], [49]. Ďalšie štúdie s väčším počtom prípadov rakoviny žalúdka a širšie pokrytie genetických polymorfizmov v týchto génov sú oprávnené.

žalúdočné karcinogenézy vyvolané ČAGA pozitívny H. Pylori
infekcii možno infered z našich študijných výsledkoch a revíziu bunkových mechanizmov [16], [18], [47] (obr S2). Akonáhle je ČAGA vstrekuje v žalúdočných ephithelial bunkách, SRC inicializuje ČAGA fosforylácii, že interaguje s proteínom CRK adaptérom a SHP2 podporovať aktiváciu EKR. a. a. b. c. g.

• Ploche ONE: Identifikácia sérového mikroRNA ako nové neinvazívna biomarkery skoré detekciu žalúdočné Cancer
• Ploche ONE: Aktivácia transkripčný faktor 4 priznáva multidrug odporu fenotyp do žalúdka nádorových buniek cez transaktivaci SIRT1 Expression