PLOS ONE: Postoperativ kemoradioterapi mot Postoperativ kemoterapi för helt opererande Gastric cancer med D2 lymfkörtlar: A Meta-Analysis

Abstrakt

Bakgrund

Både kemoradioterapi och kemoterapi används i postoperativ adjuvant terapi för opererande magcancer. Det är emellertid kontroversiellt huruvida kemoradioterapi eller kemoterapi är den optimala strategin för patienter med magcancer efter D2 lymfadenektomi. Den nuvarande meta-analys syftar till att ge mer bevis på de relativa fördelarna med adjuvant terapi i denna inställning.

Metoder

Vi har utfört en systematisk genomgång av randomiserade kontrollerade studier, extraherade time-to-event data med hjälp av Tierney metoder (när inte rapporterats) och utförde meta-analys för att erhålla de relativa riskerna med adjuvant kemoradioterapi kemoterapi på effektivitet och toxicitet.

Resultat

totalt 895 patienter från tre randomiserade kontrollerade studier identifierades för denna metaanalys. Alla patienter var från asiatiska länder. Våra resultat visade att postoperativ kemoradioterapi förbättrats avsevärt lokoregional återfallsfria överlevnads [LRRFS: hazard ratio (HR) = 0,53, 95% CI = 0,32-0,87, p = 0,01] och sjukdomsfri överlevnad (DFS: HR = 0,72, 95% CI = 0,59-0,89, p = 0,002); Men förbättringen av fjärrmetastaser återfall överlevnad (DMRFS: HR = 0,86; 95% CI = 0,66-1,11, p = 0,25) och total överlevnad (OS: HR = 0,79, 95% CI = 0,61-1,03, p = 0,08) var icke-signifikant. De viktigaste grad 3 eller 4 toxicitet var motsvarande mellan de två grupperna.

Slutsats

I icke-vald asiatiska patienter med resekterade magsäckscancer som genomgick D2 lymfkörtlar, postoperativ kemoradioterapi förbättrad LRRFS och DFS men kan inte förbättra OS jämfört med postoperativ kemoterapi

Citation. Huang YY Yang Q, Zhou SW, Wei Y, Chen YX, Xie DR, et al. (2013) Postoperativ kemoradioterapi mot Postoperativ kemoterapi för helt opererande Gastric cancer med D2 lymfkörtlar: en meta-analys. PLoS ONE 8 (7): e68939. doi: 10.1371 /journal.pone.0068939

Redaktör: Kevin Robert Kozak, University of Wisconsin School of Medicine och folkhälsa, USA

emottagen: 18 februari 2013; Accepteras: 4 juni 2013, Publicerad: 18 juli 2013

Copyright: © 2013 Huang et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Författarna har inget stöd eller finansiering för att rapportera

konkurrerande intressen. författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Globalt är magcancer den tredje vanligaste orsaken till. cancerrelaterad död bland män och den femte bland kvinnor [1]. Den primära kurativ behandling av gastrisk carcinom är kirurgisk resektion [2]. Komplett resektion med tillräckliga marginaler anses allmänt som en standard mål, medan omfattningen av lymfkörteln dissekering är fortfarande kontroversiell. Oberoende av kirurgiskt ingrepp som används för behandling av magsäckscancer, är det en enighet om att patienter med resekterade magsäckscancer bör få adjuvant behandling.

Under det senaste decenniet, postoperativ kemoradioterapi har blivit den taktik för resekterade magsäckscancer på grund INT-0116 studie tyder på att postoperativ kemoradioterapi hade en överlevnadsfördel över observation. Emellertid har INT-0116 prov kritiserats för suboptimal kirurgi med 54% och 36% av patienterna som fick D0 och D1 dissektioner, respektive [3], [4]. Nyligen har gastrektomi med D2 lymfkörtlar blivit standard kirurgiska ingrepp för botas magcancer i östra Asien. Det är också ett rekommenderat operation i europeiska länder på grund av en minskning av magcancer specifika dödsfall med D2 dissektion visats i holländska Gastric Cancer Group studie [5]. ACTS-GC och CLASSIC studier har visat att postoperativ kemoterapi minskar risken för återfall och död hos patienter med magcancer efter D2 lymfkörtlar [6], [7]. Men fortfarande, ca 10% av patienterna så småningom lokala återfall efter D2 kurativ resektion [6], [7]. Därför är det nödvändigt att undersöka om strålning läggas till adjuvant kemoterapi ytterligare förbättrar överlevnaden för gastric cancerpatienter efter D2 kurativ gastrektomi.

Så vitt vi vet finns det tre fas III randomiserade kontrollerade studier (RCT) som direkt jämförelse postoperativa kemoradioterapi med postoperativ kemoterapi för patienter med magcancer efter D2 botande gastrektomi. Sammantaget gör två av tre RCT inte hitta några skillnader i total överlevnad (OS) och sjukdomsfri överlevnad (DFS) mellan de två metoder [8], [9]. En RCT föreslår att kemoradioterapi förbättrar DFS jämfört med kemoterapi [10]. På grund av inkonsekventa resultat, försökte vi att undersöka denna fråga genom metaanalys.

Metoder

Litteratur Sök Review

En systematisk genomgång av berättigade RCT genomfördes genom att söka på elektroniska databaser, som består av Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, EMBASE, ISI Web of Knowledge, kinesiska biomedicinsk litteratur servicesystemet (SinoMed), ASCO abstracts och ESMO abstracts. De nyckelord som används för sökning var som följer: "magcancer", "magen tumörer", "kemoradioterapi", "chemoradiation", "kemoterapi", "D2", och "kombinerad modalitet terapi". Sökningen begränsades till RCT på engelska. Tidsfristen på sökningen var 31 oktober 2012. De referenslistor av artiklar identifierade och relevanta metaanalys söktes manuellt för att hitta andra relevanta artiklar. Meta-analys utfördes enligt den föredragna Reporting Produkter till systematiska översikter och meta-analyser (PRISMA) uttalande [11], [12]. checklista Prisma visades i Checklista S1.

Trial Urval och kvalitetsbedömning

Alla RCT som jämfört kemoradioterapi med kemoterapi i fastställandet av adjuvant terapi för resekterade magsäckscancer med D2 lymfkörtlar ingick i nuvarande meta-analys. Om samma population dök upp i andra publikationer, var den artikel som tillhandahålls de mest kompletta uppföljningsdata på överlevnad valts. Metod kvalitet av försöken bedömdes med hjälp av en validerad skala (intervall 0-5) tillämpas på poster som påverkar ingripande effekt. Skalan består av poster avseende randomisering, maskering, avhopp och uttag, som redovisas av Jadad et al
[13]. Ett försök ansågs vara hög prov kvalitet med höga externa och interna validities om det gjorde mer än 3 poäng.

Dataextrahera och analys

Två primära granskare (YYH och QY) utvärderat alla abstracts som identifierades från de ovan nämnda källorna. Båda granskare oberoende valda potentiellt berättigade abstracts enligt inklusionskriterier. Om en av granskarna betraktas som en abstrakt potentiell berättigad, var den fullständiga texten till artikeln hämtas och granskas i detalj av båda granskare. Meningsskiljaktigheter löstes med konsensus eller av tredje granskare (BZ). Hazard ratio (HR) och 95% konfidensintervall (95% CI) för OS, DFS har lokoregional återfall överlevnad (LRRFS) och fjärrmetastaser återfall överlevnad (DMRFS) begärde. Där publiceras var HR och 95% CI utvinns direkt från den ursprungliga artikeln. Där HR och 95% CI inte rapporterats, var de beräknade från publicerade sammanfattande statistik eller överlevnadskurva med hjälp av Tierney metod [14]. Följande variabler extraherades från varje försök om tillgängliga: totala antalet patienter, ålder, kön, ECOG performance status, primärtumör, Lauren klassificeringstumörstadium, behandlingsregimer, endpoints, median uppföljningstid, jadadskalan poäng, och toxicitet.

Statistisk analys

Den primära slutpunkter var OS, DFS, LRRFS och DMRFS efter randomisering. Den sekundära slutpunkten var toxicitet. Överlevnads variabler definierades som generiska omvända variansdata. Vi standardiserat den resulterande behandlingseffekten för att erhålla en effektstorlek av HR. Toxicitets variabler definieras som dikotoma data. Vi standardiserat utfallsvariabeln att erhålla en effektstorlek av riskkvot (RR). Rå HRs och RR med 95% KI har använts för att utvärdera överlevnads fördelarna och riskerna med toxicitet mellan kemoradioterapi grupp och kemoterapi grupp, respektive. Betydelsen av de poolade resultaten bestämdes med Z-testet, och P <. 0,05 ansågs som statistiskt signifikant

Heterogenitet antagande kontrollerades av en chi-baserade Q-test och även uttryckas som I ^{2. Ett P-värde av mer än 0,10 för Q-testet och jag 2 mindre än 50% angav en brist på heterogenitet över försöken. Om P-värdet på heterogenitet test var mer än 0,1 och jag 2 var mindre än 50%, fast effekt modell utfördes och slumpmässig effekt modell användes vice versa. Men på grund av den fasta effekten modell tenderade att underskatta medelfel av sammanslagna beräkningar var slumpmässig effekt modell som används för kvantitativ sammanslagning [15]. En uppskattning av den potentiella publikationsbias utfördes genom tratten tomt. En asymmetrisk tomt föreslog en eventuell publicering bias. Tratt tomt asymmetri bedömdes av Egger test. P < 0,05 ansågs representativ för statistiskt signifikant publikationsbias [16]. De statistiska tester för vår metaanalys utfördes med RevMan programvara (version 5.1, Cochrane) och STATA version 10,0 (Stata Corporation, College Station, TX).}

Resultat

Trial Flow, Egenskaper , och Quality Bedömning

Figur 1 var flödesschemat i RCT selektion för metaanalys. Totalt 895 patienter från 3 RCT identifierades för denna metaanalys äntligen [8] - [10]. Alla patienter var från asiatiska länder. Endast en RCT använder intensiv module strålbehandling (IMRT) som en del av samtidig kemoradioterapi och visar DFS nytta av kemoradioterapi [10]. En RCT använder capecitabin i kombination med cisplatin som kemoterapi [8], de andra två RCT använder samma kemoterapi som för INT-0116 [9], [10]. Alla RCT visar inte att kemoradioterapi har en OS fördel gentemot kemoterapi. Tabell 1 och Tabell 2 visade viktiga baslinjedata och Jadad mängder av utvalda studier

Effekt:. LRRFS, DMRFS, DFS och OS

895 randomiserade patienter från 3 RCT, 457 i kemoradioterapi gruppen och 438 i kemoterapi gruppen ingick i metaanalyser av LRRFS, DMRFS och DFS. 437 randomiserade patienter från 2 RCT, 227 i kemoradioterapi gruppen och 210 i kemoterapi gruppen ingick i metaanalys av OS. Resultatet av testet för heterogenitet av behandlingseffekter var inte signifikant (P > 0,10). Jämfört med kemoterapi, kemoradioterapi signifikant minskade risken för lokoregional återfall och sjukdomsåterfall med 47% (P = 0,01) och 28% (P = 0,001), respektive. Men kemoradioterapi inte avsevärt förbättra DMRFS (P = 0,26) och OS (P = 0,07). De detaljerade data som visas i figur 2.

toxicitet

Sammantaget toxicitet i 3 utvalda RCT var acceptabel. De vanligaste grad 3 eller 4 biverkningar var illamående, kräkningar, hand och fot syndromet (endast inträffat hos patienter fick capecitabin) och neutropeni. Sammanslagna resultat tyder på att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan två behandlingsmetoder (Figur 3).

publikationsbias Assessment

Begg s tratt tomt och Egger test utfördes för att få tillgång till publiceringen förspänning litteratur. Formerna av tratten tomter inte visat några tecken på uppenbar asymmetri (Figur 4). Därefter Egger test används för att tillhandahålla statistiska belägg för tratt tomt symmetri. Resultaten fortfarande inte föreslå några bevis för publikationsbias (Z = 1,04, P = 0,30 för LRRFS, DMRFS och DFS, Z = 0, P = 1,00 för OS, respektive).

känslighetsanalys

Känslighetsanalyser analyser~~POS=HEADCOMP genomfördes för att utvärdera om de poolade uppskattningar av LRRFS, DMRFS, DFS, och OS var annorlunda genom uteslutning av den högsta viktade studien och genom att utelämna rättegång som endast ingår III /IV ventrikelcancer i varje poolade analysen. Slutligen, resultaten var alla i överensstämmelse med ovanstående resultat.

Diskussion

Nu, fler och fler kirurger accepterar D2 gastrektomi som krävs operation för patienter med resectable magsäckscancer. Den optimala adjuvant terapi strategi inte väldefinierad i dessa patienter. En koreansk observationsstudie visar att postoperativ kemoradioterapi kan förlänga överlevnaden och minska återfall jämfört med observation [17]. Däremot både singel RCT och IPD-baserade metaanalys tyder på en överlevnadsfördel i samband med postoperativ kemoterapi [6], [7], [18]. Därför är det värdefullt att undersöka relativa fördelarna med adjuvant terapi i denna inställning. Sammantaget visade vår metaanalys som postoperativ kemoradioterapi förbättrad LRRFS och DFS, men förbättrade inte DMRFS och OS jämfört med postoperativ kemoterapi. Såvitt vi vet var detta den första metaanalys som jämförde postoperativ kemoradioterapi med postoperativ kemoterapi i resekterade magsäckscancer med D2 lymfkörtlar.

Även kemoradioterapi förbättrade LRRFS och DFS, bra lokoregional kontroll inte överföra till OS fördel. Kan vi konstatera att ingen överlevnadsfördel av kemoradioterapi är huvudsakligen en följd av någon DMRFS nytta? För att besvara denna fråga, bör tre fakta understrykas. Först, jämfört med D1 lymfkörtlar, D2 eller mer omfattande lymfkörtlar producerar mer minskning av lokalt återfall än för fjärrmetastaser. Till exempel, i holländska Gastric Cancer Group Trial är lokoregional återfall minskade med 13% (58% D1 gruppen jämfört med 45% D2 grupp), vilket är högre än 7% av minskning av fjärrmetastaser (48% D1-gruppen jämfört med 41 % D2 grupp). I en taiwanesisk studie är lokoregional återfall minskade med 11% (30% D1 gruppen jämfört med 19% D3 grupp), vilket är högre än 8% av minskning av fjärrmetastaser (37% D1 gruppen jämfört med 29% D3 grupp) [ ,,,0],5], [19]. För det andra, dominerande återkommande mönster i samband med D2 lymfkörtlar var fjärrmetastaser i asiatiska befolkningen [20]. Däremot lokoregional återfall var mer frekvent än fjärrmetastaser i West länder befolkningen som genomgick D2 gastrektomi [21]. Denna uppfattning stöddes också av resultaten av RCT valts i vår nuvarande metaanalys, där fjärrmetastaser hastigheten är högre än lokala återfallsfrekvensen för asiatiska befolkningen (22,5% -43,3% jämfört med 6,6% -23%). Äntligen, oavsett vilken typ av lymfkörtlar utförs, postoperativ kemoradioterapi minskar inte fjärrmetastaser även jämfört med observation [3] [fyra], [17]. Sammantaget kan dåliga DMRFS offset LRRFS nytta av kemoradioterapi för asiatiska patienter genomgick D2 gastrektomi.

Hittills efter D2 lymfkörtlar är inte anledningen till att avlägsna metastaser är högre än lokal återfallsfrekvensen för asiatiska befolkningen med magcancer väldigt klart. En metaanalys visade att det fanns en hög andel av diffus typ histologi magcancer i asiatiska befolkningen, som stod för 50% åtminstone [22]. Diffus magcancer är benägen att tidigt metastaser, och för vilka kemoradioterapi inte verkar ge en fördel [23]. I nuvarande meta-analys, patienter från asiatiska länder och diffus typ magsäckscancer svarade för mer än 50% i två studier [8], [9]. Vi kan inte utesluta att mer diffus typ magcancer valts i de två ursprungliga försöken var den främsta orsaken till högre fjärrmetastaser än för lokoregional återfall. Som kommenterade av Brooks, om fastställandet av minskad effekt av kemoradioterapi i diffust histologi är bekräftad, kan framtida studier anser att utforska olika adjuvans metoder baserade på histologi [23].

Vår metaanalys visade inte att minskningen av lokoregional återfall kan överföra till OS fördel genom att tillsätta strålning till postoperativ kemoterapi i icke-selekterad population. Hur är resultatet om vi fokuserade på undergrupp av patienter med patologisk lymfkörtel metastas vid tidpunkten för operation? En retrospektiv studie visar att adjuvant kemoradioterapi är associerad med en signifikant förbättring av överlevnaden för subgruppen av patienter med nodpositiv magsäckscancer behandlas med D2 lymfkörtlar [24]. Subgruppsanalys av ARTIST Försöket visar också att patienter som randomiserats till kemoradioterapi armen upplevde överlägsen DFS jämfört med dem som enbart fick kemoterapi [8]. I motsats, i en annan koreanska RCT som nästan inkluderade patienter enbart med patologisk lymfkörtel metastas, intent-to-treat analys inte visar att tillägg av strålbehandling för att kemoterapi förbättrar DFS eller OS [9]. På grund av den inkonsekventa resultat, kunde vi inte få en definitiv slutsats om nyttan av adjuvant kemoradioterapi för patienter med patologisk lymfkörtel metastas. Vi hoppades att den pågående ARTIST-II-studien kommer att ge oss ett tydligt svar.

Huvud grad 3 eller 4 toxicitet var illamående /kräkning och neutropeni oavsett kemoradioterapi eller kemoterapi. Totalt sett meta-analys inte finna någon skillnad i toxicitet mellan två behandlingsmetoder.

Även om denna metaanalys baserades på hög kvalitet RCT och korrekt sätt, finns det några typiska begränsningar i vår studie. En stor begränsning är antalet försök är ganska liten och som möjligen inte kunde avslöja den verkliga situationen, men urvalsstorleken av patienter uppgick till 895. En annan, alla data extraherades från abstraherade data (AD) i stället för enskilda patienten data (IPD), vilket skulle vara mindre kraftfulla för att bekräfta våra resultat. Emellertid visar en korrelationsanalys AD metaanalys är starkt korrelerad med IPD metaanalys [25], vilket tyder på AD som ett slags godtagbar och praktisk metod för metaanalys alternativ för IPD. Den tredje, egenskaper hos patienter liknade bland utvalda försök, med undantag för tumörstadium. Steg I B-IV i två utvalda studier [8], [10], i motsats till endast stadium III /IV magcancer ingick i Kim et al: s studie [9]. Emellertid var resultatet av metaanalys inte väsentligt ändrats efter att utelämna denna studie (känslighetsanalyser). Dessutom bör den eventuella förekomsten av opublicerade studier vara medvetna om, vilket kan leda till potentiella publicering bias. Men ingen sådan partiskhet hittats av statistiska metoder. I allmänhet, om dessa begränsningar som nämns ovan, bör vi tolka resultaten med tillräcklig försiktighet.

I en sammanfattning, postoperativ kemoradioterapi kan ha någon överlevnadsfördel över postoperativ kemoterapi för icke-vald asiatiska befolkningen med botas magsäckscancer efter D2 lymfadenektomi. Däremot kan diffus typ histologi och positiv lymfkörtel sjukdom har en stor inverkan på patienter dra nytta av olika adjuvans terapier. För närvarande begränsat antal försök begränsad ytterligare subgruppsanalys att bekräfta vår spekulation. Framtida studier kan överväga att utforska olika adjuvans metoder för patienter efter D2 gastrektomi baserad på histologi och lymfkörtel status.

Bakgrundsinformation
Checklista S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0068939.s001
(DOC) katalog

Tack till

Vi tackar författarna som vänligt som de uppgifter som behövs för vår studie. Vi vill också tacka Dr Hui-Lin Chen, Hong Kong Polytechnic University för sin kritisk läsning och redigering till manuskriptet.

• PLOS ONE: Expression av TMPRSS4 och ERK1 korrelerar med Metastas och dålig prognos i kinesiska patienter med magcancer
• PLOS ONE: Epigenetisk tysta MIR-338-3p Bidrar till Tumörframkallande vid ventrikelcancer genom att rikta SSX2IP