PLoS ONE: Vascular CXCR4 Expression - ein Roman Antiangiogenetische Ziel in Magenkrebs

Abstrakt

Hintergrund

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind erstklassige Kandidaten für neuartige Krebsvorbeugung und Behandlungsstrategien. Wir suchten nach einem differentiell exprimierten GPCRs in Knoten positiven Magenkarzinomen.

Methodik /wesentlichen Ergebnisse

Differentielle Expression von GPCRs in drei Knoten positiv gegenüber drei Knoten negativer Darmtyp wurde Magenkarzinomen durch Gen-Array analysiert Technologie. Die Kandidatengene CXCL12 und sein Rezeptor CXCR4 wurden durch Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion in einer unabhängigen Gruppe von 37 Magenkarzinomen validiert. Die Übersetzung wurde durch Immunhistochemie in 347 Magenkarzinome untersucht unter Verwendung von Gewebe-Mikroarrays sowie in 61 passenden Lymphknoten-Metastasen. Die Proteinexpression wurde mit klinisch-pathologischen Eigenschaften der Patienten und das Überleben korreliert. 52 GPCRs und GPCR-Genen waren hoch- oder herunterreguliert in Knoten positivem Magenkrebs, einschließlich CXCL12. Differentielle Expression von CXCL12 wurde durch RT-PCR bestätigt und mit lokalen Tumorwachstums korreliert. CXCL12 immunopositivity negativ mit Fernmetastasen und Tumorgrad verbunden. Nur 17% der Magenkarzinome zeigten CXCR4 immunopositive Tumorzellen, die mit höheren lokalen Tumorausdehnung verbunden war. 29% der Magenkarzinome zeigten CXCR4 positiven Tumor microvessels. Vascular CXCR4-Expression signifikant mit höheren lokalen Tumorausdehnung sowie höhere UICC-Stadien verbunden. Wenn beide exprimieren, CXCL12 in Tumorzellen und CXCR4 in Tumor microvessels, auch diese Tumoren hoch signifikant mit höheren T- und UICC-Stadien verbunden. Drei Lymphknotenmetastasen ergab Gefäß CXCR4-Expression während Tumorzellen CXCR4 völlig fehlte in allen Fällen. Die Expression von CXCL12 und CXCR4 hatte keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten.

Schlussfolgerungen /Bedeutung

Unsere Ergebnisse die Bedeutung von GPCRs auf die Biologie von Magenkarzinomen untermauern und den Nachweis erbringen, dass die CXCL12-CXCR4-Weg könnte ein neues vielversprechendes antiangiogene Ziel für die Behandlung von Magenkarzinomen sein

Citation. Ingold B, Simon E, Ungethüm U, Kuban RJ, Müller BM, Lupp A, et al. (2010) Vascular CXCR4 Expression - ein Roman Antiangiogenetische Ziel in Magenkrebs? PLoS ONE 5 (4): e10087. doi: 10.1371 /journal.pone.0010087

Editor: Irene Oi Lin Ng, The University of Hong Kong, Hong Kong

Received: 22. September 2009; Akzeptiert: 16. März 2010; Veröffentlicht: 8. April 2010

© 2010 Ingold et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Studie wurde durch Zuschüsse der Berliner Krebshilfe (Berlin Canceraid) unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Magenkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit an vierter Stelle in der Gesamtfrequenz und einem Anteil von mehr als 650.000 Todesfälle pro Jahr [1]. Die Sterblichkeit von Magenkrebs ist nur durch Lungenkrebs hervorgetan. Frühe Magenkrebs verursacht häufig keine spezifischen Symptome. Der Mangel an frühen Symptome verzögert die Diagnose. Folglich 80-90% der westlichen Patienten mit Magenkrebs mit fortgeschrittener Tumoren, wenn die lokalen oder Fernmetastasen war aufgetreten bereits [1]. Die Lymphknotenstatus, insbesondere das Verhältnis von Metastase-positive /Metastasierung negative Lymphknoten ist der stärkste prognostischer Faktor von Magenkrebs [2]. Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit 1-6 Lymphknotenmetastasen beträgt 44% und endend mit nur 11% bei Patienten mit mehr als 15 positive Lymphknoten. Eine teilweise oder totale Gastrektomie mit adjuvante Strahlentherapie kombiniert und /oder Chemotherapie, wie angegeben, verspricht eine vollständige Heilung nur mit frühen Stadium der Erkrankung bei Patienten. Bei metastasiertem Krankheit, derzeit verwendeten radiotherapeutischen und Chemotherapien schlechte Wirksamkeit und resistent gegen die Behandlung den Krankheitsverlauf haben innerhalb weniger Monate zum Tod führt [3]. Bis heute gibt es keine spezifische prädiktiver Marker wie HER2 in Brustkarzinom, EGFR in nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom oder K-RAS in kolorektalen Karzinom, die eine individuelle therapeutische Strategie ermöglicht. Daher werden neue molekular gezielte therapeutische Ansätze erforderlich.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) stellen mit Abstand die größte Familie von Zelloberflächenmolekülen, die Relais-Signale über GTP-bindende Protein (G-Protein ) -initiierte second messenger Kaskaden in die Zelle [4]. GPCRs werden von vielen Agonisten geregelt, aber alle einen charakteristischen Kern von sieben Trans α-Helices teilen, die durch drei intra- und drei extrazelluläre Schleifen verbunden sind. Diese Rezeptoren steuern Schlüssel physiologischen Funktionen, einschließlich der Neurotransmission, Hormon- und Enzymfreisetzung von endokrinen und exokrinen Drüsen, Immunreaktionen, Muskelkontraktion und Blutdruckregulation ein paar [4] zu nennen.

Bösartige Zellen oft die normalen physiologischen kapern Funktionen von GPCRs zu überleben, proliferieren autonom und das Immunsystem zu entziehen. Des Weiteren spielen GPCRs eine zentrale Rolle bei der tumorinduzierten Angiogenese und Metastasierung von Krebs. Viele feste Tumoren verlassen sich auf GPCRs eine angiogene Antwort auszulösen entweder durch auf endothelialen oder stromalen Komponenten wirkt direkt oder durch Regulierung der Freisetzung oder Aktivität anderer angiogener Mediatoren, wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder basischem Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) durch Stroma- und Immunzellen [5]. Krebszellen manipulieren GPCRs Endothelzellen zu gewinnen und führen sie die Tumormasse eindringen, wodurch neue Schiffe Nährstoff und Sauerstoff zu versorgen. Viele Krebsarten metastasieren zu bestimmten Organen, was häufig durch die anomale Expression von GPCRs in Krebszellen verursacht wird - vor allem Chemokin-Rezeptoren - gleichzeitig mit der Freisetzung von Chemokinen von den sekundären Organe [6]

Drug Delivery, Tumor-Bildgebung. und Biomarker Bösartigkeit der Vorhersage sind Anwendungen von GPCRs hervorzuheben: Radio-markierte Peptide, die an GPCRs binden könnten breite Anwendungen für die Krebsdiagnose und Therapie haben [7]. Liganden, die GPCRs wurden auch konjugiert an zytotoxische Mittel, um spezifisch Ziel maligne Zellen binden, die diese Rezeptoren überexprimieren daher Nebenwirkungen verringert [8]. Darüber hinaus könnten GPCRs wertvolle Biomarker sein für die Diagnose Krebs, wie durch Studien bei Prostatakrebs erwiesen [9].

Deshalb haben wir dem Ziel, (i) beurteilen unterschiedlich exprimiert GPCRs in nodalnegativen gegen Knoten positive Darm-Typ Magenkarzinom durch GenChip-Array-Technik. (Ii) Die Transkription von Kandidatengenen wurde durch Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (real-time RT-PCR) validiert. Wir untersuchten die Übersetzung und histoanatomical Verteilung des Chemokin CXCL12 und seine entsprechende Chemokinrezeptor CXCR4 in einer großen Serie von 347 Magenkarzinomproben immunhistochemisch das Gewebe-Mikroarray-Technologie, sowie in 61 passenden Lymphknotenmetastasen auf herkömmlichen Schiebern (iii). Wir korreliert die translationale Expressionsmuster mit einem großen Satz von klinisch-pathologischen Eigenschaften der Patienten, einschließlich das Überleben der Patienten (iv).

Ergebnisse

• PLoS ONE: Gene-Expression Signaturen können Magenkrebs unterscheiden Grades und Stages
• PLoS Genetics: MiR-218 Hemmt Invasivität und Metastasierung von Magenkrebs durch Targeting die Robo1 Receptor