PLoS ONE: Klinische en prognostische betekenis van HIF-1α, PTEN, CD44v6 en Survivin voor maagkanker: A Meta-Analysis

De abstracte

Doel

Deze studie werd kwantitatief samenvatten gepubliceerd gegevens voor het evalueren van de klinische en prognostische betekenis van de vier eiwitten die betrokken zijn bij hypoxia-induceerbare factor-1 (HIF-1α) regulering van de metastase cascade.

Methods

zoekopdrachten werden uitgevoerd met behulp van de MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library en Chinese medische biologie databases zonder beperkingen taal. Studies werden verzameld en ofwel de samenvatting risicoverhouding (RR) of odds ratio (OR) berekend. Potentiële bronnen van heterogeniteit werden gezocht via
subgroep en gevoeligheidsanalyses, en publicatie vooringenomenheid werd ook uitgevoerd.

Resultaten

Seventeen studies geëvalueerd HIF-1α, 20 studies geëvalueerd fosfatase en tensin homoloog (PTEN), 20 studies geëvalueerd survivine, en 16 studies geëvalueerd CD44v6. Onze resultaten toonden dat meer HIF-1α expressie werd gekoppeld aan een arm 5-jaars overleving (RR = 1,508; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,318-1,725; P < 0,001). Verminderde overleving werd sterk beïnvloed door geavanceerde tumorinvasie (OR = 3,050; 95% CI 2,067-4,501; P < 0,001), lymfeklier metastase (1415 patiënten; OR = 3,486, 95% CI 2,737-4,440; P < 0,001), ver metastase (OR = 6,635; 95% CI 1,855-23,738; P = 0,004), vasculaire invasie (OR = 2,368; 95% CI 1,725-3,252; P < 0,001), dedifferentiatie (OR = 2,112; 95% CI 1,410-3,163; P < 0,001), grootte van de tumor (OR = 1,921; 95% CI 1,395-2,647; P < 0,001), en een hoger TNM stadium (OR = 2,762; 95% CI 1,941-3,942; P < 0,001). Zo werden afwijkende expressie van PTEN, CD44v6 en survivine ook waargenomen in tumoren die gecorreleerd met slechte OS. Hoe hoger OR's van de dood op 5 jaar waren 1.637 (95% CI = 1,452-1,845; P < 0,001), 1.901 (95% CI = 1,432-2,525; P < 0,001) en 1,627 (95% CI = 1,384-1,913; P < 0,001) respectievelijk een OR gt;. 2 voor de belangrijkste gestratificeerde meta-analyses van klinische factoren

Conclusies

Onze bevindingen tonen aan dat HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivine, zoals gemeten door immunohistochemie, kan worden gebruikt voor de prognose en mogelijke invasie en metastase bij Aziatische patiënten met maagkanker voorspellen. De ontwikkeling van strategieën tegen deze subset van eiwitten kan leiden tot nieuwe therapeutische benaderingen

Visum:. Chen J, Li T, Q Liu, Jiao H, Yang W, Liu X, et al. (2014) Klinische en prognostische betekenis van HIF-1α, PTEN, CD44v6 en Survivin voor maagkanker: een meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10.1371 /journal.pone.0091842

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Ontvangen: 17 september 2013; Aanvaard: 16 februari 2014; Gepubliceerd: 19 maart 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk wordt ondersteund door de subsidies van de National Natural Science Foundation of China (81260339 en 81301886) en fundamenteel onderzoek fondsen voor Ningxia Medical University (XT2012009 en XQ2012014). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is een van de meest agressieve tumoren en vaak wordt geassocieerd met peritoneale verspreiding lymfeknoop metastase en hematogene metastase. Hoewel de recente ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling hebben aangeboden gestegen lange termijn overleving van patiënten gediagnosticeerd in de vroege stadia van maagkanker de prognose voor de gevorderde kanker blijft somber, met een 5-jaarsoverleving van slechts 10-15% [1], [2]. Een meerderheid van de patiënten met gevorderde ziekte sterven als gevolg van complicaties veroorzaakt door metastasen, maar niet de primaire tumor [3]. Recentelijk is een reeks snelheidsbeperkende stappen voorgesteld voor uitgezaaide tumorcellen worden [4]. De multi-step processen bestaan ​​uit het verlies van cellulaire adhesie, lokale invasie, de beweeglijkheid, angiogenese, intravasation, circulatie, extravasatie, homing en de premetastatic niche, en organotropic kolonisatie in specifieke organen [5]. Daarom identificeren van nieuwe markers in de belangrijkste stappen van metastasering helpt om herhaling en overleving van patiënten in de vroege stadia van maagkanker voorspellen.

Hypoxie is beschreven dat direct bijdragen aan vele kritische aspecten van kanker biologie, met inbegrip angiogenese, epitheliale-mesenchymale transitie, invasie, metastase, stamcel onderhoud, energie-metabolisme, autocriene groeifactor signalering, en ongevoelig voor gerichte therapieën [6], [7]. De best gekarakteriseerde hypoxierespons route wordt hoofdzakelijk gemedieerd door een transcriptiefactor genaamd hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1α) [8]. Momenteel is het aantal doelgenen, waarover HIF-1α, groter dan 1000 en kan worden onderverdeeld in de volgende vijf categorieën: transcriptiefactoren en histon modifiers; matrixafbraak enzymen; receptor-receptor geassocieerde kinases, en vervoerders; microRNA doelstellingen; en cel-adhesie moleculen en membraaneiwitten [9], [10]. Daarnaast zijn routine fase 1 en fase 4 klinische proeven die gericht HIF-1α functie of expressie voltooid, waaronder een testsessie van orale Topotecan voor de behandeling van vuurvaste gevorderde solide tumoren tot expressie HIF-1α en de effecten van Dutasteride op HIF- 1α en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) in de prostaat (Clinical Trial: NCT00117013, NCT00880672; http://clinicaltrials.gov/). De positieve resultaten van deze klinische studies hebben verder versterkt het belang bij de ontwikkeling van geneesmiddelen gericht HIF-1α signalering.

Ondanks de klinische ontwikkeling van anti-HIF-1α therapieën, prognostische en de klinische waarde van HIF-1α overexpressie in maagkanker cellen blijft onduidelijk. Het is essentieel om te onderzoeken of tumoren waarbij HIF-1α overexpressie wordt geassocieerd met een verminderde overleving. Aangezien de incidentie en mortaliteit van maagkanker extreem hoger in Oost Azië name China, Japan en Korea presenteren we een meta-analyse evaluatie van de prognostische impact van een subset van eiwitten in HIF-1α signalering bij maagkanker patiënten subgroep van verschillende continenten. Wij hopen dat onze meta-analyses van een kader voor hypoxie regulering van de metastase cascade zal bieden en verder ontdekken van de rol van hypoxie /HIF-1α-gereguleerde belangrijke doelgroep genen op de prognose op basis van de verschillende stappen van metastasering. Het belangrijkste is dat de analyse van genexpressie profielen op de prognose leiden tot de ontwikkeling van klinische methoden die kunnen worden gebruikt om het resultaat van individuele patiënten in een klinische omgeving te voorspellen.

Methods

Zoekstrategie en selectiecriteria

De meta-analyse werd uitgevoerd door middel van voorkeur rapportage items voor meta-analyses verklaring [11], [12]. PubMed, EMBASE, Cochrane Library, en het Chinese Nationale Kennisinfrastructuur (CNKI) databases werden doorzocht (tot juni 2013) zonder beperkingen taal. Verschillende combinaties van de volgende termen werden gebruikt voor het screenen op mogelijke gerelateerde studies. "Prognose" en "overleven" en "maag" of "maag", evenals "kanker" of "carcinoma" of "tumor"

Studies werden opgenomen in de meta-analyse indien zij aan de volgende criteria: (1) de diagnose maagkanker en normale maagepitheel slijmvlies bij mensen; (2) geëvalueerd eiwitten met behulp van immunohistochemie (IHC) methodes; (3) gebruikt Aziatische cohorten van medische centra, en (4) had een follow-up periode van meer dan 5 jaar. De studie selectie was gebaseerd op de vereniging van eiwitten in verband met-HIF-1α gemedieerde tumor metastase signalering en prognose. Referenties van de opgehaalde voorwerpen waren cross-gezochte alle studies gemist door het geautomatiseerde literatuuronderzoek te identificeren. Auteurs van in aanmerking komende studies werden benaderd voor aanvullende gegevens aan de meta-analyse relevant. Echter, niet alle auteurs gereageerd.

Data-extractie en methodologische evaluatie

Data opgehaald uit alle volledige publicaties inclusief auteur, jaar van uitgave, land, antilichaam dat wordt gebruikt voor de evaluatie, en cut-off voor de diagnose gebaseerd op abnormale eiwitexpressie. Bovendien werden de gegevens verzameld over het aantal lezers, verblind lezingen, aantal controles en gevallen, invasiediepte, lymfeklierstatus metastasen op afstand, TNM, vasculaire invasie, histo-differentiatie, tumorgrootte, geslacht en leeftijd maagkankerpatiënten. Algehele overleving wordt gedefinieerd als de tijd verstreken tussen de operatie en de dood van patiënten met maagkanker. In alle gevallen zijn de gegevens van belang zijn voor 5-jaarsoverleving werden geëxtraheerd uit Kaplan-Meier curves.

We hebben geprobeerd om de verdubbeling van gegevens zorgvuldig te vermijden door het onderzoeken van elke publicatie, de namen van alle auteurs, en de verschillende medische centra betrokken. Wanneer een individu auteur diverse artikelen verkregen uit dezelfde of overlappende populatie gepubliceerd, werd alleen de nieuwste en meest complete artikel in de analyse opgenomen; anders waren onafhankelijke gegevens geanalyseerd. Alle gegevens werden onafhankelijk van elkaar gehaald door drie onderzoekers (Chen J, Li T, en Liu XX), en de eventuele verschillen werden opgelost door discussie.

Statistische analyse

In de huidige studie analyseerden we drie categorieën van gelaagde modellen. De eerste gestratificeerde multivariate model werd uitgevoerd om te controleren of elk eiwit abnormaal tot expressie werd gebracht bij maagkanker opzichte van de normale maagslijmvlies. Het tweede resultaat van de meta-analyse is het effect van afwijkende eiwitexpressie op 5-jaars overleving meten. Het derde model werd gebruikt om de prognostische waarde van eiwitexpressie die werd gecorrigeerd door klinische variabelen, zoals geslacht, leeftijd, histo-differentiatie, tumorgrootte, invasiediepte, vasculaire invasie, lymfeklierstatus metastasen op afstand en TNM onderzoeken.

op basis van klinische kenmerken werden de volgende variabelen vergelijking: T _{1 en T 2 versus T 3 en T 4; Fase I en Fase II, vs. fase III en fase IV; goed en gematigde differentiatie versus arm en undifferentiation; tumoren groter dan 5 cm groot vs. tumoren kleiner dan 5 cm; en patiënten ouder dan 60 jaar versus patiënten jonger dan 60 jaar.}

De gegevens werden gecombineerd om meta-analyses uitvoeren met STATA versie 9,0, en een tweezijdige p-waarde van minder dan 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Schattingen van de risico's (RR) of odds ratio's (OR's) werden gewogen en samengevoegd met behulp van verschillende modellen op basis van hun omvang van heterogeniteit. De heterogeniteit tussen de studies werd gekwantificeerd met behulp van de I ^{2 statistiek, die over het algemeen van belang voor waarden ≥50% wordt beschouwd. Bij heterogeniteit werd meta-analyse uitgevoerd met het random effects model na het verkennen van de oorzaken van heterogeniteit. Anders was de vaste effecten model toegepast. Bovendien werd unidirectionele gevoeligheidsanalyse uitgevoerd om de stabiliteit van de resultaten te evalueren, namelijk één onderzoek in de meta-analyse werd verwijderd een voor een om de invloed van de op de gepoolde RR individuele gegevens controleren (of OR ) [13], [14]. Beide Begg's trechter plot en test Egger werden gebruikt om een ​​publicatie vooringenomenheid te bepalen voor elk van de samengevoegde studiegroepen.}

Resultaten

Study selectie en kenmerken

Na het screenen van een verzameling publicaties over eiwitten die geassocieerd worden met hypoxie regulering van de metastase cascade en de prognose, identificeerden we 73 studies die IHC technieken die worden gebruikt om de expressie van vier eiwitten te beoordelen op onze voorafgaande criteria in de zoekstrategie en de studie selectie. Van deze 17 studies geëvalueerd HIF-1α (van Liu et al., 2004 tot Hoon Hur, et al., 2013), 20 studies geëvalueerd fosfatase en tensine homoloog (PTEN) (van Li et al., 2003 tot Hye Seung Lee et al., 2003), 20 studies geëvalueerd Survivin (van Yu et al., 2002 tot Min A Kim et al., 2011) en 16 studies geëvalueerd CD44v6 (van Xin et al., 2001 tot Dae-Woon Eom c.s. ., 2011) (Fig. 1, Tabel 1). De mediane leeftijd van de patiënten was 57,7 jaar oud. De belangrijkste kenmerken van opgenomen studies zijn getoond in Tabel 1 en Tabel S1 en de publicaties gebruikt om meta-analyses worden vermeld in de referenties voeren S1.

Evaluatie en expressie van vier specifieke eiwitten

verschillende antilichamen werden gebruikt voor HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivine expressie beoordelen. In de groep bepaald als-HIF-1α overexpressie vijf studies gebruikte antilichaam NB-100-105 (Novus Biologicals, CA) en drie studies gebruikte antilichaam H-206 (Santa Cruz Biotechnologie, CA) (Tabel 1). De cut-off punten voor overexpressie van HIF-1α geselecteerd in de meeste studies was 10% in termen van antilichaamverdunning variërend van 01:50 tot 1:100 (tabel 1). De mediane frequentie van de subset van eiwitten tot expressie bij maagkanker was 54,1% (bereik, 38,9-80,2%) voor het HIF-1α, 61,2% (range, 40,7-3,9%) voor CD44v6, 55,6% (bereik, 34,5-76,3% ) voor survivine, en 43,3% (bereik, 20,0-70,2%) voor PTEN. Een beschrijving van de antilichamen die in de studies opgenomen wordt in tabel 1 getoond

Meta-analyseresultaten

Correlatie van HIF-1α expressie tussen maagkanker en normale maagslijmvlies.

Onze analyses combineren 8 onafhankelijke studies die 923 patiënten en 898 controles inbegrepen, bleek dat HIF-1α overexpressie vaak waargenomen bij patiënten met maagkanker in vergelijking met de tegenhanger normaal weefsel. De OR was 272,194 (95% betrouwbaarheidsinterval (CI) 99,702-743,112, P < 0,001)., Zonder enige heterogeniteit tussen de studies (I ^{2 = 0,00%, subgroep verschil P = 0,920) (tabel 2)}

Correlatie van HIF-1α expressie met 5-jaars overleving.

Meta-analyse van de prognostische waarde van HIF-1α expressie bleek dat de totale overlevingspercentage na 5 jaar na initiële behandeling significant lager in gevallen overexpressie HIF-1α in 10 studies (1333 patiënten). De gecombineerde RR was 1,508 (95% Cl = 1,318-1,725, P < 0,001) met lage heterogeniteit in de data (I ^{2 = 35,3%, subgroep verschil P = 0,126) (Figuur 2, Tabel 2.). Bij stratificatie voor etniciteit, de resultaten waren vergelijkbaar bij patiënten uit China, Japan en Korea (afb. 2, tabel 2).}

Correlatie van HIF-1α expressie met klinische variabelen.

Bij stratificatie clinicopathologische variabelen door de diepte van de invasie van maagkanker, werd statistische significantie waargenomen. Patiënten met een T _{3 en T 4 maagkanker hadden hogere HIF-1α expressie in 9 studies (1188 patiënten; OR = 3,050, 95% CI = 2,067-4,501, P < 0,001) dan die met T 1 en T 2 maagkanker, met matige tussen studies heterogeniteit (I ^{2 = 53,8%, subgroep verschil P = 0,027) (Tabel 2). Bij stratificatie voor lymfklierstatus maagkanker, de resultaten toonden aan dat overexpressie HIF-1α geassocieerd is met lymfeknoop metastase in 11 studies (1415 patiënten, OR = 3,486, 95% Cl = 2,737 -4,440, P < 0,001), met een lage heterogeniteit onder studies (I 2 = 31,4%, subgroep verschil P = 0,148) (tabel 2). Bij stratificatie Vasculaire invasie status, overexpressie van HIF-1α toonde een significante associatie met de aanwezigheid van vasculaire invasie in 6 studies (798 patiënten, OR = 2,368, 95% Cl = 1,725-3,252, P < 0,001), met een laag tussen -Studie heterogeniteit (I 2 = 43,5%, subgroep verschil P = 0,115) (tabel 2). Wanneer stratificatie de verre metastase van maagkanker, werd HIF-1α expressie significant geassocieerd met metastasen op afstand in 5 studies (469 patiënten; OR = 6,635, 95% CI = 1,855-23,738, P = 0,004), hoewel, met duidelijke tussen-studie heterogeniteit (I 2 = 73,3%, subgroep verschil P = 0,005) (Tabel 2). Wanneer de TNM, HIF-1α expressie van patiënten met stadium III en IV maagkanker verdere stratificatie was veel hoger dan die met stadium I en II maagkanker in 10 studies (1274 patiënten, OR = 2,762, 95% Cl = 1,941-3,942 , P < 0,001), zonder significante tussen-studie heterogeniteit (I 2 = 48,4%, subgroep verschil P = 0,042) (Tabel 2)}}

We observeerden ook een verband tussen overexpressie HIF-1α met. arme histologische differentiatie in 10 studies (1324 patiënten), omdat de gepoolde OR's (95% CI) waren 2,112 (1,410-3,163, P < 0,001) en de grootte van de tumor was 1,921 (1,395-2,647, P < 0,001), maar niet voor seks (0,905; 0,679-1,205; p = 0,495) en leeftijd (0,846; 0,667-1,072; p = 0,166), bij alle Aziatische patiënten (tabel 2)

Correlatie van PTEN uitdrukking prognose
..

De gecombineerde resultaten toonden aan dat PTEN expressie in Aziatische patiënten met maagkanker was significant lager dan de controlegroep onder 11 studies (1498 patiënten en 1164 controles; OR = 16,930, 95% CI = 8,613-33,280, P < 0,001) (tabel 2 ). Verminderde PTEN expressie gecorreleerd met een slechte algehele overleving in 9 studies (1551 patiënten; RR = 1,637, 95% CI = 1,452-1,845, P < 0,001) (fig. 3 en tabel 2). Subgroep analyse toonde een trend die verminderde PTEN niveaus werden geassocieerd met de volgende factoren: diepte van de invasie (12 studies, 1599 patiënten; OR = 2,604, 95% CI = 1,554-4,366, P < 0,001); lymfeklier metastase (18 studies, 2258 patiënten; OR = 2,484, 95% CI = 1,836-3,360, P < 0,001); metastasen op afstand (9 studies, 1393 patiënten; OR = 2,528, 95% CI = 1,703-3,751, P < 0,001); TNM stadium; 12 studies, 1513 patiënten; OR = 2,345, 95% CI = 1,601-3,435, P < 0,001); histologische differentiatie (13 studies, 1564 patiënten; OR = 1,715, 95% CI = 1,371-2,145, P < 0,001); tumorgrootte (4 studies, 501 patiënten; OR = 2,188, 95% CI = 1,468-3,259, P < 0,001); sex (12 studies, 1610 patiënten; OR = 1,431, 95% CI = 1,126-1,818, p = 0,003); en leeftijd (10 studies, 1141 patiënten; OR = 1,494, 95% CI = 1,148-1,944, P = 0,003).. (tabel 2)

Correlatie van CD44v6 expressie met prognose

A overeenkomstig resultaat werd waargenomen voor CD44v6. De samengevoegde analyse van 9 studies toonden aan dat CD44v6 expressie in maagkanker (758 patiënten en 621 controles) was significant hoger in vergelijking met controles (OR = 82,673, 95% Cl = 44,980-151,953, P < 0,001) (Tabel 3). CD44v6 overexpressie werd geassocieerd met een hoger risico op overlijden na 5 jaar in 5 studies (767 patiënten; RR = 1,901, 95% CI = 1,432-2,525, P < 0,001) (afb. 4, tabel 3). Van de tumor-gerelateerde factoren, grotere diepte van de invasie (10 studies, 932 patiënten; OR = 2,251, 95% CI = 1,415-3,582, P = 0,001), lymfeklier metastase (12 studies, 1149 patiënten; OR = 3,027, 95 % CI = 2,313-3,962, P < 0,001), metastasen op afstand (5 studies, 578 patiënten; OR = 3,431, 95% CI = 2,157-5,456, P < 0,001), vasculaire invasie (6 studies, 753 patiënten; OR = 1,926 , 95% CI = 1,170-3,171; p = 0,01), histologische differentiatie (8 studies, 573 patiënten; OR = 1,704, 95% CI = 1,193 2,434, p = 0,003), en TNM stadium (7 studies, 589 patiënten; OR = 3,918, 95% CI = 2,658-5,777, P <.. 0,001) verstrekt opmerkelijke prognostische informatie (tabel 3)

Correlatie van survivine expressie met prognose

In vergelijking met normale controles, de overexpressie van Survivine was geassocieerd met een slechtere uitkomst bij maagkanker bij 11 studies (863 patiënten en 839 controles, OR = 83,622, 95% Cl = 46,476-150,455, P < 0,001) (Tabel 3). Dit resultaat van de gepoolde schatting was statistisch significant voor nadelige 5-jaars totale overleving in 6 studies (634 patiënten; RR = 1,627, 95% CI = 1,384-1,913, P < 0,001) (figuur 5, tabel 3.). Verminderde overleving werd sterk beïnvloed door de grootte van de tumor (6 studies, 701 patiënten; OR = 1,508, 95% CI = 1,110-2,048, P = 0,009), metastasen op afstand (4 studies, 423 patiënten; OR = 1,901, 95% CI = 1,101 -3,280, P = 0,021), en TNM stadium (6 studies, 520 patiënten;. OR = 3,215, 95% CI = 1,624-6,364, P = 0,001) (tabel 3)

Sensitivity analyse en publicatie vooringenomenheid

In de onderhavige studie, gevoeligheidsanalyse aan dat de gepoolde RR (of OR) was niet significant beïnvloed door het weglaten van elke enkele studie op een gegeven moment. Bovendien toonden de resultaten er geen bewijs van publicatie voorkeur voor de meeste subgroep analyses (tabel 2 en 3). Echter, de potentiële biases waargenomen voor de diepte van de invasie van de HIF-1α groep (P _{vertekening = 0,017), case-control studie (P vertekening = 0,034) en de algehele overleving (P vooringenomenheid = 0,006 ) voor het PTEN-groep, en case-control studie (P vertekening = 0,011), de diepte van de invasie (P vertekening = 0,027), en de algehele overleving (P vertekening = 0,008) voor de Survivin groep kon worden geregeerd door Begg en testen Egger's (tabel 2 en 3).}

Discussie

Bijna tweederde van 's werelds maagkanker gevallen doen zich voor in Azië (China, Japan en Korea) [15]. De mortaliteit van kankerpatiënten wordt grotendeels veroorzaakt door metastasen dan hun primaire tumoren op het moment van diagnose. Daarom, om het risico van terugkeer van de ziekte en sterfte bij maagkanker patiënten cruciaal om patiënten en selecteer passende aanvullende therapieën in de klinische praktijk [16], [17]. Echter nuttig biomarkers voor het voorspellen van de prognose van maagkanker patiënten zijn niet goed bestudeerd. Hier hebben we een subset van potentiële klinisch bruikbare biomarkers, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /survivine, en hun prognose juist ingeschat en clinicopathologische betekenis geïntroduceerd.

Montage aanwijzingen dat hypoxische tumor micro-omgevingen, in het bijzonder de overexpressie van HIF -1, sterk betrokken als het kenmerk van een groot aantal menselijke tumoren [18], [19]. Wanneer geactiveerd door de nieuw tumorsuppressorgen PTEN [5], [20], HIF-1α kan transcriptie regelen samen met hypoxia-responsieve moleculen die bijdragen aan resistentie, epitheliale-mesenchymale overgang overleving, angiogenese en metastase [9] [10], [21], [22], [23], met inbegrip van inductoren van angiogenese (bijvoorbeeld VEGF), proliferatie van regulerende eiwitten (bijvoorbeeld survivine) en mediatoren van metastase (bijvoorbeeld CD44v6, MMP, E- cadherine). In deze studie hebben we vastgesteld dat de overexpressie van HIF-1α ontstonden mediaan frequentie van 54,1% bij maagkanker. Patiënten die hoge niveaus van HIF-1α expressie geassocieerd met een slechtere prognose, met een gepoolde risico voor algehele overleving (RR = 1,508) die vergelijkbaar is met die verkregen in een recent gepubliceerde studie hepatocellulair carcinoom (HR = 1,65) [24] werd . Bovendien zijn afwijkende expressie van PTEN, CD44v6 en survivine ook waargenomen in tumoren correleren met een slechte algehele overleving, met kans op overlijden op 5 jaar van 1,637, 1,901 en 1,627, respectievelijk (Tabel 2 en 3). Subgroep analyse bevestigde dat de verminderde overleving significant was gecorreleerd met een verhoogde dedifferentiatie, tumorgrootte, geavanceerde tumor invasie, lymfeklieren verspreid, verre metastase, vasculaire invasie, en hoger TNM stadium, wat aangeeft verhoogde biologische agressiviteit en een grotere kans op systemische diffusie.

maag tumoren kunnen [26] leiden tot de aanzienlijke ontwikkeling van nieuwe bloedvaten voor tumorgroei, onderhoud en metastase [25]. De hoge proliferatie van tumorcellen kan plaatselijke hypoxie, een sterke stimulans voor HIF-1α induceren. Verlies van PTEN bij maagkanker bevordert tumor angiogenese en invasie door verhogen van de expressie van VEGF door de toename van de HIF-1α eiwitniveau, dat een actief proces dat de afbraak van de extracellulaire matrix, de toename van microvasculaire permeabiliteit zowel in het bloed vereist en lymfevaten en interstitiële fluïdumdruk (IFP) [27], het bevorderen van de progressie van de intravasation en extravasatie van tumorcellen. Dit kan een mogelijke verklaring voor de sterke statistische associatie van HIF-1α overexpressie geavanceerde tumorinvasie, lymfeknoop uitgespreid, vasculaire invasie en metastasen op afstand bieden. Recente studies hebben aangetoond dat het percentage CD44 positieve cellen die variant exon v6 (CD44v6) in tumorcellen aanzienlijk wordt verhoogd met HIF-1α-gemedieerde transcriptie onder hypoxische condities [28]. CD44v6, een celadhesie molecuul, is voorgesteld om te functioneren in de homing van lymfocyten, extracellulaire matrix binden, celmigratie en invasie. Daarom kan een hoge expressie CD44v6 ook bijdragen aan de agressieve fenotype. Bovendien, de opregulatie van survivine door HIF-1α en PTEN bijgedragen aan cisplatine (CDDP) resistentie, wat aangeeft dat remming van deze routes een potentiële strategie kan zijn voor het overwinnen CDDP resistentie bij de behandeling van maagkanker [29].

Deze analyses hebben een aantal belangrijke implicaties. Ten eerste tonen we aan dat de abnormale expressie van HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivine wordt geassocieerd met een slechtere uitkomst, wat suggereert dat elk eiwit een bruikbaar therapeutisch doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen kan zijn. Momenteel, sommige klinische studies gericht HIF-1α /PTEN /survivine in verschillende fasen worden ontwikkeld, die waarschijnlijk zullen profiteren populaties bepaalde voorwaarden (http://www.clinicaltrials.gov) (Tabel 4). Ten tweede, de analyses benadrukken het belang van het ontwikkelen van meerdere biomarkers voor het monitoren respons op de behandeling, de klinische toepassingen van HIF-1α-remmers, en de prognose assessment. We merken ook enkele nieuwe-ly-publicated meta analyses schatten prognostische waarde van zowel HIF-1α of survivine op maagkanker patiënten [30], [31], [32], [33]. Onder hen waren drie kwart van elektronische databases gebruikt om gepubliceerde studies te identificeren vóór december 2012, met het gecombineerde HR < 2. Omdat hypoxie waarschijnlijk complex hebben, en zelfs tegengestelde, effecten tijdens verschillende stadia van tumorontwikkeling [5], [8], een enkel molecuul kan niet worden benut prognose van patiënten onafhankelijk voorspellen. Combinaties van eiwitten die betrokken zijn in HIF-1α regulering van de metastase cascade moet zorgen voor meer prognostische macht over individuele markers zichzelf. Bovendien systematische evaluatie van de belangrijkste prognostische factoren bij maagkanker, zowel tumor- en patiëntgebonden kan ook betekenisvol effect bij de diagnose of chirurgische behandeling, waaronder de diepte van tumorinvasie, lymfeknoop uitgespreid, veneuze invasie, TNM , differentiatie, tumorgrootte en geslacht en leeftijd. In deze studie, de belangrijkste resultaten van de meta-analyse van klinische variabelen onder Aziatische patiënten een grootte van effectgrootte van OR gt; 2, en in sommige gevallen > 3. In de regel van de duim, een voorspellende factor met RR (of OR) > 2 wordt beschouwd als van nuttige praktische waarde [34] te zijn. Daarom zijn wij ervan overtuigd dat onze resultaten zullen meer nuttige en nauwkeurige informatie voor de klinische besluitvorming met betrekking tot maagkanker te bieden. Ten derde, zoals aangetoond door onze eerdere rapportages, blijkt VEGF een belangrijke prognostische factor voor hematogene metastase van maagkanker (RR = 2,45, p = 0,000) [34], [35] zijn. Daarnaast hebben we voorgesteld drie andere genen, E-cadherine, Stat3 en MMP-9, als biomarkers prognose van tumormetastase. Daarom analyses combineren vorige resultaten een mogelijke as optreden van HIF-1α en oncogene signaalweg (fig. 6), die kan bijdragen aan betere prognose evaluatie functionele analyse en drugs gerichte therapie bij de preventie en behandeling maagkanker. Vanuit dit perspectief, zijn wij van mening dat onze meta-analyse inderdaad aanwezig positieve betekenis en nieuwheid.

Er zijn ook beperkingen die dient opgemerkt te worden gebaseerd op de huidige analyse. Ten eerste, omdat dit is een literatuurstudie gebaseerde analyse waaruit overwegend positieve resultaten werden gepubliceerd, onze raming voor de associatie tussen HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin en slechte uitkomst zou kunnen worden opgeblazen. Daarom is de discrepanties in de conclusies van verschillende studies aangemoedigd onderzoekers om hun gegevens, ongeacht de betekenis van hun resultaten, die de publicatie vertekening kunnen beperken publiceren. In de huidige studie, plaatsten we de nadruk op de beoordeling van vooroordelen over studies en potentiële bronnen van heterogeniteit aanwijzen. Subgroepanalyses door etniciteit en klinische variabelen werden ook uitgevoerd. We volledig beoordeelde de publicatie biases met Begg en Egger test en hadden geen belangrijke afwijking bij de meeste studies niet detecteren, met uitzondering van de verschillende factoren in het hoofdstuk "Resultaten" genoemd. Met het oog hierop, zijn we ervan overtuigd dat de resultaten van onze meta-analyse, betrouwbaar zijn. Bovendien konden we niet de hazard ratio's van de dood te bundelen als gevolg van een gebrek aan time-to-dood data. We dachten alleen het risico verhouding van overlijden op vaste tijdstippen. Hoewel deze maatregel minder robuust omdat het niet de overlevingsduur tot de dood te onderzoeken, daar de enige werkbare methode van de beschikbare gegevens [36].

Samenvattend zijn onze analyses blijkt dat de afwijkende expressie van HIF -1α, PTEN, CD44v6 en survivine, zoals gemeten door IHC, kan de 5-jaars overleving risico en mogelijke invasie en metastase bij maagkanker patiënten te voorspellen, vooral in Aziatische patiënten. Deze gegevens suggereren dat de ontwikkeling van strategieën tegen deze subset van eiwitten kan leiden tot een redelijke therapeutisch behandelprogramma voor maagkanker. Echter, verdere grote steekproef en niet-Aziatische bevolking op basis van studies nodig zijn.

Ondersteunende informatie
Tabel S1.
Belangrijkste kenmerken van eiwit uitdrukkingen op prognostische factoren
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s001
(DOC)
Referentie S1.
Aanvullende Referenties ingeschreven in de meta-analyses
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s002
(DOC)
Checklist S1.
PRISMA 2009 Checklist voor de meta-analyses
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s003
(DOC)
Flow Diagram S1.
PRISMA 2009 Flow Diagram voor de meta-analyses
doi:. 10.1371 /journal.pone.0091842.s004
(DOC)

• PLoS ONE: A Novel Functionele TagSNP Rs7560488 in de DNMT3A1 Promoter wordt geassocieerd met gevoeligheid voor maagkanker door het moduleren Promotor Activity
• PLoS ONE: ALDH2 en ADH1 genetische polymorfismen kunnen bijdragen aan het risico op maagkanker: een meta-analyse