Ploche ONE: Clinical and prognostický význam HIF-1 a, Ptení, CD44v6 a survivin u rakoviny žalúdka: metaanalýza

Abstract

Účel

Táto štúdia bola kvantitatívne zhrnúť publikované údaje pre hodnotenie klinického a prognostický význam štyroch proteínov podieľajúcich sa na hypoxiou indukovatelný faktor-1 (HIF-1α) regulácia metastáza kaskády.

Metódy

vyhľadávanie boli vykonané pomocou MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library a čínsky biomedicíne databáz bez akýchkoľvek jazykových obmedzení. Štúdie boli spojené a bola vypočítaná buď pomer súhrnné riziko (RR) alebo pomer šancí (OR). Potenciálne zdroje heterogenity boli vyhľadávané pomocou
podskupín a analýz citlivosti a publikácie zaujatosť bola tiež vykonaná.

Výsledky

Sedemnásť Štúdie hodnotili HIF-1α, 20 Štúdie hodnotili fosfatáza a tensinu homológov (Ptení), 20 štúdií vyhodnotené survivinu a 16 štúdie hodnotia CD44v6. Naše výsledky ukazujú, že zvýšená expresia HIF-1α bola spojená s chudobné 5-ročné celkové prežívanie (RR = 1,508, 95% interval spoľahlivosti (CI) 1.318-1.725; P &0,001). Znížená prežitie bol silne ovplyvnený pokročilé invázie tumoru (OR = 3.050; 95% CI 2.067-4.501; P &0,001), lymfatických uzlín (1415 pacientov; alebo = 3,486, 95% CI 2,737 až 4,440; P < 0,001), vzdialená metastázy (OR = 6,635; 95% CI 1,855 - 23,738; P = 0,004), vaskulárne invázie (OR = 2,368; 95% CI 1,725 ​​až 3,252; P 0,001), dediferenciace (OR = 2,112; 95% CI 1,410-3,163; P 0,001), veľkosť nádoru (OR = 1,921; 95% CI 1,395 až 2,647; P 0,001), a vyšší stupeň TNM (OR = 2,762; 95% CI 1,941 až 3,942; P 0,001). Podobne, aberantne expresie Ptení, CD44v6 a survivin boli pozorované u nádorov, ktoré koreluje so zlou OS. Vyššia NR smrti po 5 rokoch bolo 1,637 (95% CI = 1,452 až 1,845; P < 0,001) 1,901 (95% CI = 1,432 až 2,525; P < 0,001) a 1,627 (95% CI = 1,384-1,913; P 0,001), v danom poradí, s OR >. 2 pre hlavné vrstvené meta-analýzy klinických faktorov

Závery

Naše výsledky ukazujú, že HIF-1α /Ptení /CD44v6 /survivin, merané pomocou imunohistochémia, môžu byť použité na stanovenie prognózy a potenciál pre inváziu a metastázy v ázijských pacientov s rakovinou žalúdka. Vývoj stratégie proti tejto skupiny proteínov by mohlo viesť k novým terapeutickým prístupom

Citácia :. Chen J, Li, T, Q Liu, Jiao H, Yang W, X Liu, et al. (2014) Klinické a prognostický význam HIF-1 a, Ptení, CD44v6 a survivin u rakoviny žalúdka: metaanalýza. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10,1371 /journal.pone.0091842

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japonsko

prijatá: 17. september 2013; Prijaté: 16. februára 2014; Uverejnené: 19.března 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo je podporený dotáciou z Národnej prírodnej Science Foundation Číny (81260339 a 81301886) a základný výskum fondov Ningxia lekárskej univerzity (XT2012009 a XQ2012014). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je jedným z najviac agresívnych nádorov a býva spojená s peritoneálnej šírenia, lymfatických uzlín, a hematogénne metastázy. Aj keď nedávne pokroky v jeho diagnóze a liečbe ponúkli zvýšila dlhodobé prežitie u pacientov s diagnózou v skorých štádiách rakoviny žalúdka, prognóza pokročilého karcinómu zostáva žalostný, s mierou prežitia 5 rokov iba o 10 - 15% [1], [2]. Väčšina pacientov s pokročilým matrice ochorení v dôsledku komplikácií indukovaných metastáz, ale nie je primárny nádor [3]. V poslednej dobe sa rad krokov, obmedzujúce rýchlosť bola navrhnutá pre nádorové bunky, aby sa metastatic [4]. Tieto viacstupňové procesy sa skladajú zo straty bunkovej adhézie, miestne invázie, pohyblivosti, angiogenézy, intravasation, obehu, extravazácia, poštové a premetastatic výklenku, a organotropic kolonizácie v špecifických orgánov [5]. Preto identifikácia nových markerov v kľúčových stupňoch metastáz pomôže predvídať recidívu a prežitie pre pacientov v skorých štádiách rakoviny žalúdka.

Hypoxia bola označená priamo prispieť na mnohé kritické aspekty biológie, vrátane rakoviny angiogenézy, epiteliálne-mezenchýme prechod, invázie, metastázy, kmeňových buniek údržbu, energetický metabolizmus, autokrinný rastový faktor signalizácie, a nereagujú na cielených terapií [6], [7]. Najlepšia cesta vyznačujúci hypoxia reakcie je sprostredkovaný najmä prostredníctvom transkripčného faktora názvom hypoxiou indukovatelný faktor-1 (HIF-1α) [8]. V súčasnej dobe sa počet cieľových génov, ktoré sú ovládané HIF-1 a, je vyššia ako 1000, a môžu byť rozdelené do nasledujúcich piatich kategórií: transkripčných faktorov a modifikátory Histon; degradácie matrix enzýmy; receptor kinázy spojené s receptorom, a dopravcovia; microRNA ciele; a bunkové adhézne molekuly a membránových proteínov [9], [10]. Okrem toho, rutinné fáza 1 a fáza 4 klinických hodnotení, ktoré sa zameriavajú na funkcie HIF-1α alebo výraz boli dokončené, vrátane pilotnej štúdii orálny Topotekán pre liečbu žiaruvzdorných pokročilých pevných nádorov exprimujúcich HIF-1α a účinkov na dutasterid HIF- 1α a vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) v prostate (Clinical Trial: NCT00117013, NCT00880672, http://clinicaltrials.gov/). Pozitívne výsledky z týchto klinických štúdií ďalej posilnila záujem o vývoj nových liekov cielenie HIF-1α signalizáciu.

Aj napriek klinický vývoj anti-HIF-1α terapiou, prognostické a klinickú hodnotu HIF-1α nadmerné expresie v buniek karcinómu žalúdka zostáva nejasný. Je dôležité, aby preskúmať, či nádory, v ktorých je nadmerne exprimovaný HIF-1α sú spojené so zníženou prežitie. Vzhľadom k tomu, incidencie a mortality rakoviny žalúdka sú extrémne vyššia vo východnej ázijských najmä Čína, Japonsko a Kórea, predstavujeme meta-analýzu, ktorá vyhodnocuje prognostický dopad jednej podmnožiny proteínov v HIF-1α signalizácia u pacientov s karcinómom žalúdka v podskupine odlišný kontinentov. Dúfame, že naše meta-analýzy poskytne rámec pre reguláciu hypoxii metastázy kaskády a ďalej odhaliť úlohu hlavných cieľových génov hypoxie /HIF-1α-regulované na prognózy založené na rôznych krokoch metastáz. A čo je najdôležitejšie, je analýza profilov expresie génov na prognózu, môžu viesť k rozvoju klinických metód, ktoré môžu byť použité na výsledky jednotlivých pacientov v klinickom prostredí.

Metódy

stratégie vyhľadávania a kritériá pre výber

meta-analýza bola vykonaná pomocou preferovaných položiek spravodajské meta-analýzy vyhlásenie [11], [12]. PubMed, EMBASE, Cochrane Library a čínsky národný znalosti infraštruktúry (CNKI) databázy boli vyhľadávané (až do júna 2013) bez obmedzenia jazyka. Rôzne kombinácie týchto podmienok boli použité pre skríning potenciálne súvisiace štúdie :. "Prognózy" a "prežitie" a "žalúdočné" alebo "žalúdok", rovnako ako "rakovina" alebo "karcinóm" alebo "nádor"

Štúdie boli zaradené do metaanalýzy keď splní nasledujúce kritériá: (1) diagnostikovaná rakovina žalúdka a normálne žalúdočnej sliznice epitelu u ľudí; (2) hodnotená proteínov pomocou imunohistochémia (IHC) metód; (3) použitý ázijské kohorty z lekárskych centier, a (4) mala nadviazať viac ako 5 rokov. Výber Štúdia bola založená na spojení proteínov súvisiacich s HIF-1α-sprostredkovanú signalizáciu nádorových metastáz a prognózu. Referencie získaných predmetov boli cross-vyhľadávané pre identifikáciu akýchkoľvek štúdií zmeškané počítačovým rešerší. Autori oprávnených štúdií boli kontaktované pre ďalšie dáta vzťahujúce sa k meta-analýzy. Avšak, nie všetci autori reagovali.

extrakcia dát a metodické posúdenie

Dáta prevzaté zo všetkých celých publikácií zahrnuté autor, rok vydania, krajina, protilátky použité pre hodnotenie a uzávierky pre diagnostiku založený na abnormálne expresie proteínu. Okrem toho boli zhromaždené údaje o počte čitateľov, zaslepenej čítania, počet kontrol a prípadov, hĺbkou invázie, stav lymfatických uzlín, vzdialené metastázy, TNM štádiu, vaskulárne invázie, histo-diferenciácie, veľkosť tumoru, pohlavia a veku pacientov s rakovinou žalúdka. Celková doba prežitia je definovaná ako čas, ktorý uplynie od operácie do úmrtia pacientov s rakovinou žalúdka. Vo všetkých prípadoch sa údaje záujmu pre prežitie 5 rokov bolo vyťažených z Kaplan-Meierove krivky.

Snažili sme sa starostlivo vyhnúť sa duplicite dát tým, že skúma každom uverejnenie mien všetkých autorov, a rôzne zdravotné strediská zapojení. Keď jednotlivec autor publikoval niekoľko článkov získané z rovnakého alebo prekrývajúce sa populácie, iba najnovšie a najúplnejšie článok bol zahrnutý do analýzy; inak boli analyzované nezávislé údaje. Všetky údaje boli získané nezávisle tromi skúšajúcimi (Chen J, Li T, a Liu XX), a prípadné rozdiely boli vyriešené diskusie.

Štatistická analýza

V tejto štúdii sme analyzovali tri kategórie vrstvené modely. Prvý vrstevnatý multivariačný model bol vykonaný pre potvrdenie, či je každý proteín bol neštandardne exprimovaný u karcinómu žalúdka v porovnaní s normálnou žalúdočnú sliznicu. Druhý výsledok meta-analýzy bolo meranie vplyvu aberantne expresie proteínu na 5-ročné celkové prežívanie. Tretí model bol použitý na preverenie prognostický význam expresie proteínu, ktorý bol korigovaný klinických premenných, vrátane pohlavia, veku, histo-diferenciácie, veľkosť nádoru, hĺbkou invázie, vaskulárne invázie, stavu lymfatických uzlín, vzdialené metastázy, a TNM fáze.

na základe klinických charakteristík, boli porovnané nasledujúce premenné: T _{1 a T 2 vs. T 3 a T 4; Etapa I a II etapa, vs. Stage III A do etapy IV; dobre a stredne diferenciácie vs. chudobných a undifferentiation; nádory väčšie ako 5 cm vo veľkosti oproti nádory menšie ako 5 cm; a pacienti starší ako 60 rokov oproti pacientov mladších ako 60 rokov.}

Dáta sa spojí vykonať meta-analýzy pomôcť stať verzie 9.0 a dvojchvostý p-hodnoty menšie ako 0,05 bola považovaná za štatisticky významný. Odhady pomery rizikových (PMR) alebo miery pravdepodobnosti (ORS) boli odvážené a spojí za použitia rôznych modelov založených na ich rozsahu heterogenity. Heterogenita v priebehu štúdie bola kvantifikovaná s použitím štatistiky I ^{2, ktorý je všeobecne považovaný za významný pre hodnoty ≥50%. V prípade heterogenity, meta-analýza bola vykonaná za použitia modelu náhodné účinky po skúmaní príčin heterogenity. Inak, bol použitý model s fixnými efektmi. Okrem toho, jednosmerná analýza citlivosti bola vykonaná na zhodnotenie stability výsledkov, a to jedna štúdia v meta-analýzy bol odstránený jeden po druhom na kontrolu vplyvu jednotlivých údajov uvedených v súhrnnej RR (alebo OR ) [13], [14]. Obe Begg je lievik dej a Egger teste boli použité na určenie akejkoľvek zverejnenie zaujatosť pre každý zo združených študijných skupín.}

Výsledky

výber Študijné a charakteristiky

Po skríningu zbierku publikácie o proteíny spojené s reguláciou hypoxiou metastázy kaskády a prognózu, sme identifikovali 73 štúdií, ktoré používajú IHC techniky na posúdenie expresie štyroch proteínov z našich predchádzajúcich kritérií vo vyhľadávacom stratégii a výbere štúdia. Z nich 17 štúdie hodnotí HIF-1α (z Liu et al., 2004 Hoon Hur, et al., 2013), 20 štúdií hodnotí fosfatázy a tensinu homológov (Ptení) (z Li et al., 2003 Hye Seung Lee et al., 2003), 20 štúdií hodnotí survivin (od Yu et al., 2002 min Kim et al., 2011), a 16 štúdie hodnotené CD44v6 (od Xin et al., 2001 Dae-Woon volebných pozorovateľských misií a spol ., 2011) (obr. 1, tabuľka 1). Priemerný vek pacientov bol 57,7 rokov. Hlavné charakteristiky zahrnutých štúdií sú uvedené v tabuľke 1 a v tabuľke S1 a publikácie použité na vykonanie meta-analýzy sú uvedené v literatúre S1.

Vyhodnotenie a expresie štyroch špecifických proteínov

rôzne protilátky boli použité na posúdenie HIF-1α /Ptení /CD44v6 /expresie survivinu. Patrí do skupiny určenej ako protilátka HIF-1α-nadmerne exprimovaný, päť štúdie používali NB-100-105 (Novus Biologicals; PZ) a troch štúdií použitých protilátok H-206 (Santa Cruz biotechnológie, CA) (tabuľka 1). V cut-off body pre nadmernú expresiu HIF-1α zvolenej vo väčšine štúdií bolo 10%, pokiaľ ide o riedenie protilátok v rozmedzí od 1:50 do 1: 100 (tabuľka 1). Strednej frekvencie pre podmnožinu proteínov exprimovaných v karcinómu žalúdka bola 54,1% (rozsah 38,9 až 80,2%), pre HIF-1 a, 61,2% (rozsah 40,7 až 3,9%) na CD44v6, 55,6% (rozsah 34,5 až 76,3% ) pre survivin, a 43,3% (v rozmedzí od 20,0 do 70,2%) pre Ptení. Popis použitých protilátok v zahrnutých štúdií sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky

Meta-Analysis

Korelácia HIF-1α expresie medzi rakovinou žalúdka a normálne žalúdočnej sliznici.

Naše analýzy kombinujúce 8 nezávislej štúdie, ktorá zahŕňala 923 pacientov a 898 kontrol bolo zistené, že HIF-1α nadmerná expresia bola často pozorovaná u pacientov s rakovinou žalúdka v porovnaní s partnerskou normálneho tkaniva. OR bol 272,194 (95% interval spoľahlivosti (CI) 99,702 - 743,112, P < 0,001)., Bez akéhokoľvek heterogénnosť medzi štúdií (I ^{2 = 0,00%, podskupine rozdiel P = 0,920) (tabuľka 2)}

Korelácia HIF-1α expresie s 5-ročné celkové prežívanie.

Meta-analýza údajov na prognostický význam HIF-1α vyjadrenia vyplynulo, že celková miera prežitia po 5 rokoch po začatí liečby bol podstatne nižší v prípadoch s nadmerne exprimovaný HIF-1α v 10 štúdiách (1333 pacientov). Spojená RR bola 1,508 (95% CI = 1,318 až 1,725; P 0,001), s nízkou heterogénnosť dát (I ^{2 = 35,3%, podskupina rozdiel P = 0,126) (obrázok 2, tabuľka 2.). Keď stratifikácia pre etnického pôvodu, výsledky boli podobné ako u pacientov z Číny, Japonska a Kórei (obr. 2, tabuľka 2).}

Korelácia HIF-1α prejavu s klinickými premennými.

Keď stratifikácia klinicko-patologické premenné podľa hĺbky invázie karcinómu žalúdka, bola zistená štatistická významnosť. Pacienti s T _{3 a T 4 rakovina žalúdka mal vyššiu HIF-1α expresie v 9 štúdiách (1188 pacientov, alebo = 3,050, 95% interval spoľahlivosti = 2.067-4.501, P < 0,001) ako pacienti s T 1 a T 2 rakovina žalúdka, so stredne medzi-štúdii heterogenity (aj ^{2 = 53,8%, podskupina rozdiel P = 0,027) (tabuľka 2). Pri rozvrstvenie pre statusu lymfatických uzlín rakoviny žalúdka, výsledky ukázali, že nadmerne exprimovaný HIF-1α bola významne spojená s lymfatických uzlín v 11 štúdiách (1415 pacientov, OR = 3,486, 95% CI = 2,737 -4,440, P 0,001), s nízkou heterogénnosť medzi štúdií (I 2 = 31,4%, podskupina rozdiel P = 0,148) (tabuľka 2). Keď stratifikácia pre cievnu stavu invázie, nadmerná expresia HIF-1α preukázala významný vzťah s prítomnosťou vaskulárne invázie v 6 štúdiách (798 pacientov, alebo = 2.368, 95% CI = 1.725-3.252, P < 0,001), s nízkym medzi -study heterogenita (I 2 = 43,5%, podskupina rozdiel P = 0,115) (tabuľka 2). Pri stratifikácia vzdialenej metastázy rakoviny žalúdka, HIF-1α expresie bola významne spojené so vzdialenými metastázami v 5 štúdiách (469 pacientov, OR = 6,635, 95% CI = 1,855 - 23,738, P = 0,004), aj keď sa zjavným medzi-štúdie heterogenita (I 2 = 73,3%, podskupina rozdiel P = 0,005) (tabuľka 2). Pri ďalšom stratifikácia TNM štádia, HIF-1α expresie pacientov s etapami III a IV rakoviny žalúdka je oveľa vyššia ako u štádia I a II rakoviny žalúdka v 10 štúdiách (1274 pacientov; OR = 2,762, 95% interval spoľahlivosti = 1,941-3,942 , P < 0,001) bez výrazného medzi priebehu štúdie heterogenity (aj 2 = 48,4%, podskupine rozdiel P = 0,042) (tabuľka 2)}}

tiež sme pozorovali koreláciu medzi nadmerne vystavený HIF-1α s. chudobné histologické diferenciácie v 10 štúdiách (1324 pacientov), ​​pretože Súhrnná najvzdialenejšie regióny (95% CI) boli 2,112 (1,410 - 3,163, P 0,001) a veľkosť nádoru bola 1,921 (1,395 - 2,647, P 0,001), ale nie pre sex (0,905; 0,679 - 1,205, p = 0,495) a vek (0,846; 0,667 - 1,072, p = 0,166), zo všetkých ázijských pacientov (tabuľka 2)

Korelácia Ptení expresie s prognózou
..

kombinované výsledky ukázali, že Ptení expresie v ázijských pacientov s rakovinou žalúdka, významne nižšie, ako kontroly medzi 11 štúdiách (1498 pacientov a 1164 kontroly alebo = 16,930, 95% CI = 8.613-33.280, P 0,001) (tabuľka 2 ). Znížená expresia Ptení koreluje so zlou celkového prežitia v 9 štúdiách (1551 pacientov; RR = 1,637, 95% CI = 1,452 až 1,845, P 0,001) (obr. 3 a tabuľka 2). Analýza podskupín ukázala, že tento trend zníženej hladiny Ptení bola spojená s nasledujúcimi faktormi: hĺbka invázie (12 štúdií, 1599 pacientov; alebo = 2,604, 95% CI = 1.554-4.366, P < 0,001); lymfatických uzlín (18 štúdie, 2258 pacientov, alebo = 2.484, 95% CI = 1.836-3.360, P < 0,001); vzdialenej metastázy (9 štúdie, 1393 pacientov; alebo = 2,528, 95% interval spoľahlivosti = 1,703 - 3,751, P < 0,001); TNM štádium; 12 štúdie, 1513 pacientov; OR = 2,345, 95% interval spoľahlivosti = 1,601 - 3,435, P < 0,001); histologické diferenciácie (13 štúdie, 1564 pacientov; alebo = 1,715, 95% interval spoľahlivosti = 1,371 - 2,145, P < 0,001); Veľkosť nádoru (4 štúdie, 501 pacientov; alebo = 2,188, 95% interval spoľahlivosti = 1,468 - 3,259, P < 0,001); sex (12 štúdie, 1610 pacientov; alebo = 1.431, 95% CI = 1,126 - 1,818, p = 0,003); a vek (10 štúdie, 1141 pacientov; alebo = 1,494, 95% interval spoľahlivosti = 1,148 - 1,944, p = 0,003). (tabuľka č. 2)

Korelácia CD44v6 prejavu s prognózou

podobný výsledok bol pozorovaný pre CD44v6. Zlúčené analýzy 9 štúdií ukázali, že expresia CD44v6 v karcinómu žalúdka (758 pacientov a 621 kontrol) bolo významne vyššie v porovnaní s kontrolami (OR = 82,673, 95% CI = 44,980 - 151,953, P 0,001) (tabuľka 3). CD44v6 zvýšená expresia bola spojená s vyšším rizikom úmrtia na 5 rokov v 5 štúdiách (767 pacientov; MN = 1,901, 95% interval spoľahlivosti = 1.432-2.525, P < 0,001) (obr. 4, tabuľka 3). Z faktorov, ktoré nádorom súvisiace zvýšená hĺbka invázie (10 štúdie, 932 pacientov, alebo = 2.251, 95% CI = 1,415 - 3,582, p = 0,001), lymfatických uzlín (12 štúdie, 1149 pacientov, alebo = 3.027, 95 % CI = 2,313-3,962, p 0,001), vzdialené metastázy (5 štúdie, 578 pacientov, alebo = 3.431, 95% CI = 2.157-5.456, P < 0,001), vaskulárne invázie (6 štúdie, 753 pacientov; alebo = 1.926 , 95% CI = 1,170-3,171, p = 0,01), histologické diferenciácie (8 štúdie, 573 pacientov, alebo = 1,704, 95% CI = 1,193 2,434, p = 0,003) a TNM štádium (7 štúdie, 589 pacientov; aLEBO = 3,918, 95% CI = 2,658 až 5,777, P < .. 0,001), za predpokladu, pozoruhodnú prognostické informácie (tabuľka 3)

Korelácia survivin expresie s prognózou

v porovnaní s normálnymi kontrolami, nadmerná expresia survivinu bola spojená s horším výsledkom u karcinómu žalúdka u 11 štúdií (863 pacientov a 839 kontrol; alebo = 83.622, 95% CI = 46.476-150.455, P &0,001) (tabuľka 3). Tento výsledok zo spojených odhadu bol štatisticky významný pre škodlivý 5 rokov celkového prežitia v 6 štúdiách (634 pacientov; RR = 1,627, 95% CI = 1,384 až 1,913, P 0,001) (obr 5, tabuľka 3) .. Znížená prežitie bol silne ovplyvnený veľkosti nádoru (6 štúdií, 701 pacientov; alebo = 1,508, 95% CI = 1,110 - 2,048, p = 0,009), vzdialené metastázy (4 štúdie, 423 pacientov; alebo = 1.901, 95% CI = 1.101 -3,280, P = 0,021), a stav TNM (6 štúdie, 520 pacientov ,. OR = 3,215, 95% CI = 1,624 až 6,364, p = 0,001) (tabuľka 3)

analýza citlivosti a skreslenie publikácie

v tejto štúdii, analýza citlivosti je uvedené, že sa izoluje RR (alebo OR) nebola významne ovplyvnená bez ohľadu na akékoľvek jedinej štúdie v danom čase. Okrem toho, výsledky ukázali, neexistuje žiadny dôkaz o publikačného skreslenie pre väčšinu Analýzy podskupín (Tabuľka 2 a 3). Avšak, potenciálny predsudky pozorovaný u hĺbkou invázie pre skupinu HIF-1α (P _{bias = 0,017), case-control štúdii (P bias = 0,034) a celkové prežívanie (P bias = 0,006 ) pre Ptení skupiny a case-control štúdii (P bias = 0,011), hĺbkou invázie (P bias = 0,027) a celkové prežívanie (P bias = 0,008) v skupine survivin by mohla byť vylúčená Begg je a Egger testov (tabuľka 2 a 3).}

Diskusia

Takmer nastať dve tretiny prípadov karcinómu žalúdka sveta v Ázii (Čína, Japonsko a Kórea) [15]. Mortalita pacientov s rakovinou je do značnej miery spôsobená metastázami skôr než ich primárnych nádorov v čase diagnózy. Z tohto dôvodu identifikácie riziko recidívy a mortality ochorenia u pacientov s rakovinou žalúdka má zásadný význam pre monitorovanie pacientov a vybrať vhodné prídavnou terapiou v klinickej praxi [16], [17]. Avšak, užitočné biomarkery pre odhad prognózy u pacientov s karcinómom žalúdka neboli dobre preštudovaný. Tu sme zaviedli jednu podmnožinu potenciálnych klinicky užitočných biomarkerov, HIF-1a /Ptení /CD44v6 /survivin, a presne odhaduje ich prognózu a klinicko význam.

Montážna dôkazy naznačujú, že hypoxické nádorové mikroprostredie, najmä nadmerná expresia HIF -1a, sú silne zapletený ako punc najrôznejších ľudských malignít [18], [19]. Pri aktivácii na nové tumor supresorového génu Ptení [5], [20], HIF-1α je transkripčný regulovať rad hypoxiou reagovať molekuly, ktoré prispievajú k rezistencii na lieky, epiteliálne-mezenchýmových prechod, prežitie, angiogenézy a metastázy [9] [10], [21], [22], [23], vrátane induktory angiogenézy (napr VEGF), šírenie regulačných proteínov (napr survivin) a mediátorov metastáz (napr CD44v6, MMP, E- cadherin). V tejto štúdii sme zistili, že nadmerná expresia HIF-1α došlo pri strednej frekvencii 54,1% v karcinómu žalúdka. Pacienti, u ktorých vyjadrené vysokej hladiny HIF-1α boli spojené s horší výsledok, sa spojené riziko pre celkové prežívanie (RR = 1,508), ktorý bol podobný tomu, ktorý získa v nedávno publikovanej štúdii o hepatocelulárneho karcinómu (HR = 1,65), [24] , Okrem toho, aberantne expresie Ptení, CD44v6 a survivin boli pozorované tiež v nádoroch korelácii so zlou celkového prežitia, s rizikom úmrtia na 5 rokov 1.637, 1.901, 1.627 a, v danom poradí (tabuľka 2 a 3). Analýza podskupín potvrdila, že znižuje prežitia bol výrazne koreluje so zvýšenou dediferenciace, veľkosť nádoru, pokročilý invázie nádoru, šírenia lymfatických uzlín, vzdialených metastáz, vaskulárnej invázie a vyššie TNM fázy, čo ukazuje zvýšenú biologickú agresivitu a väčšiu možnosť systémovej difúzie.

žalúdočné nádory môžu vyvolať podstatné vývoj nových krvných ciev pre rast nádoru, údržbu a metastáz [25], [26]. Vysoká proliferácie nádorových buniek môže vyvolať lokálne hypoxii, ktorá je silným stimulom pre HIF-1α. Strata Ptení u karcinómu žalúdka podporuje nádorové angiogenézy a invázie tým, že zvyšuje expresiu VEGF prostredníctvom zvýšenia hladiny HIF-1α proteín, ktorý je aktívny proces, ktorý vyžaduje degradácii extracelulárnej matrix, zvyšovanie priepustnosti mikrovaskulárna ako v krvi a lymfatické cievy a intersticiálnej tlak kvapaliny (IFP) [27], favorizovat progresiu intravasation a extravazácia nádorových buniek. To môže ponúknuť možné vysvetlenie pre pozorované silné štatistického združenia HIF-1α nadexpresiou s pokročilým nádorovým invázie, šírenie lymfatických uzlín, vaskulárnej invázie a vzdialené metastázy. Nedávne štúdie ukázali, že percento CD44 pozitívnych buniek exprimujúcich varianty exónu v6 (CD44v6) v nádorových bunkách by mohla byť podstatne zvýšená o HIF-1α-sprostredkovanú transkripciu za hypoxických podmienok [28]. CD44v6, jedna adhézny molekula buniek, bolo navrhnuté, aby fungovali vstavanie lymfocytov, extracelulárnej matrix viazanie, bunkovej migrácie a invázie. Preto, vysoká úroveň expresie CD44v6 môže tiež prispieť k agresívnemu fenotypu. Okrem toho up-regulácia survivinu pomocou HIF-1α a Ptení prispeli k cisplatinu (CDDP) odporu, čo naznačuje, že inhibícia týchto dráh môže byť potenciálne stratégie na prekonanie odporu CDDP v liečbe rakoviny žalúdka [29].

Tieto analýzy majú niekoľko dôležitých dôsledkov. Po prvé, ukazujú, že abnormálne expresie HIF-1α /Ptení /CD44v6 /survivin je spojená s horšie výsledky, čo naznačuje, že každý proteín môže byť užitočným terapeutickým cieľom pre vývoj liečiv. V súčasnej dobe sa niektoré klinické štúdie zamerané na HIF-1α /Ptení /survivin v rôznych fázach sú vyvíjané, ktoré budú pravdepodobne mať prospech populácií s určitými podmienkami (http://www.clinicaltrials.gov) (tabuľka 4). Po druhé, analýzy zdôrazňujú význam rozvoja viac biomarkerov pre odpoveď monitorovania liečby, klinické použitie inhibítorov HIF-1α a posúdenie prognózou. Tiež sme zaznamenali niekoľko new-ly-publikovanej meta analýz odhadu prognostický význam oboch HIF-1α alebo survivinu na žalúdka pacienta s rakovinou [30], [31] [32], [33]. Medzi nimi tri štvrtiny elektronických databázach boli použité na identifikáciu publikovaných štúdií skôr ako v decembri 2012, s kombinovaným HR < 2. Vzhľadom k tomu, hypoxia, je pravdepodobné, že komplexné, a to aj protiľahlý, účinky v rôznych štádiách vývoja nádoru [5], [8], každá jedna molekula nemôže byť použitá samostatne predpovedať plnú prognózu pacientov. Kombinácia proteínov podieľajúcich sa na regulácii HIF-1α metastázy kaskády by mal viac prognostickú moc nad samotnými jednotlivými značkami. Okrem toho, systematické posudzovanie hlavných prognostických faktorov u karcinómu žalúdka, a to ako tumor- a týkajúce sa pacienta, môžu mať tiež významné dôsledky na čase diagnózy alebo chirurgickej liečby, vrátane hĺbky invázie nádoru, lymfatických uzlín šírenie, žilovej invázie, TNM fázy , diferenciácie, veľkosť nádoru, rovnako ako pohlavie a vek. V súčasnej štúdii, najviac kľúčové výsledky meta-analýzu klinických premenných medzi ázijských pacientov ukázala veľkosť veľkosti efektu OR > 2 av niektorých prípadoch > 3. Ako pravidlo palca, prognostický faktor s RR (alebo alebo) > 2 je považovaný za užitočného praktický význam [34]. Preto veríme, že naše výsledky budú poskytovať ďalšie užitočné a presné informácie pre klinické rozhodovanie týkajúce sa rakoviny žalúdka. Po tretie, ako je ukázané našimi predchádzajúcimi správami, VEGF sa zdá byť významným prognostickým faktorom pre hematogénne metastázy karcinómu žalúdka (RR = 2,45, p = 0,000) [34], [35]. Okrem toho sme navrhli ďalšie tri gény, E-cadherin, STAT3, a MMP-9, ako je prognózy biomarkery nádorových metastáz. Preto je analýza kombinuje predchádzajúce výsledky môžu vykazovať možné os účinku, HIF-1α a jeho onkogénnu signálne dráhu (viď obr. 6), ktoré by mohli prispieť k zlepšeniu hodnotenia prognózy, funkčné analýzy a liekovej terapie cielené na prevenciu a liečbu rakoviny žalúdka. Z tohto hľadiska sa domnievame, že naša meta-analýza skutočne súčasnú pozitívny význam a novosť.

Existujú tiež obmedzenia, ktoré by mali byť poznamenané na základe tejto analýzy. Po prvé, pretože to je analýza literatúrou báze, z ktorých boli publikované prevažne pozitívne výsledky, náš odhad pre asociáciu medzi HIF-1α /Ptení /CD44v6 /survivin a zlým výsledkom by mohol byť nahustené. Preto rozdiely v záveroch rozličných štúdií vyzývajú výskumníkmi publikovať svoje dáta bez ohľadu na významnosť ich výsledkov, ktoré by mohli obmedzovať publikačný zaujatosť. V tejto štúdii sme kládli dôraz na posúdenie predsudky naprieč štúdiami a presné prípadné zdroje heterogenity. Analýzy podskupín podľa etnického pôvodu a boli vykonané aj klinické premenné. My komplexne posúdila publikačné zaujatosti pomocou testov Begg je a Egger a nezistil žiadnu významnú odchýlku medzi väčšine štúdií, s výnimkou niekoľkých faktory uvedené v časti "Výsledky". S ohľadom na to, sme presvedčení, že výsledky našej meta-analýzy sú spoľahlivé. Okrem toho sme nemohli združujú, pomer rizika úmrtia z dôvodu nedostatku času až k smrti dát. My len prišiel na pomer riziko úmrtia v pevných časových bodoch. Aj keď toto opatrenie je menej robustný, pretože sa neberie do úvahy dobu prežitia až do smrti, sa jedná o jediný možný spôsob dostupných údajov [36].

Na záver, naše analýzy ukazujú, že aberantne expresie HIF -1α, Ptení, CD44v6 a survivin, ako sa nameralo pomocou IHC môže predpovedať 5-ročné prežitie celkové riziko a potenciál pre inváziu a metastázy u pacientov s rakovinou žalúdka, najmä v ázijských pacientov. Tieto údaje naznačujú, že rozvoj stratégií proti tejto skupiny proteínov by mohla viesť k primeranej terapeutického liečebného programu pre rakovinu žalúdka. Sú však potrebné ďalšie veľký vzorka a non-ázijské populačných štúdií.

podporné informácie
tabuľke S1.
Hlavné charakteristiky proteínových prejavov na prognostické faktory
DOI: 10,1371. /journal.pone.0091842.s001
(DOC) Referencie S1.
Doplnkové Referencie zapísal do meta-analýz
doi :. 10,1371 /journal.pone.0091842.s002
(DOC)
Kontrolné S1.
PRISMA 2009 Kontrolný zoznam pre meta-analýz
doi :. 10,1371 /journal.pone.0091842.s003
(DOC)
Prietokový diagram S1.
PRISMA 2009 Diagram pre meta-analýz
doi :. 10,1371 /journal.pone.0091842.s004
(DOC)

• Ploche ONE: Román Funkčné TagSNP Rs7560488 v DNMT3A1 usporiadateľa je spojená s náchylnosťou k rakovine žalúdka moduláciou Promoter Activity
• Ploche ONE: ALDH2 a ADH1 Genetické polymorfizmy môže prispieť k riziku rakoviny žalúdka: metaanalýza