PLoS One: klinikai és prognosztikai jelentősége HIF-1α, PTEN, CD44v6 és Survivin gyomorrák: meta-Analysis

absztrakt katalógusa

Cél katalógusa

Ezt a tanulmányt, hogy mennyiségileg összefoglalni közzétett kiértékeléséhez szükséges adatokat a klinikai és prognosztikai jelentősége négy résztvevő fehérjék hipoxia-indukálható faktor-1 (HIF-1α) szabályozása metasztázis kaszkád.

módszerek

keresések felhasználásával végeztük a MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library és a kínai biomedicina adatbázisok nélkül nyelven korlátozás. Tanulmányok összeöntjük, és vagy az összefoglaló kockázati arány (RR) vagy esélyhányados (OR) számítottuk. Potenciális heterogenitás kerestük ki via katalógusa alcsoport és érzékenységi vizsgálatok és publikációs torzítás is végeztünk. Katalógusa

Eredmények katalógusa

tizenhét vizsgálatban értékelték a HIF-1α, 20 vizsgálatban értékelték foszfatáz és tenzinhomológ (PTEN), 20 vizsgálatban értékelték survivin, és 16 vizsgálatban értékelték CD44v6. Eredményeink azt mutatták, hogy a megnövekedett HIF-1α expresszió kapcsolódik egy szegény 5 éves teljes túlélés (RR = 1,508; 95% konfidencia intervallum (CI) 1,318-1,725; P < 0,001). Csökken a túlélés nagymértékben befolyásolta előrehaladott tumor invázió (OR = 3,050; 95% CI 2,067-4,501; p < 0,001), nyirokcsomó áttét (1415 beteg; OR = 3,486, 95% CI 2,737-4,440; p < 0,001), távoli metasztázis (OR = 6,635; 95% CI 1,855-23,738; P = 0,004), a vascularis invázió (OR = 2,368; 95% CI 1,725-3,252; p < 0,001), dedifferenciációt (OR = 2,112; 95% CI 1,410-3,163; P < 0,001), a tumor méretét (OR = 1,921; 95% CI 1,395-2,647; p < 0,001), és a magasabb TNM-beosztása (OR = 2,762; 95% CI 1,941-3,942; p < 0,001). Hasonlóképpen, aberráns expresszióját PTEN, CD44v6, és a survivin is megfigyelhetők voltak a tumorok korrelál szegény OS. A magasabb legkülső halál az 5 éves volt 1,637 (95% CI = 1,452-1,845; P < 0,001), 1,901 (95% CI = 1,432-2,525; P < 0,001), és 1,627 (95% CI = 1,384-1,913; P < 0,001), illetve az OR > 2 fő rétegzett metaanalízisének klinikai tényezők. katalógusa

Következtetések katalógusa

Eredményeink azt mutatják, hogy a HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivin mért immunhisztokémiai, lehet használni megjósolni a prognózis és a lehetséges invázió és metasztázis ázsiai gyomorrákos betegeknél. A stratégiák kidolgozása ellen részhalmaza fehérjék vezethet új terápiás megközelítéseket.

bevezető hivatkozás: Chen J, Li T, Liu Q, Jiao H, Yang W, Liu X, et al. (2014) Klinikai és prognosztikai jelentősége HIF-1α, PTEN, CD44v6 és Survivin gyomorrák: meta-analízis. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10,1371 /journal.pone.0091842 katalógusa

Szerkesztő: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japán katalógusa

Beérkezett: szeptember 17, 2013; Elfogadva: február 16, 2014; Megjelent: március 19, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Chen et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a munka támasztja alá a támogatások Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (81260339 és 81301886) és alapvető kutatási alapok Ningxia Orvostudományi Egyetem (XT2012009 és XQ2012014). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

gyomorrák egyik leginkább agresszív tumorok és hajlamos arra, hogy társítható peritoneális terjesztése, nyirokcsomó-metasztázis és hematogén metasztázis. Bár újabb fejleményei a diagnózis és a kezelés felajánlották nőtt a hosszú távú túlélés diagnosztizált betegek korai szakaszában gyomorrák prognózisa előrehaladott rák továbbra is lehangoló, egy 5 éves túlélési arány mindössze 10-15% [1], [2]. A betegek többsége előrehaladott betegségben meghalni komplikációk miatt kiváltott áttét, de nem ez az elsődleges tumor [3]. Nemrégiben egy sor sebességkorlátozó lépéseket már javasoltak tumorsejtek váljon metasztatikus [4]. A többlépcsős folyamatokat áll veszteség celluláris adhéziós, helyi invázió, mozgékonyságát, angiogenezis, intravasation, keringés, kiáramlást, letelepedése, és a premetastatic rést, és organotropic kolonizáció egyes szerveket [5]. Ezért azonosítása új markerek legfontosabb lépéseit metasztázis segít megjósolni kiújulás és a túlélés a betegek korai szakaszában a gyomorrák. Katalógusa

A hipoxia leírták, hogy közvetlenül hozzájáruljanak sok kritikus szempontjai rákbiológia, beleértve angiogenezis, epithelialis-mesenchymalis átalakulás, invázió, áttét, őssejt karbantartás, energia-anyagcsere, autokrin növekedési faktor jelátvitel, és tűzálló célzott terápiák [6], [7]. A legjobban jellemzett hipoxia válasz útvonal főleg közvetíti, egy transzkripciós faktor, az úgynevezett hypoxia által indukálható faktor-1 (HIF-1α) [8]. Jelenleg, a szám a célgének, ami által ellenőrzött HIF-1α, nagyobb, mint 1000, és lehet osztani a következő öt kategóriában: transzkripciós faktorok és a hiszton-módosítók; mátrix lebontó enzimek; receptor, receptor-asszociált kinázok, és transzporterek; mikroRNS célkitűzéseket; és a sejt-adhéziós molekulák és a membrán proteinek, [9] [10]. Ezen túlmenően, rutinszerű 1. fázis és a 4. fázis klinikai vizsgálatokban, hogy a cél a HIF-1α funkció vagy expressziós már elkészült, beleértve a kísérleti vizsgálatban orális topotekán kezelésére tűzálló előrehaladott szolid daganatok expresszáló HIF-1α és a hatása a dutaszterid on HIF- 1α és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a prosztata (Clinical Trial: NCT00117013, NCT00880672; http://clinicaltrials.gov/). A pozitív eredmények e klinikai vizsgálatok tovább erősítették az érdeklődés a kábítószer-fejlesztés célzó HIF-1α jelzés. Katalógusa

Annak ellenére, hogy a klinikai fejlesztés anti-HIF-1α terápiák prognosztikai és klinikai értéke HIF-1α túltermelése gyomorrák sejtek továbbra is tisztázatlan. Elengedhetetlen, hogy vizsgálja meg, hogy a daganatok, amelyekben a HIF-1α overexpresszálódik társított csökkentett túlélést. Mivel az előfordulási és halálozási aránya gyomorrák rendkívül magasabb Kelet-ázsiai különösen Kínában, Japánban és Koreában, bemutatunk egy meta-analízis értékelő prognosztikai egy részhalmaza fehérjék HIF-1α jelátviteli gyomorrákos betegek alcsoport különböző kontinensen. Reméljük, hogy a meta-elemzések keretet biztosít a hypoxia szabályozása metasztázis kaszkád és további feltárni szerepe a hipoxia /HIF-1α szabályozott kiemelt cél gének prognózis alapján különböző lépéseit áttét. A legfontosabb, hogy az elemzések génexpressziós profilokat a prognózist vezethet a fejlesztési klinikai módszereket lehet megjósolni a kimenetelét egyes betegek klinikai körülmények között. Katalógusa

Módszerek katalógusa

Keresési stratégia és kiválasztási kritériumok katalógusa

A meta-analízis segítségével végeztük előnyös jelentési tételek metaanalízisre nyilatkozata [11], [12]. A PubMed, EMBASE, Cochrane Library és a kínai nemzeti tudás infrastruktúra (CNKI) adatbázisok kerestünk (júniusáig 2013) nyelv nélkül korlátozások. Különböző kombinációi a következő kifejezéseket használtuk szűrésére potenciálisan kapcsolódó vizsgálatok: "prognózis" és a "túlélés" és a "gyomor" vagy "gyomor", valamint a "rák" vagy "karcinóma" vagy "tumor".

Tanulmányok vontunk be a meta-analízis, ha megfelelnek a következő feltételeknek: (1) diagnosztizáltak gyomorrák és a normál gyomornyálkahártya nyálkahártya emberben; (2) értékelt fehérjék immunhisztokémiai (IHC) módszer; (3) alkalmazott ázsiai kohortokra egészségügyi központok, valamint (4) volt a követési idő 5 évnél. A tanulmány kiválasztás alapja az egyesület fehérjék kapcsolódó HIF-1α közvetített tumor metasztázis jelátvitel és a prognózis. Hivatkozás a letöltött cikkek voltak határon keresett azonosítani azok a vizsgálatok, hiányzott a számítógépes szakirodalmi kutatás. Szerzők támogatható vizsgálatok kapcsolatot további releváns adatok meta-analízis. Azonban nem minden szerző válaszolt. Katalógusa

Adatgyűjtés és a módszertani megítélés katalógusa

Adat minden teljes publikáció tartalmazza szerző, évszám, ország, ellenanyag az értékeléshez, és a cut-off diagnosztikai alapuló kóros fehérje expresszióját. Ezen kívül is adatokat az olvasók száma, vak felolvasások, az ellenőrzések száma és esetek, mélysége invázió, nyirokcsomó státusz, távoli áttétek, TNM, vaszkuláris invázió, hiszto-differenciálás, a daganat mérete, a szex és kora gyomor rákos betegeknél. A teljes túlélési úgy definiáljuk, mint az eltelt idő a műtét halálra betegek gyomorrák. Minden esetben, a szóban forgó adatok az 5-éves túlélés nyerték Kaplan-Meier görbék. Katalógusa

Igyekeztünk gondosan elkerülni a párhuzamos adatok vizsgálatával minden kiadvány, a nevét valamennyi szerző, és a különböző egészségügyi központok részt. Amikor az egyén szerző számos cikket publikált nyert az azonos vagy egymást átfedő lakosság csak a legújabb vagy a legteljesebb cikket tartalmazza az elemzés; egyébként független elemeztük. Minden adat nyerték önállóan három kutató (Chen J, Li T, és Liu XX), és minden széthúzás sikerült megvitatni. Katalógusa

A statisztikai elemzés katalógusa

A jelen tanulmányban elemeztük három kategóriái rétegzett modell. Az első rétegzett többváltozós modellben végeztünk, hogy igazoljuk, hogy az egyes fehérje abnormálisan kifejezve gyomorrák összehasonlítva a normál gyomor nyálkahártyáját. A második eredmény a meta-analízis volt hatásának mérésére aberráns fehérje expresszió 5 éves teljes túlélés. A harmadik modell vizsgálatára használható prognosztikai fehérje expresszióját, amelyet korrigálni klinikai változók, így a nem, a kor, hiszto-differenciálás, a daganat mérete, mélysége invázió, vaszkuláris invázió, nyirokcsomó státusz, távoli áttétek, és a TNM stádium.

a klinikai jellemzőit az alábbi változók kerültek összehasonlításra: T _{1 és T 2 vs T 3 és T 4; Stage I és II Stage, vs. Stage III és IV-; jól és közepesen differenciálódás vs. szegény és differenciálatlan; daganatok nagyobb, mint 5 cm-es méretet vs. tumorok kevesebb, mint 5 cm; és a betegek 60 évnél idősebb és betegeket 60 év alattiak. katalógusa}

Az adatok egyesítjük elvégzésére meta-analízis segítségével STATA 9.0, és a két farkú p-érték kevesebb, mint 0,05 tekintettük statisztikailag jelentős. Kockázatbecsléseket arány (RR), illetve esélyhányados (OR) lemértük és egyesíteni a különböző modellek alapján mértékű heterogenitás. A heterogenitás vizsgálatok között volt mennyiségileg az I ^{2 statisztika, ami általában jelentős értékek ≥50%. Abban az esetben, heterogenitás, meta-analízis alkalmazásával végeztük a véletlen hatások modell feltárása után az okok a heterogenitás. Ellenkező esetben a fix hatások modelljét alkalmazták. Ezen túlmenően, az egyirányú érzékenységi elemzést végezni a stabilitását az eredményeket, vagyis egyetlen tanulmány meta-analízis törölték egyesével ellenőrizni, hogyan befolyásolja az egyes adathalmaz a egyesítjük RR (vagy OR ) [13], [14]. Mindkét Begg tölcsér telek és Egger tesztet alkalmaztunk, amelyek minden publikációs torzítás az egyes összevont vizsgálati csoportban. Katalógusa}

Eredmények katalógusa

Tanulmány kiválasztása és jellemzői katalógusa

átvizsgálása után a gyűjtemény kiadványok kapcsolódó fehérjéket hipoxia szabályozása metasztázis kaszkád és a prognózis azonosítottunk 73 tanulmány, hogy a használt IHC technikák értékelésére kifejezése négy fehérjék mi előzetes feltételeket a keresési stratégiát és a tanulmányi kiválasztása. Ezek közül 17 vizsgálatban értékelték a HIF-1α (-tól Liu et al., 2004, hogy Hoon Hur, és mtsai., 2013), 20 vizsgálat értékelte foszfatáz és tenzinhomológ (PTEN) (Li és mtsai., 2003 Hye Seung Lee et al., 2003), 20 vizsgálat értékelte survivin (az Yu és mtsai., 2002 perc a Kim és mtsai., 2011), és a 16. vizsgálatban értékelték CD44v6 (az Xin és mtsai., 2001 Dae-Woon EOM et al ., 2011) (1., 1. táblázat). A medián életkor betegek 57,7 év. A főbb jellemzői a benne vizsgálatok eredményét mutatja be az 1. táblázat és a táblázat S1, és a kiadványok végrehajtásához használt meta-analízisek felsorolt ​​referenciák S1. Katalógusa

értékelése és kifejezése négy specifikus fehérjék

különböző antitesteket értékeléséhez használt HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivin kifejezést. Között a csoport határozza meg, mint a HIF-1α-expressziót mutató öt felhasznált tanulmányok antitest NB-100-105 (Novus Biologicals CA) és három tanulmány használt antitest H-206 (Santa Cruz Biotechnologies CA) (1. táblázat). A cut-off pontot túltermelése HIF-1α kiválasztott legtöbb vizsgálatban 10% volt szempontjából ellenanyag hígítási kezdve 1:50 1:100 (1. táblázat). A medián frekvencia a részhalmaza kifejezett fehérjét gyomorrák 54,1% volt (tartomány: 38,9-80,2%), a HIF-1α, 61,2% -a (tartomány, 40,7-3,9%) a CD44v6, 55,6% -a (tartomány, 34,5-76,3% ) survivint, 43,3% -a (tartomány, 20,0-70,2%) a PTEN. A leírás a használt antitest a mellékelt vizsgálatok az 1. táblázat mutatja

Meta-analízis eredményeit

Korreláció HIF-1α expressziója között a gyomorrák és a normál gyomor nyálkahártyáját.

Elemzéseink ötvöző 8 független tanulmány, amely tartalmazta a 923 betegnél, és 898 kontroll, kiderült, hogy a HIF-1α túlexpressziót gyakran megfigyelhető gyomorrákos betegeknél, mint a párja normális szövetben. Az OR volt 272,194 (95% -os konfidencia intervallum (CI) 99,702-743,112, P < 0,001), anélkül, hogy vizsgálatok közötti heterogenitást (I ^{2 = 0,00%, alcsoport különbség P = 0,920) (2. táblázat). Katalógusa}

korrelációja HIF-1α expresszió az 5 éves teljes túlélés. katalógusa

Egy meta-analízis a prognosztikus HIF-1α kifejezés azt mutatták, hogy a teljes túlélési arány 5 évvel a kezdeti kezelés után szignifikánsan alacsonyabb volt abban az esetben a túlzott mértékben a HIF-1α a 10 tanulmány (1333 beteg). Az egyesített RR volt 1.508 (95% CI = 1,318-1,725; p < 0,001), az alacsony heterogenitás az adatok az (I ^{2 = 35,3%, alcsoport különbség P = 0,126) (ábra. 2, 2. táblázat). Amikor sékletrétegző az etnikai, az eredmények hasonlóak voltak azoknál a betegeknél, Kínából, Japánból, és Korea (ábra. 2, 2. táblázat). Katalógusa}

korrelációja HIF-1α expresszió klinikai változók. Katalógusa

Amikor sékletrétegző klinikopatológiai változók mélysége invázió gyomorrák, statisztikailag szignifikáns volt megfigyelhető. Betegek T _{3 és T 4 gyomorrák magasabb volt a HIF-1α expresszió 9 vizsgálatokban (1188 beteg; OR = 3,050, 95% CI = 2,067-4,501, a P < 0,001), mint azok a T 1 és T 2 gyomorrák, közepesen egyes vizsgálatok heterogenitása (I ^{2 = 53,8%, alcsoport különbség p = 0,027) (2. táblázat). Amikor rétegezésére a nyirokcsomó állapotát gyomorrák, az eredmények azt mutatták, hogy a túlzott mértékben a HIF-1α szignifikánsan összefüggött a nyirokcsomó-metasztázis 11 vizsgálat (1415 beteg; OR = 3,486, 95% CI = 2,737 -4,440, P < 0,001), alacsony közötti sokféleség tanulmányok (I 2 = 31,4%, alcsoport különbség P = 0,148) (2. táblázat). Amikor sékletrétegző a vaszkuláris invázió állapotát, a túltermelése HIF-1α mutatott szignifikáns összefüggést a jelenléte érinvázió 6 vizsgálatokban (798 beteg; OR = 2,368, 95% CI = 1,725-3,252, p < 0,001), alacsony között -study heterogenitás (I 2 = 43,5%, alcsoport különbség P = 0,115) (2. táblázat). Amikor sékletrétegző a távoli áttét gyomorrák, HIF-1α expressziója szignifikánsan összefüggött a távoli áttétek 5 vizsgálatokban (469 beteg; OR = 6,635, 95% CI = 1,855-23,738, p = 0,004), bár nyilvánvaló egyes vizsgálatok heterogenitás (I 2 = 73,3%, alcsoport különbség P = 0,005) (2. táblázat). Ha további csoportosítási a TNM a HIF-1α kifejezése stádiumú III és IV gyomorrák sokkal nagyobb volt, mint az I. stádiumú és II gyomorrák 10 tanulmány (1274 beteg; OR = 2,762, 95% CI = 1,941-3,942 P < 0,001), anélkül, hogy jelentős egyes vizsgálatok heterogenitása (I 2 = 48,4%, alcsoport különbség P = 0,042) (2. táblázat). katalógusa}}

Mi is megfigyelhető összefüggés a túlzott mértékben HIF-1α és szegény szövettani differenciálás 10 vizsgálatokban (1324 beteg), mivel az egyesített legkülső (95% CI) 2,112 (1,410-3,163, a P < 0,001), és a tumor méretét volt 1,921 (1,395-2,647, a P < 0,001), de nem a szex (0,905; 0,679-1,205, P = 0,495) és az életkor (0,846; 0,667-1,072, p = 0,166), az összes ázsiai beteg (2. táblázat).

Korreláció a PTEN expressziójának a prognózissal.

Az egyesített eredmények azt mutatták, hogy a PTEN expressziója ázsiai gyomorrákos betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontrollok között 11 vizsgálat (1498 beteg és 1164 kontroll; OR = 16,930, 95% CI = 8,613-33,280, P < 0,001) (2. táblázat ). Csökkentett PTEN expressziója korrelált a rossz általános túlélésének 9 tanulmány (1551 beteg; RR = 1,637, 95% CI = 1,452-1,845, p < 0,001) (3. És 2. táblázat). Az alcsoportok elemzése azt mutatta, a tendencia, hogy csökken PTEN szinttel együtt a következő tényezők: Az invázió mélységével (12 tanulmány, 1599 beteg; OR = 2,604, 95% CI = 1,554-4,366, p < 0,001); nyirokcsomómetastasis (18 tanulmány, 2258 beteg; OR = 2,484, 95% CI = 1,836-3,360, p < 0,001); távoli áttét (9 tanulmányok, 1393 beteg; OR = 2,528, 95% CI = 1,703-3,751, p < 0,001); TNM; 12 tanulmány, 1513 beteg; OR = 2,345, 95% CI = 1,601-3,435, p < 0,001); szövettani differenciálás (13 tanulmány, 1564 beteg; OR = 1,715, 95% CI = 1,371-2,145, p < 0,001); tumorméret (4 tanulmányok, 501 beteg; OR = 2,188, 95% CI = 1,468-3,259, a P < 0,001); sex (12 tanulmány, 1610 beteg; OR = 1,431, 95% CI = 1,126-1,818, p = 0,003); és az életkor (10 tanulmány, 1141 beteg; OR = 1,494, 95% CI = 1,148-1,944, p = 0,003) (2. táblázat). katalógusa

korrelációja CD44v6 kifejezés a prognózissal. katalógusa

A hasonló eredményt figyeltünk meg a CD44v6. A analízisével 9 tanulmány azt mutatta, hogy CD44v6 expressziót gyomorrák (758 beteg és 621 kontroll) szignifikánsan magasabb volt a kontroll csoporthoz képest (OR = 82,673, 95% CI = 44,980-151,953, P < 0,001) (3. táblázat). CD44v6 túlexpressziót járó magasabb a halálozás kockázata 5 év 5 vizsgálatokban (767 beteg; RR = 1,901, 95% CI = 1,432-2,525, p < 0,001) (ábra. 4, 3. táblázat). A daganatos betegségekkel kapcsolatos tényezők megnövekedett mélysége invázió (10 tanulmány, 932 beteg; OR = 2,251, 95% CI = 1,415-3,582, p = 0,001), nyirokcsomó áttétek (12 tanulmány, 1149 beteg; OR = 3,027, 95 % CI = 2,313-3,962, p < 0,001), a távoli áttétek (5 vizsgálatban 578 beteg; OR = 3,431, 95% CI = 2,157-5,456, p < 0,001), a vascularis invázió (6 vizsgálatokban 753 beteg; OR = 1,926 , 95% CI = 1,170-3,171, p = 0,01), szövettani differenciálás (8 tanulmányok, 573 beteg; OR = 1,704, 95% CI = 1,193 2,434, p = 0,003), és TNM-beosztása (7 tanulmányok, 589 beteg; VAGY = 3,918, 95% CI = 2,658-5,777, p < 0,001), amely méltó prognosztikai információt (3. táblázat). katalógusa

korreláció survivinexpresszió prognózissal. katalógusa

összevetve a normális kontrollal, a túltermelése survivin társult rosszabb eredményt gyomorrák között 11 vizsgálat (863 beteg és 839 kontroll; OR = 83,622, 95% CI = 46,476-150,455, P < 0,001) (3. táblázat). Ez az eredmény az összegyűjtött becslés volt statisztikailag szignifikáns káros az 5 éves teljes túlélés 6 vizsgálat (634 beteg; RR = 1,627, 95% CI = 1,384-1,913, p < 0,001) (ábra. 5, 3. táblázat). Csökkent túlélést erősen befolyásolta a tumor mérete (6 vizsgálatokban 701 beteg; OR = 1,508, 95% CI = 1,110-2,048, p = 0,009), a távoli áttétek (4 vizsgálatokban 423 beteg; OR = 1,901, 95% CI = 1,101 -3,280, p = 0,021), és a TNM (6 vizsgálatokban 520 beteg; OR = 3,215, 95% CI = 1,624-6,364, p = 0,001) (3. táblázat). katalógusa

Érzékenységvizsgálat és publikációs torzítás

a jelen tanulmányban érzékenységi elemzés azt mutatta, hogy az összevont (RR vagy OR) nem befolyásolta szignifikánsan elhagyásával egy tanulmány egy adott időben. Ezen túlmenően, az eredmények azt mutatták nem volt bizonyíték a publikációs torzítás a legtöbb alcsoportelemzések (2. és 3. táblázat). Ugyanakkor a potenciális torzítások megfigyelt mélysége invázió a HIF-1α (P _{torzítás = 0,017), eset-kontroll vizsgálat (P torzítás = 0,034) és a túlélés (P torzítás = 0,006 ) a PTEN-csoport, és eset-kontroll vizsgálat (P torzítás = 0,011), mélysége invázió (P torzítás = 0,027), és a teljes túlélés (P torzítás = 0,008) a survivin csoport kizárható a Begg és Egger vizsgálatok (2. és 3. táblázat). katalógusa}

Vita katalógusa

csaknem kétharmada a világ gyomorrák esetek Ázsiában (Kína, Japán és Korea) [15]. A halálozási rákbetegek nagyrészt okozta áttétek ahelyett, hogy azok primer daganatokat a diagnózis idején. Ezért azonosítása a betegség kiújulásának kockázata és a halálozás gyomorrákos betegek kritikus a betegek figyelésére, és válassza ki a megfelelő kiegészítő terápiák a klinikai gyakorlatban [16], [17]. Ugyanakkor hasznos biomarkerek előrejelzésére gyomorrák prognózisa a betegeknél nem tanulmányozták. Itt bevezettük az egyik alcsoportja potenciális biomarkerek klinikailag hasznos, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /survivin és pontosan becsült prognózis klinikopatológiai jelentősége. Katalógusa

Egyre több bizonyíték arra utal, hogy a hipoxiás tumor mikrokörnyezet, különösen a túltermelése HIF -1a, erősen érintett, mint a fémjelzi a legkülönbözőbb emberi rosszindulatú betegségek [18], [19]. Aktiváláskor a újszerű tumorszuppresszor gén PTEN [5], [20], a HIF-1α lehet transzkripció szabályozására számos hypoxia reagáló molekulák, amelyek hozzájárulnak a gyógyszer-rezisztencia, epithelialis-mesenchymalis átalakulás, a túlélést, az angiogenezist és a metasztázist [9] [10], [21], [22], [23], beleértve induktorok angiogenezis (pl VEGF), elterjedése szabályozó fehérjék (pl survivin), és mediátorok metasztázis (pl CD44v6, MMP, E- cadherin). Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a túlzott mértékű expressziója a HIF-1α történt medián gyakorisága 54,1% a gyomorrák. A betegek, akik magas szinten expresszált HIF-1α társítható volt rosszabb eredmény, egy megosztott kockázatokat teljes túlélés (RR = 1,508), amely hasonló volt hozzájutni, mint a nemrég megjelent tanulmány a hepatocellularis carcinoma (HR = 1,65) [24] . Sőt, aberráns expresszióját PTEN, CD44v6, és a survivin is megfigyelhetők voltak a tumorok korreláló az általában gyenge túléléssel, és a halálozás kockázata 5 éves 1,637, 1,901, és 1,627 volt (2. és 3. táblázat). Alcsoport elemzés megerősítette, hogy a csökkent túlélést szignifikánsan korrelált a fokozott dedifferenciációt, a daganat mérete, a fejlett tumor invázió, nyirokcsomó terjedését, távoli áttétek, vaszkuláris invázió, és a magasabb TNM, jelezve, fokozott biológiai agresszivitása és jobban szisztémás diffúzió.

a gyomor daganatok kiváltó jelentős fejlesztés az új véredények tumor növekedését, a karbantartás és a metasztázis [25], [26]. A magas a tumorsejtek szaporodásához indukálhat helyi hipoxia, ami egy erős ösztönzést a HIF-1α. A PTEN elvesztése a gyomorrák elősegíti a tumor angiogenezis és invázió növelésével VEGF expresszióját mennyiségének növelése révén az HIF-1α fehérje szintje, amely egy aktív folyamat, amely megköveteli a bomlás az extracelluláris mátrix, a növekedés a mikrovaszkuláris permeabilitás mind a vérben és nyirokerek, valamint az intersticiális folyadék nyomását (IFP) [27], előnyben a progresszió a intravasation és extravazációjában tumorsejteket. Ez kínál egy lehetséges magyarázatot a megfigyelt erős statisztikai szövetsége HIF-1α túltermelése előrehaladott tumor invázió, nyirokcsomó terjedését, vaszkuláris invázió, illetve távoli áttét. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a százalékos CD44 pozitív sejtek expresszáló variáns exonok v6 (CD44v6) a tumorsejtekben jelentősen lehetne növelni a HIF-1α-közvetített transzkripciót hipoxiás körülmények között [28]. CD44v6, egy sejtadhéziós molekula, már javasolta, hogy működnek a homing a limfociták, az extracelluláris mátrix kötődési, sejtmigráció, és invázió. Ezért a magas szintű CD44v6 expresszió is hozzájárulhatnak az agresszív fenotípusa. Ezen túlmenően, a upreguláció survivin által HIF-1α és PTEN hozzájárult cisplatin (CDDP) ellenállás, jelezve, hogy gátlása ezen utak lehet egy potenciális stratégia leküzdésére CDDP rezisztencia kezelésére gyomorrák [29].

Ezek az elemzések több fontos következménnyel jár. Először is, azt mutatják, hogy az abnormális expressziója a HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivin társított rosszabb eredményt, ami arra utal, hogy minden egyes fehérje lehet hasznos terápiás célpont gyógyszerré fejlesztésre. Jelenleg egyes klinikai vizsgálatok célzó HIF-1α /PTEN /Survivin különböző szakaszaiban vannak folyamatban, amely valószínűleg előnyös lakosság bizonyos feltételeknek (http://www.clinicaltrials.gov) (4. táblázat). Másodszor, az elemzések kiemelik a multiplex kialakulásának biomarkerek ellenőrző kezelésre adott klinikai felhasználása HIF-1α inhibitorok, és a prognózis értékelést. Azt is észrevettem, számos új-ly-publikált meta elemzéseket becslésére prognosztikus vagy HIF-1α vagy Survivin a gyomor rákos beteg [30], [31], [32], [33]. Közülük háromnegyede elektronikus adatbázisok segítségével azonosították megjelent tanulmány december előtt 2012-ben, az egyesített HR < 2. Mivel a hypoxia valószínűleg komplex, és akár ellentétes, hatások alatt különböző szakaszaiban tumor kialakulásának [5], [8], egyetlen molekula nem lehet használni önállóan megjósolni a teljes betegek prognózisát. Kombinációi résztvevő fehérjék HIF-1α szabályozása metasztázis kaszkád biztosítania kell növelni prognosztikus erővel az egyedi markerek magukat. Emellett rendszeresen értékeli a fő prognosztikai faktorok gyomorrák, mind tumor- és a beteggel kapcsolatos, akkor is értelmes hatásai vannak a diagnózis idején vagy műtéti kezelés, beleértve a mélység, a tumor invázió nyirokcsomó terjedése vénás invázió, TNM , a differenciálódást, a daganat mérete, valamint a nem és életkor. A jelen tanulmányban, a legtöbb kulcsfontosságú eredményeit metaanalízis klinikai változók közül az ázsiai betegek jelentősebb nagyságrendű hatással mérete OR > 2, és egyes esetekben > 3. Főszabályként a hüvelykujj, prognosztikai faktorként az RR (vagy OR) > 2 tekintik hasznos gyakorlati értéke [34]. Ezért úgy gondoljuk, eredményeinket több hasznos és pontos információkat a klinikai döntéshozatal tekintetében gyomorrák. Harmadszor, amint azt a korábbi jelentések, a VEGF tűnik szignifikáns prognosztikai tényező hematogén áttét gyomorrák (RR = 2,45, P = 0,000) [34], [35]. Ezen kívül, az általunk javasolt három másik gént, E-cadherin, Stat3, és MMP-9, mint prognózis biomarkerek tumor metasztázist. Ezért elemzések egyesíti a korábbi eredményeket mutathat lehetséges tengelye fellépése HIF-1α és onkogén jelátviteli (6.), Amelyek hozzájárulhatnak javítását prognózis értékelés funkcionális elemzés, és a kábítószer-célzott kezelés a megelőzés és kezelés gyomorrák. Ebből a szempontból, úgy véljük, hogy a meta-analízis igenis jelen pozitív jelentősége és újdonsága. Katalógusa

Vannak korlátok, meg kell jegyezni alapján a jelen elemzés. Először is, mert ez egy irodalmi alapú elemzést, amelyből túlnyomórészt pozitív eredményeket közzétették, becslésünk a szövetség között a HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivin és rossz kimenetel lehet felfújni. Ezért ezek az eltérések a következtetések különböző tanulmányok ösztönözte a kutatókat, hogy közzé adatait, függetlenül a jelentősége az eredményeket, amelyek korlátozhatják a publikációs torzítás. A jelen tanulmányban azt helyezte a hangsúlyt értékelése torzítást A tanulmányok és felismerje az esetleges források heterogenitás. Alcsoportelemzései etnikai és klinikai változók is végeztünk. Átfogóan értékelte a kiadvány torzítások segítségével Begg és Egger tesztek és nem érzékelt jelentős eltérést között a legtöbb tanulmány, kivéve a több említett tényezők az "Eredmények" fejezetben. Tekintettel erre, biztosak vagyunk abban, hogy az eredmények a meta-analízis megbízhatóak. Ezen kívül, nem tudtuk egyesíteni a hazárdok a halál, mert hiányzik a time-to-halálozási adatok. Csak kitalálta a kockázat aránya a halál fix időpontokban. Bár ez az intézkedés kevésbé erőteljes, mert nem veszi figyelembe a túlélés időtartama halálig, ez az egyetlen járható módszer a rendelkezésre álló adatok [36]. Katalógusa

Összefoglalva, elemzések azt mutatják, hogy a kóros expressziója HIF -1α, PTEN, CD44v6 és survivin mérve IHC, lehet megjósolni az 5 éves teljes túlélés kockázata és a lehetséges invázió és metasztázis gyomorrákos betegek, különösen az ázsiai betegek. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a fejlesztési stratégiák ellen részhalmaza fehérjék vezethet ésszerű terápiás kezelési programot gyomorrák. Ugyanakkor további nagymintás és nem ázsiai populáció-alapú vizsgálatok szükségesek. Katalógusa

alátámasztó információk katalógusa táblázat S1.
főbb jellemzői proteinkifejeződésekben a prognosztikai faktorok. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s001 katalógusa (DOC) hotelben Referencia S1.
kiegészítő hivatkozások beiratkozott a Meta-elemzések. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s002 katalógusa (DOC) hotelben ellenőrzőlista S1.
PRISMA 2009 Ellenőrző lista a metaanalízise. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s003 katalógusa (DOC) hotelben Flow Diagram S1.
PRISMA 2009 folyamatábra a metaanalízise. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0091842.s004 katalógusa (DOC) hotelben

• PLoS One: A Novel funkcionális TagSNP Rs7560488 a DNMT3A1 Promoter társul fogékonyság gyomorrák által szabályozású promoter aktivitását
• PLoS One: ALDH2 és ADH1 polimorfizmusok hozzájárulhat a veszélye gyomorrák: meta-analízis