Plos ONE: Klinična in prognostičnih Pomen HIF-1 a, PTEN, CD44v6 in survivin za želodca raku: metaanalizi

Povzetek

Namen

Ta študija je bila kvantitativno povzeti objavljenih podatkov za oceno kliničnih in napovedni pomen štirih proteinov, vključenih v hipoksija-inducibilnih faktor-1 (HIF-1α) ureditev metastaze kaskadni.

Metode

Ta stran je bila narejena z MEDLINE, Embase, Cochrane Library in kitajski biomedicina baze podatkov brez kakršnih koli jezikovnih omejitev. Študije zberemo in je bila izračunana bodisi razmerje povzetek tveganje (RR) ali razmerje obetov (OR). Možni viri heterogenosti so iskali preko
podskupine in analize občutljivosti, in objava pristranskost je bila opravljena tudi.

Rezultati

sedemnajst študije ocenili HIF-1α, 20 študije ocenili fosfataze in tensin homolog (PTEN), 20 študije ocenjene survivin in 16 študije ocenili CD44v6. Naši rezultati so pokazali, da se je povečala ekspresijo HIF-1α povezana s slabim 5 let skupnega preživetja (RR = 1,508; 95% interval zaupanja (CI) 1.318-1.725; P < 0,001). Zmanjšana je preživetje močno vplivala napredno tumorske invazije (OR = 3.050; 95% IZ 2.067-4.501; P < 0,001), limfnega vozla metastaze (1415 bolnikov ali = 3.486, 95% interval zaupanja 2,737-4,440; P < 0,001), oddaljena metastaze (OR = 6,635; 95% IZ 1,855-23,738; P = 0,004), vaskularne invazije (OR = 2,368; 95% IZ 1,725-3,252; P < 0,001), dedifferentiation (OR = 2,112; 95% IZ 1,410-3,163; P < 0,001), velikost tumorja (OR = 1,921; 95% IZ 1,395-2,647 P < 0,001) in višji stopnji TNM (OR = 2,762; 95% IZ 1,941-3,942 P < 0,001). Podobno so opazili tudi abnormalnih za PTEN, CD44v6 in survivin v tumorjih, da korelacijski s slabo OS. Višje oddaljene regije smrti na 5 let, je bila 1,637 (95% CI = 1,452-1,845; P < 0,001) 1,901 (95% CI = 1,432-2,525; P < 0,001) in 1,627 (95% CI = 1,384-1,913; P < 0,001), pri čemer bi ALI >. 2 za glavne stratumov meta-analiz kliničnih dejavnikov

Sklepi

Naše ugotovitve kažejo, da HIF-1 a /PTEN /CD44v6 /survivin, izmerjeno z imunohistokemijo, se lahko uporabljajo za napovedovanje prognozo in potencial za invazije in metastaz pri azijskih bolnikih z rakom želodca. Razvoj strategij proti tej podskupini proteinov lahko vodi do novih terapevtskih pristopov

Navedba. Chen J, Li T Liu Q Jiao H, Yang W, Liu X, et al. (2014) Klinična in prognostičnih Pomen HIF-1 a, PTEN, CD44v6 in survivin za Rak želodca: meta-analize. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10,1371 /journal.pone.0091842

Urednik: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japonska

Prejeto: 17. september 2013; Sprejeto: 16. februar 2014; Objavljeno: 19. marec 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo podprto z donacijami iz National Natural Science Foundation Kitajske (81260339 in 81301886) in temeljnih raziskovalnih skladov za Ningxia Medical University (XT2012009 in XQ2012014). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je eden izmed najbolj agresivnih tumorjev in kaže, da je povezana s peritonealno razširjanja, bezgavk metastaz in hematogenim metastaz. Čeprav so na voljo nedavni napredek v diagnosticiranju in zdravljenju povečala dolgoročnega preživetja za bolnike z diagnozo v zgodnjih fazah raka želodca, prognoza napredovalega raka še vedno žalostna, s 5-letno preživetje samo 10-15% [1], [2]. Večina bolnikov z napredovalim umre bolezni zaradi zapletov, ki jih metastaze induciranih vendar ni primarni tumor [3]. Pred kratkim sta bili predlagani niz korakov mere omejuje na tumorske celice, da postane metastatskega [4]. Postopki multi-step sestavljena iz izgube celične adhezije, lokalna invazija, gibljivost angiogenezo, intravazacijo, promet, ekstravazacijo, domače in premetastatic nišo in organotropic kolonizacije v določenih organov [5]. Zato bo prepoznavanje novih markerjev v ključnih korakov metastaz pomaga napovedati ponovitev in preživetje bolnikov v zgodnjih fazah raka želodca.

hipoksija so poročali, da neposredno prispevajo k več kritičnih vidikov biologije raka, vključno z angiogenezo, epitelnih-mezenhimskih prehod, invazija, metastaze, steblo vzdrževanje celic, presnovo energije, avtokrin rastnega faktorja signalizacijo in odporna na ciljnih terapij [6], [7]. Najbolj značilen odziv hipoksija pot večinoma posredovana preko transkripcijskega faktorja imenovanega hipoksija-inducibilnih faktor-1 (HIF-1α) [8]. Trenutno je število ciljnih genov, ki so pod nadzorom HIF-1 a, večja od 1000 in jih lahko razdelimo v pet skupin: transkripcijskimi faktorji in histonskih modifikatorji; razgradnih matrika encimi; receptor, kinaz receptorjev povezana, in prevozniki; Cilji microRNA; in celične adhezijske molekule in membranskih proteinov [9], [10]. Poleg tega so bila rutinska faza 1 in faza 4 kliničnih preskušanj, ki ciljajo na funkcijo HIF-1 a ali izraz končana, vključno s pilotnim sojenja peroralnega topotekana za zdravljenje ognjevzdržnih napredovalih solidnih novotvorbe izražajo HIF-1 a in učinkov dutasterida na HIF- 1α in vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) v prostati (Clinical Trial: NCT00117013, NCT00880672; http://clinicaltrials.gov/). Pozitivni rezultati iz teh kliničnih preskušanj so dodatno okrepili zanimanje za razvoj zdravil ciljanje HIF-1 a signalizacije.

Kljub kliničnega razvoja anti-HIF-1α terapij, za prognostično in klinične vrednosti HIF-1α prekomerno v želodčne rakave celice ostaja nejasna. Bistveno je, da se razišče, ali so tumorji, pri kateri je HIF-1α prekomerno povezan z zmanjšano preživetje. Kot sta incidenca in umrljivost stopnja raka želodca izredno višja v vzhodni Aziji, zlasti na Kitajskem, Japonskem in v Koreji, predstavljamo meta-analize oceni napovedni vpliv enega podskupini proteinov v HIF-1 a signalizacije pri bolnikih z rakom želodca v podskupini drugačen celine. Upamo, da bodo naši metaanalize zagotoviti okvir za ureditev hipoksija v metastaz kaskade in še bolj odkriti vlogo ključnih hipoksija /HIF-1 a-urejeno ciljnih genov na napovedi temeljijo na različnih stopnjah metastaz. Najpomembneje je, da lahko analize izražanja genov profilov na prognozo vodijo k nastanku kliničnih metod, ki se lahko uporabljajo za napovedovanje izida posameznih bolnikov v kliničnem okolju.

Načini

strategijo iskanje in merila za izbor

meta-analizo smo izvedli s pomočjo prednostnih predmetov poročanja za meta-analize izjavo [11], [12]. PubMed, Embase, Cochrane Library in infrastruktura kitajski National Knowledge (CNKI) podatkovne zbirke so iskali (do junija 2013), brez omejitev jezika. Različne kombinacije naslednjimi pogoji so bili uporabljeni za pregled potencialno povezanih študij. "Napoved" in "preživetje" in "želodca" ali "želodec", kot tudi "raka" ali "karcinom" ali "tumor"

Študije so bile vključene v meta-analize, če so izpolnjeni naslednji pogoji: (1) diagnosticirali raka na želodcu in normalno želodčne epitelija sluznice pri ljudeh; (2) je ocenila proteinov s pomočjo imunohistokemija (IHK) metode; (3) se uporablja azijskih kohorte iz zdravstvenih centrov, in (4) je bilo nadaljnje ukrepanje, čas več kot 5 let. Izbira študija je temeljila na regija proteinov, povezanih z HIF-1 a-posredovani tumor metastaz signalizacijo in prognozo. Reference pridobljenih izdelkov, so bili navzkrižno iskali, da prepoznajo vse študije, ki jo je računalniški literature zamudil. Avtorji primernih študij, je bil vzpostavljen stik za dodatne podatke, ki se nanašajo na meta-analizo. Vendar pa niso vsi avtorji odzvali.

Pridobivanje podatkov in metodološko oceno

Podatki pridobljeni iz vseh polnih vključeni avtorja, leto izdaje, država, protitelesa, ki se uporabljajo za ocenjevanje, in cut-off za diagnozo ki temelji na nenormalno ekspresijo proteina. Poleg tega so zbrani podatki o številu bralcev, zaslepljeni branja, število kontrol in primerov, globina invazije, status bezgavk, oddaljene metastaze, stopnji TNM, vaskularne invazije, histo-razlikovanja velikosti tumorja, spolu in starosti bolniki želodca z rakom. Celokupno preživetje je opredeljen kot čas, ki je potekel od operacije do smrti bolnikov z rakom želodca. V vseh primerih so bili podatki o interesu za 5-letne stopnje preživetja pridobljeni iz Kaplan-Meier krivulj.

Poskušali smo previdno izognili podvajanju podatkov, ki jih preučuje vsako publikacijo, imena vseh avtorjev, in gre za različne zdravstvene centre. Ko posameznik avtor objavil več člankov, pridobljenih iz istega ali prekrivanja prebivalstva, je samo najnovejša in najbolj popoln izdelek vključen v analizo; sicer pa so bili analizirani neodvisni podatki. Vsi podatki so bili pridobljeni neodvisno trije raziskovalci (Chen J, Li T, in Liu XX), in vse razlike so razrešili razpravo.

Statistična analiza

V tej študiji smo analizirali tri kategorije stratificiran modelov. Prvi stratificiran multivariatna model, je bila izvedena za potrditev, ali je bil vsak protein nenormalno izražen v raka želodca v primerjavi z običajnim želodčne sluznice. Drugi izid meta-analize je bil izmeriti vpliv odklonskega izražanja proteinov na 5-letno celokupno preživetje. Tretji model je bil uporabljen za pregled napovedno vrednost izražanja proteina, ki je bila popravljena s kliničnimi spremenljivkah, vključno spolu, starosti, histo-diferenciacije, velikost tumorja, globina invazije, vaskularne invazije, status bezgavk, oddaljenih metastaz in stopnji TNM.

na podlagi kliničnih značilnosti, smo primerjali naslednje spremenljivke: T _{1 in T 2 vs. T 3 in T 4; Faza I in faza II, v primerjavi s stopnjo III in Stage IV; dobro in zmerno razlikovanje proti revnim in undifferentiation; tumorjev večja od 5 cm v velikosti vs tumorjev manj kot 5 cm; in bolniki, starejši od 60 let, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 60 let.}

Podatki so bili združeni za izvedbo meta-analize z uporabo stata različico 9.0, in dve zimsko p-vrednost manjša od 0,05 smo upoštevali kot statistično pomembna. Ocene razmerij tveganja (RRS) ali razmerja obetov (OR) so bile tehtane in združili z uporabo različnih modelov, ki temeljijo na njihovem obsegu heterogenosti. Heterogenost različnih študijah je količinsko s pomočjo statistike I ^{2, ki je na splošno velja pomembna za vrednosti ≥50%. V primeru heterogenosti, je meta-analiza je bila opravljena z uporabo modela naključnih učinkov po raziskovanju vzrokov heterogenosti. Sicer pa je bil uporabljen model-fiksnih učinkov. Poleg tega, je enosmerna analiza občutljivosti izvedli za oceno stabilnosti rezultatov, in sicer ena študija v meta-analizi je bila izbrisana ena naenkrat preveriti vpliv posameznih podatkov iz o združenem RR (ali ALI ) [13], [14]. Oba Begg je lijak parcele in Egger na testu so bili uporabljeni za določitev kakršne koli objave pristranskost za vsako izmed združenih študijskih skupin.}

Rezultati

Izbira študija in značilnosti

Po pregledu zbirko publikacije o beljakovin, povezanih z ureditvijo hipoksije na metastaz kaskade in prognozo, smo identificirali 73 študij, ki uporabljajo tehnike IHC za oceno izražanje štirih proteinov na naših predhodnih meril v strategiji iskanja in izbire študija. Od tega 17 študije ocenili HIF-1 a (od Liu et al., 2004 do Hoon Hurov, et al., 2013), 20 študije ocenili fosfataze in tensin homolog (PTEN) (od Li et al., 2003, da hye Seung Lee et al., 2003), 20 študije ovrednotili survivin (od Yu et al., 2002 min Kim et al., 2011) in 16 študije ovrednotili CD44v6 (od Xin et al., 2001, da Dae-Woon EOM et al ., 2011) (sl. 1, tabela 1). Srednja starost bolnikov je bila stara 57.7 let. Glavne značilnosti vključenih študij so prikazani v tabeli 1 in tabeli S1, in publikacije uporabljajo za izvajanje meta-analize, ki so navedene v Reference S1.

Vrednotenje in izražanje štirih posebnih proteinov

različne protitelesa smo uporabili za oceno HIF-1 a /PTEN /CD44v6 /survivin izraz. Med skupino določi kot NB-100-105 HIF-1α-prekomerno, pet študij uporablja protiteles (Novus Biologicals; OPO) in treh študij, ki se uporabljajo protitelesa H-206 (Santa Cruz, biotehnologij, CA) (tabela 1). Ločnice za prekomerno HIF-1 a ga izbrali v večini študij so v smislu redčenju protiteles v razponu od 1:50 do 1:100 (tabela 1) je bila 10%. Mediana frekvenca za podskupino proteinov, izraženih v rakom želodca je bila 54,1% (razpon, 38,9-80,2%) za HIF-1 a, 61,2% (razpon, 40,7-3,9%) za CD44v6, 55,6% (razpon, 34,5-76,3% ) za survivin, in 43,3% (razpon: 20,0-70,2%) za PTEN. Opis protiteles, ki se uporabljajo v vključenih študij je prikazan v tabeli 1.
Rezultati

metaanaliza

Korelacija HIF-1α izražanja med rakom želodca in normalno želodčne sluznice.

Naše analize, ki združuje 8 neodvisnih študij, ki so vključevale 923 bolnikov in 898 kontrol, je pokazala, da je bila HIF-1α prekomerno pogosto opazili pri bolnikih z rakom želodca v primerjavi z nasprotne normalnega tkiva. Oddaljenih regij je bila 272,194 (95% interval zaupanja (CI) 99,702-743,112, P < 0,001)., Brez heterogenosti med študijami (I ^{2 = 0,00%, podskupina razlika P = 0,920) (tabela 2)}

Korelacija HIF-1α izražanja s 5-letno celokupno preživetje.

Meta-analiza na prognostično vrednost HIF-1α izražanja je pokazala, da je bila splošna stopnja preživetja pri 5 let po začetnem zdravljenju znatno nižje v primerih, s pretirano izražena HIF-1 a v 10 študijah (1333 bolnikov). Kombinirana RR je bilo 1,508 (95% CI = 1,318-1,725; P < 0,001), z nizko stopnjo heterogenosti v podatkih (I ^{2 = 35,3%, podskupina razlika P = 0,126) (slika 2, tabela 2.). Ko stratifikacije za narodnosti, so bili rezultati podobni med bolniki iz Kitajske, Japonske in Koreje (sl. 2, tabela 2).}

Korelacija HIF-1α izražanja s kliničnimi spremenljivk.

Ko stratifikacije clinicopathological spremenljivke po globini invazije raka želodca so opazili statistično značilnih razlik. Bolniki s T _{3 in T 4 želodčni rak imela višji HIF-1α ekspresijo v 9 študijah (1188 bolnikov, OR = 3,050, 95% CI = 2.067-4.501, P < 0,001) kot tisti s T 1 in T 2 želodčnega raka, z zmerno heterogenosti med študijami (I ^{2 = 53,8%, podskupina razlika P = 0,027) (tabela 2). Ko stratifikacije za status bezgavk raka želodca, so rezultati pokazali, da je prekomerno HIF-1α značilno povezana z bezgavkah metastaze v 11 študijah (1415 bolnikov, OR = 3,486; 95% CI = 2,737 -4,440, P < 0,001), z nizko stopnjo heterogenosti med študijami (I 2 = 31,4%, podskupina razlika P = 0,148) (tabela 2). Ko stratifikacije vaskularne statusa invazijo, prevelike količine HIF-1 a so pokazali pomembno povezavo s prisotnostjo žilne invazije v 6 študij (798 bolnikov ali = 2.368, 95% CI = 1.725-3.252, P < 0,001), z nizko med -study heterogenost (I 2 = 43,5%, podskupina razlika P = 0,115) (tabela 2). Ko stratificiranja oddaljenih metastaz raka želodca, je HIF-1α izraz bistveno povezana z oddaljenih metastaz v 5 študijah (469 bolnikov, OR = 6,635; 95% CI = 1,855-23,738, P = 0,004), čeprav z očitno med učenje heterogenost (I 2 = 73,3%, podskupina razlika P = 0,005) (tabela 2). Ko nadalje stratifikacije oder TNM, HIF-1α izražanje bolnikov z faze III in IV rakom želodca je bila precej višja od tiste, s stadijem I in raka II želodca v 10 študijah (1274 bolnikov, OR = 2,762; 95% CI = 1,941-3,942 , P < 0,001), brez večjega heterogenosti med študijami (I 2 = 48,4%, podskupina razlika P = 0,042) (tabela 2)}}

opazili smo tudi povezavo med pretirano izražena HIF-1 a s. slaba histološki razlikovanje v 10 študijah (1324 bolnikov), ker so bile združene najbolj oddaljene regije (95% CI) 2,112 (1,410-3,163, P < 0,001) in velikost tumorja je bil 1,921 (1,395-2,647, P < 0,001), ne pa za seks (0,905; 0,679-1,205, P = 0,495) in starost (0,846; 0,667-1,072, P = 0,166), med vsemi azijskimi bolnikov (tabela 2)

Korelacija PTEN izražanja s prognozo.
.

Skupni rezultati so pokazali, da je bila PTEN izraz v azijskih bolnikih z rakom želodca znatno nižja od kontrole med 11 študij (1498 bolnikov in 1164 nadzorih ali = 16,930, 95% CI = 8.613-33.280, P < 0,001) (tabela 2 ). Zmanjšana PTEN izraz povezana s slabim celokupno preživetje v 9 študije (1551 pacientov, RR = 1,637; 95% CI = 1,452-1,845, P < 0,001) (. Slika 3 in tabela 2). Analiza podskupin je pokazala trend, ki znižane stopnje PTEN so bili povezani z naslednjimi dejavniki: globina invazije (12 študij, 1599 bolnikov ali = 2.604, 95% CI = 1.554-4.366, P < 0,001); bezgavka metastaze (18 študije, 2258 bolnikov, OR = 2.484, 95% CI = 1.836-3.360, P < 0,001); oddaljene metastaze (9 študije, 1393 bolnikov, OR = 2,528; 95% CI = 1,703-3,751, P < 0,001); TNM fazi; 12 študije, 1513 bolnikov; ALI = 2,345, 95% CI = 1,601-3,435, P < 0,001); histološki diferenciacija (13 študije, 1564 bolnikov, OR = 1.715, 95% CI = 1,371-2,145, P < 0,001); velikost tumorja (4 študij, 501 bolnikov, OR = 2,188; 95% CI = 1,468-3,259, P < 0,001); sex (12 študije, 1610 bolnikov, OR = 1.431, 95% CI = 1,126-1,818, P = 0,003); in starost (10 študije, 1141 bolnikov, OR = 1.494, 95% CI = 1,148-1,944, P = 0,003).. (tabela 2)

Korelacija CD44v6 izražanja s prognozo

podobne rezultate so opazili za CD44v6. Združena analiza 9 študij je pokazala, da je bil CD44v6 izraz na raka želodca (758 bolnikov in 621 kontrol) bistveno višja v primerjavi s kontrolno (OR = 82,673, 95% CI = 44,980-151,953, P < 0,001) (tabela 3). CD44v6 overexpression bila povezana z večjim tveganjem za smrt po 5 letih v 5 študijah (767 bolnikov; RR = 1,901, 95% CI = 1.432-2.525, P < 0,001) (. Slika 4, tabela 3). Faktorjev, povezanih s tumorji, povečana globina invazije (10 študij, 932 bolnikov, OR = 2.251, 95% CI = 1,415-3,582, P = 0,001), bezgavko metastaze (12 študije, 1149 bolnikov, OR = 3.027, 95 % CI = 2,313-3,962, P < 0,001), oddaljenih metastaz (5 študij, 578 bolnikov, OR = 3.431, 95% CI = 2.157-5.456, P < 0,001), vaskularna invazija (6 študij, 753 bolnikov, OR = 1.926 95% CI = 1,170-3,171, P = 0,01), histološke diferenciacija (8 študij, 573 bolnikov, OR = 1.704, 95% CI = 1.193 2,434, P = 0,003), in stopnja TNM (7 študij, 589 bolnikov; ALI = 3,918, 95% CI = 2,658-5,777, P <.. 0,001), ki izjemno napovedni podatke (tabela 3)

Korelacija survivin izražanja s prognozo

V primerjavi z običajnimi kontrolami, prevelike od survivin je bila povezana z slabši rezultat v raka želodca med 11 študij (863 bolnikov in 839 kontrol, ali = 83.622, 95% CI = 46.476-150.455, P < 0,001) (tabela 3). Ta rezultat združenih ocena je bila statistično značilna za škodljivo, 5-letno celokupno preživetje v 6 študij (634 bolnikov; RR = 1,627; 95% CI = 1,384-1,913, P < 0,001) (Slika 5, tabela 3.). Zmanjšana preživetje je močno vplivala na velikost tumorja (6 študij, 701 bolnikov, ali = 1.508, 95% CI = 1,110-2,048, P = 0,009), oddaljenih metastaz (4 študije, 423 bolnikov ali = 1.901, 95% CI = 1.101 -3,280, P = 0,021), in stopnja TNM (6 študij, 520 bolnikov;. OR = 3,215; 95% CI = 1,624-6,364, P = 0,001) (tabela 3)

analiza občutljivosti in objava pristranskosti

v tej študiji analiza občutljivosti je pokazala, da je zbrana RR (ali ali) ni pomembno vplivala opustitev vsako posamezno študijo v določenem času. Poleg tega so rezultati pokazali, ni bilo dokazov objave pristranskosti za večino analiz podskupini (tabela 2 in 3). Vendar so potencialne pristranskosti opazovati globino invazije za skupini HIF-1 a (P _{bias = 0.017), študija primerov in kontrol (P bias = 0,034) in celokupno preživetje (P pristranskost = 0,006 ) za skupino PTEN in študije primerov in kontrol (P pristranskost = 0,011), globina invazije (P pristranskost = 0,027) in celokupno preživetje (P pristranskost = 0,008), za skupine survivin mogoče izključiti s Begg je in Egger je teste (tabela 2 in 3).}

Pogovor

Skoraj se pojavita dve tretjini želodca primerov raka na svetu, v Aziji (Kitajska, Japonska in Koreja) [15]. Umrljivost bolnikov z rakom je s metastazami namesto svojih primarnih tumorjev v pretežni meri posledica ob diagnozi. Zato je ugotavljanje tveganja ponovitve bolezni in smrtnosti pri bolnikih z rakom želodca je bistvenega pomena za spremljanje bolnikov in izbrati primerno dodatno terapijo v klinični praksi [16], [17]. Vendar, uporabne biomarkerji za napoved prognozo bolnikov z rakom želodca niso dobro raziskano. Tukaj smo uvedli eno podmnožico možnih klinično uporabnih biomarkerjev, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /survivin in natančno ocenjena njihova prognoza in clinicopathological pomena.

Pritrdilni dokazi kažejo, da hipoksično tumor mikrookolje, predvsem prevelike količine HIF -1a, so močno vpleteni kot znak različnih človeških malignih bolezni [18], [19]. Ko se aktivira z novo zaviralnih genov PTEN [5], [20], HIF-1α lahko transkripcijsko urediti številne hipoksijo odzivno molekul, ki prispevajo k odpornosti na zdravilo, epitelijske-mezenhimskih tranzicije, preživetje, angiogenezo in metastaze [9] [10] [21] [22] [23], vključno z induktorjev angiogenezo (npr VEGF), širjenje regulatornih proteinov (npr survivin) in mediatorjev metastaze (npr CD44v6, MMP, E- kadherina). V tej študiji smo ugotovili, da prevelike količine HIF-1 a pojavila pri srednji frekvenci 54,1% raka želodca. Bolniki, ki so izrazili visoko stopnjo HIF-1 a so bili povezani z slabšem rezultatu, pri zbirnem tveganje za celokupno preživetje (RR = 1,508), ki je bil podoben, kot če bi v nedavno objavljeni študiji o karcinomom jetrnih celic (HR = 1,65) [24] . Poleg tega so opazili abnormalnih za PTEN, CD44v6 in survivin tudi v tumorjih korelacijo s slabim celokupno preživetje, tveganje za smrt pri 5 let 1.637, 1.901 in 1.627, v tem zaporedju (tabela 2 in 3). Analiza podskupin je potrdila, da se je zmanjšala za preživetje močno povezana s povečanim dedifferentiation, velikost tumorja, napredne tumorske invazije, bezgavk širjenje, oddaljenih metastaz, vaskularne invazije, in višji stopnji TNM, kar kaže na povečano biološko agresivnost in večjo možnost sistemskega difuzije.

želodcu tumorji lahko povzročijo precejšnje razvoj novih krvnih žil za rast tumorja, vzdrževanje in metastaz [25], [26]. Visoka proliferacije tumorskih celic lahko povzroči lokalno hipoksije, ki je močna spodbuda za HIF-1 a. Izguba PTEN raka želodca spodbuja tumorsko angiogenezo in invazijo s povečanjem ekspresije VEGF s povečanjem nivoja proteina HIF-1 a, ki je aktiven proces, ki zahteva degradacijo zunajceličnega matriksa, povečanje mikrovaskularno prepustnosti tako v krvi in limfatičnega posode in intersticijska tlak tekočine (IFP) [27], ki podpira napredovanje intravazacijo in ekstravazacije tumorskih celic. To lahko ponudi možno razlago za opaženo močno statistično združenje HIF-1 a prekomerno z napredno tumorske invazije, bezgavk širjenje, vaskularne invazije, in daljni metastaz. Nedavne študije so pokazale, da je mogoče odstotek CD44 pozitivnih celic, ki izražajo variantne eksoni v6 (CD44v6) v tumorskih celicah znatno poveča HIF-1α posredovano transkripcijo pod hipoksične pogoje [28]. CD44v6, ena adhezijska molekula celic, je bilo predlagano, da deluje v zajemanje limfocitov, ekstraceličnega matriksa vezave, celični migraciji in invazije. Zato lahko visoka stopnja CD44v6 izražanja prav tako prispevajo k agresivni fenotip. Poleg tega Povecanje od survivin jih HIF-1 a in PTEN prispevali k cisplatin (CDDP) upornosti, kar kaže, da je lahko inhibicija teh poteh možno strategijo za premagovanje upora CDDP pri zdravljenju raka želodca [29].

Te analize še več pomembnih posledic. Najprej bomo pokazali, da je nenormalen izraz HIF-1 a /PTEN /CD44v6 /survivin je povezana s slabšo izidom, kar nakazuje, da je lahko vsak protein uporaben terapevtski cilj za razvoj drog. Trenutno nekaj kliničnih preskušanj, ki ciljajo HIF-1 a /PTEN /survivin v različnih fazah, se razvijajo, kar bo verjetno koristilo populacije z določenimi pogoji (http://www.clinicaltrials.gov) (tabela 4). Drugič, analize poudarjajo pomen razvijanja več biomarkerjev za odziv na zdravljenje spremljanje, klinične uporabe zaviralcev HIF-1α, in oceno prognoze. Opazili smo tudi nekaj novih-ly-publicated meta analize ocenjevanja napovedno vrednost bodisi HIF-1 a ali survivin na želodčni bolnik z rakom [30], [31], [32] [33]. Med njimi so bile uporabljene tri četrtine elektronskih baz podatkov za identifikacijo objavljenih študij pred decembrom 2012, s kombinirano VP < 2. Ker je verjetno, da so zapleteni in celo nasprotna hipoksija, učinke v različnih fazah razvoja tumorja [5], [8], vsaka posamezna molekula ni mogoče uporabiti za samostojno napovedati celoten prognozo bolnikov. Kombinacije proteinov, vključenih v ureditev HIF-1 a od metastaz kaskade morajo zagotoviti povečala napovedno moč nad samimi posameznih označevalcev. Poleg tega sistematično ocenjevanje glavnih prognostičnih dejavnikov pri raku želodca, tako tumor- in sorodnih bolnik, ima lahko tudi pomembne posledice v času diagnoze ali kirurškem posegu, tudi globine tumorske invazije, bezgavk širjenje, venska invazija, oder TNM diferenciacijo, velikost tumorja, kot tudi spol in starost. V tej študiji so najbolj ključni rezultati meta-analize kliničnih spremenljivk med azijskih bolnikih je pokazala obseg velikosti izvršijo ALI > 2, in v nekaterih primerih > 3. Kot pravilo palca, na prognostični dejavnik z RR (ali ali) > 2 se šteje, da so koristne praktične vrednosti [34]. Zato menimo, da naši rezultati bodo zagotovile bolj uporabne in točne informacije za postopke kliničnega odločanja v zvezi z rakom želodca. Tretjič, kot je razvidno iz naših prejšnjih poročilih, se zdi, da je pomemben prognostični dejavnik za hematogenim metastaze raka želodca (RR = 2,45, P = 0,000) [34], [35] VEGF. Poleg tega smo predlagali tri druge gene, E-kadherina, stat3 in MMP-9, kot Prognoza biomarkerjev tumorske metastaze. Zato, analize, ki združuje prejšnje rezultate lahko pokaže morebitno os ukrepov s HIF-1 a in njegovo onkogenega signalno pot (sl. 6), ki bi lahko prispevali k izboljšanju oceno prognoze, funkcionalno analizo in terapijo s ciljanjem na drog pri preprečevanju in zdravljenju raka želodca. S tega vidika menimo, da je naša meta-analiza pa res to pozitiven pomen in novosti.

Obstajajo tudi omejitve, ki jih je treba opozoriti na podlagi sedanje analize. Najprej zato, ker je ta analiza temelji na literaturo, iz katere so bili objavljeni pretežno pozitivne rezultate, naša ocena za povezave med HIF-1 a /PTEN /CD44v6 /survivin in slabega izida lahko napihnjena. Zato so razlike v sklepih različnih študij spodbuja raziskovalce, da objavi svoje podatke glede pomena njihovih rezultatih, ki lahko omejujejo pristranskosti objave. V tej raziskavi smo dali poudarek na ocenjevanju pristranskosti čez študij, in ugotoviti vse možne vire heterogenosti. Analiza podskupin glede na narodnost in so bile izvedene tudi klinični spremenljivke. Mi celovito ocenila predsodke publikacijo s pomočjo testov Begg je in Egger-jev in ni zaznati kakršno koli bistveno odstopanje med večini študij, razen za več dejavnikov, navedenih v razdelku »Rezultati«. Glede na to, smo prepričani, da so rezultati našega meta-analize zanesljiv. Poleg tega nismo mogli združiti razmerja nevarnosti smrti zaradi pomanjkanja podatkov čas do smrti. Mi samo pogruntal razmerje tveganja smrti na fiksnih časovnih točkah. Čeprav je ta ukrep manj robustna, saj ne upošteva trajanja preživetja do smrti, to je edina izvedljiva metoda razpoložljivih podatkov [36].

Na koncu naše analize kažejo, da je zmotno izraz HIF -1α, PTEN, CD44v6 in survivin, merjena z IHC, lahko napovedujejo 5-letno splošno tveganje preživetja in možnosti za invazijo in metastaz pri bolnikih z rakom želodca, še posebej v azijskih bolnikih. Ti podatki kažejo, da bi razvoj strategij proti tej podskupini proteinov vodi do razumnega terapevtskega programa zdravljenja za rakom želodca. Vendar pa so potrebni nadaljnji velik vzorec in ne-azijskih študij, ki temeljijo na prebivalstvu.

Podpora Informacije
Tabela S1.
Glavne značilnosti beljakovin izrazov na prognostičnih dejavnikov
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s001
(DOC)
Reference S1.
Dodatne reference vpisani v meta-analize
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s002
(DOC)
Kontrolni S1.
PRISMA 2009 Kontrolni seznam za Meta-analize
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s003
(DOC)
Flow Diagram S1.
PRISMA 2009 Flow Diagram za Meta-analize
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s004
(DOC)

• Plos ONE: Roman Funkcionalna TagSNP Rs7560488 v DNMT3A1 Promotor je povezan z dovzetnostjo za Rak želodca s spreminjanjem Promotor Activity
• Plos ONE: ALDH2 in ADH1 genetskih polimorfizmov lahko prispevajo k tveganju želodčnega raka: A Meta-Analysis