PLoS ONE: Aktivering af STAT3 i Human Gastric Cancer Cells via Interleukin (IL) -6-type Cytokin Meldefunktioner korrelerer med kliniske implikationer

Abstrakt

Baggrund

signal transducere og aktivatorer af transkription 3 (STAT3) signalvejen spiller en vigtig rolle i onkogenese, angiogenese, immunitet, og tumorceller invasion. I den foreliggende undersøgelse, vi undersøgt sammenhængen mellem interleukin (IL) -6 /STAT3 signalvejen med T-lymfocytter og klinisk implikation for patienter med mavekræft.

Metoder

Halvfjerds én patienter, som gennemgik gastrektomi grund gastrisk adenocarcinom blev undersøgt. Blodprøver blev opsamlet før og efter kirurgisk gastrektomi at kvantificere niveauerne af IL-6, IL-10 og VEGF under anvendelse af et enzymbundet immunosorbentassay, samt T lymfocytundergrupper (CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +, CD4 + /CD8 +) og naturlige dræberceller (NK) celler ved en flowcytometri. Endvidere blev ekspressionen af ​​IL-6, survivin, STAT3, STAT3 phosphorylering (p-STAT3), og VEGF bestemt i human gastrisk cancer og tilstødende normale slimhinde gennem Western blot og immunhistokemi.}

Resultater

Postoperative niveauer af IL-6, IL-10 og VEGF i serum var signifikant lavere end præoperative niveauer. Procentdele af T-celle-undergrupper og NK-celler i blodet blev forøget signifikant efter postoperative uger 1 sammenlignet med præoperative gruppe, som blev yderligere forstærket ved 1 måned efter gastrektomi. Derudover blev ekspressionen af ​​IL-6, survivin, STAT3, p-STAT3, og VEGF forøget i humane gastriske cancervæv sammenlignet med tilstødende normale slimhinde. Deres ekspression var forbundet med TNM fase af mavekræft. Niveauet af STAT3-aktivering i kliniske prøver blev korreleret med IL-6-ekspression. Alle gastrisk tumor prøver, som udtrykte p-STAT3, udtrykte også IL-6 med svag udtryk påvist i tilstødende normal slimhinde.

Konklusion

Øget IL-6-induceret aktivering af STAT3 blev observeret i neoplastisk gastrisk væv, som positivt korreleret med tumorudvikling. Desuden var IL-6 og STAT3 downstream signaler, såsom IL-10 og VEGF reduceres hos patienter efter fjernelse af mavekræft sammenlignet med præ-operation. Derfor kan inhibering af IL-6 /STAT3 signalvejen tilvejebringe en ny terapeutisk strategi mod mavekræft

Henvisning:. Wang Z, Si X, Xu A, Meng X, Gao S, Qi Y et al . (2013) Aktivering af STAT3 i Human Gastric Cancer Cells via Interleukin (IL) -6-type Cytokin Meldefunktioner korrelerer med kliniske implikationer. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10,1371 /journal.pone.0075788

Redaktør: Raya Khanin, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, USA

Modtaget: 7. oktober, 2012; Accepteret: August 21, 2013; Udgivet: 7 okt 2013

Copyright: © 2013 Dong et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse , udført i forfatternes laboratorium, blev støttet af tilskud fra Pædagogisk Kommissionen i Anhui provinsen, Kina (Grant nr kj2011Z210) .De finansieringskilderne havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskript .

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er den anden mest almindelige årsag til kræft-relaterede dødsfald, og næsten en million nye tilfælde diagnosticeres på verdensplan hvert år [1]. Den samlede overlevelse sats er ikke væsentligt forbedret, selv om tidlig diagnosticering og terapeutiske behandlinger er i udvikling. Dette er til dels på grund af ufuldstændig forståelse af mekanismen bag tumorgenese og metastase af mavekræft.

Signal transducer og aktivator af transkription 3 (STAT3) er en transkriptionsfaktor, som kan aktiveres ved tyrosinphosphorylering som respons på vækst faktorer og cytokiner (dvs. interleukin [IL] -6). IL-6, som oprindeligt blev karakteriseret som en B-celle differentieringsinducerende cytokin, er en cytokin, som spiller vigtige roller i en overflod af biologiske funktioner, herunder inflammation, plasmacytom genese, immunoglobulinproduktion ved mediering cellevækst, celleproliferation, og celleoverlevelse [ ,,,0],2-4]. Afhængig af celletypen, IL-6 har evnen til at virke gennem forskellige klassiske protein kinase pathways, herunder mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og phoshatidylinositol-triphosphat kinase (PI-3-kinase) [5]. IL-6 binder til IL-6-receptor (IL-6R), som forbinder med gp130, aktiverer derfor transkriptionsfaktorer STAT1 og STAT3, via Janus-kinase (JAK), hvilket fører til alvorlige uventede konsekvenser i neoplastisk vækst [6, 7]. Efter aktivering, STAT3 translokerer hurtigt til nucleus, og binder til genkendelsessekvensen i promotoren af ​​målgener (fx cyclin D1, Bcl-2, Bcl-XL, matricemetalloproteinaser og vaskulær endotel vækstfaktor [VEGF]), således at deres transskription [8-10]. Alle disse mål gener impliceret i reguleringen af ​​cellernes overlevelse, angiogenese, immun unddragelse, og betændelse i tumor microenvionment.

STAT3 aktivering bidrager til vækst stimulering, anti-apoptose, og angiogenese, som er signifikant forbundet med inflammation, immunitet, og onkogenese [7,11,12]. Følgelig konstitutiv aktivering af STAT3 er ansvarlig for en række forskellige humane cancere, herunder ovariecancer, brystcancer, leukæmi, prostatacancer, hoved- og halscancer, og pancreascancer [13-17]. Blokade af JAK /STAT3 signal kan inhibere væksten af ​​humane cancere [17]. For nylig, STAT3 er blevet påvist at spille en afgørende rolle i opretholdelsen af ​​gastrisk overlevelse cancerceller [18-22]. Konstitutiv aktivering af STAT3 er prædiktiv for dårlig prognose i human gastrisk cancer [23-25]. Imidlertid er det stadig uvist, hvor aktiveret STAT3 via interleukin (IL) -6-typen cytokin signalering associerer med T-lymfocyt ændring under progression af human gastrisk cancer. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme, hvorvidt IL-6 /STAT3 signalvejen associerer med T lymfocyt ændringer, og korrelerer med udviklingen af ​​humane gastrisk cancer.

Materialer og Metoder

Patienter, Experimental design og behandling

Denne undersøgelse er i overensstemmelse med reglerne fastsat af Anhui Medical University Komité, der følger proceduren skitseret i WMA Helsinki-erklæringen-etiske principper for medicinsk forskning med mennesker. Alle patienter blev screenet og behandlet med henblik på undersøgelsen ved Tilknyttede Hospital i Anhui Medical University, Hefei, Kina, og underskrevet en informeret samtykkeerklæring. De menneskelige etik retningslinjer i klinisk forskningsprojekt nr kj2011Z210 (Tilskud fra Pædagogisk Kommissionen i Anhui provinsen, Kina, PI: Dr. Zhengguang Wang) blev drøftet og godkendt af Human Ethics Committee i First Affiliated Hospital i Anhui Medical University marts 25, 2011. Alle inkluderede patienter gennemgik total eller subtotal gastrektomi. Efter operationen, hver patient fik fire cyklusser eller flere af kemoterapi (kemoterapi: FOLFOX4 program).

egnede patienter blev voksne (18 år til 75 år) med biopsi-bekræftede gastrisk adenocarcinom, som havde tidligere gennemført mindst fire cyklusser af kemoterapi. Ifølge en tilfældig procedure (1: 1-forhold) i forskning, alle patienter havde normal lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion (beskrevet som hvide blodlegemer ≥3.5 × 10 ^{9 celler /L, blodplader ≥80 x 10 9 celler /l, total bilirubin ≤ 2 × øvre normalgrænse, hæmoglobin ≥9.0 g /dl og kreatinin ≤170 mmol /l), og status ECOG performance mellem 0-2. Patienter blev ekskluderet for alvorlige lidelser, perifer neuropati (NCI-CTC1 niveau og derover), graviditet eller amning. Patienter, der havde verificerede fjernmetastaser blev udelukket.}

Klinisk Monitoring

Svar af helbredende terapi blev evalueret ved immunforsvaret på, før og efter hver behandling. Kræft patientens livskvalitet score ud af 60 point, hvor en dårlig livskvalitet var mindre end 20 point, og fattige for 21 til 30 minutter, normalt for 31 til 40 point, godt for 51 til 60 minutter.

Serumprøver Salg

Perifer serum (5 ml) blev opsamlet før behandling og postoperativ uge 1 samt efter en måned. Serum blev centrifugeret ved 2000 rpm pr minut i 10 minutter, og den øvre væske (serum) blev opsamlet.

Bestemmelse af serumcytokiner

Alle blodprøver uden EDTA blev centrifugeret straks, og derefter supernatanter blev alle opbevaret ved -80 ° C indtil analyse. Serumkoncentrationerne af humant IL-10, IL-6 og VEGF blev kvantificeret ved et enzymbundet immunsorbentassay (ELISA) ifølge producentens instruktioner. Sættene af IL-10, IL-6 og VEGF blev leveret af R &D Systems (R &D Systems, CA).

Bestemmelse af T lymfocyt delmængder

T lymfocyt delmængder i blodet blev bestemt ved anvendelse af et flowcytometer [26,27]. Identifikationen af ​​T-celle-undergrupper var baseret på ekspressionen af ​​CD3, CD4 og CD8, Kort beskrevet blev 100 pi EDTA antikoaguleret blod inkuberet med 20 pi relevante monoklonale reagens indeholdende anti-CD4-FITC, anti-CD8- PE, og anti-CD3-PE-Cy5 (Beckman Coulter), efterfulgt af tilsætning af 2 ml erytrocytter lyseopløsning. Prøver blev beskyttet mod lys ved stuetemperatur i 10 min. Leukocyt celleoverfladen integritet blev opretholdt af en blid, ikke-vask erythrocyt lyserende metode. Blandingen blev centrifugeret ved 4 ° C i 12000 rpm /min i 5 min, og supernatanten blev fjernet. Cellepellets blev vasket med phosphatpufret saltvand (PBS) opløsning og opsamles ved centrifugering. Endelig blev prøven resuspenderet i 1 ml PBS, og målt med en FACSCalibur ™ flowcytometer. Købet og analyseprøve blev opnået ved flowcytometer og et fuldt automatiseret software-reagens kombination.

Immunhistokemi

Sektioner (5 um tykke) af formalin-fikseret, paraffinindlejrede primære gastriske prøver fra gastrektomi blev farvet med et anti-STAT3 antistof (STAT3 F-2: sc-8019, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) [22,25]. Niveauerne af VEGF, survivin, og IL-6 i mavens prøver blev bestemt ved en anti-VEGF antistof (1: 100 fortynding, Santa Cruz Biotechnology), et anti-survivin antistof (1: 100 fortynding, Santa Cruz Biotechnology), og et anti-IL-6-antistof (1:50 fortynding; Santa Cruz Biotechnology), hhv. Negative kontroller var vævssnit immunofarvede med uspecifik IgG-antistof. Specifikt antistof farvning blev visualiseret under anvendelse af et diaminobenzidin substrat kit. Objektglassene blev observeret under et lys-felt mikroskop. Og derefter analyseret integralet optiske densitet (OD) værdi alle billeder, relative protein ekspressionsniveauerne var kvanti fi ceret densitometrisk og udtrykt i den gennemsnitlige optiske densitet (MOD) enheder.

Western blot-analyse

Hele væv lysater blev fremstillet fra humane gastriske væv med RIPA-buffer. Western blotting blev udført under anvendelse af et anti-IL-6, anti-VEGF, anti-survivin, anti-STAT3 og phosphoryleret STAT3 (Tyr705) antistoffer (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) [22]. Proteiner blev påvist under anvendelse af forøget kemiluminescens-systemet ifølge producentens instruktioner (Tanon 4500, Shandong Aibo teknologi Co., Kina). Lig belastning af prøven blev bestemt ved kvantificering af protein samt ved Fornyet probing membraner til β-actin som et husholdning protein.

Statistisk analyse

Data blev udtrykt som gennemsnit ± SD. Alle statistiske analyser blev udført i SPSS 15.0 softwarepakke. Sammenligningen af ​​multiple grupper blev analyseret med envejs variansanalyse (ANOVA) efterfulgt af LSD test og Dunnett-test. P
. ≪ 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Demografiske karakteristika af patienter

Otte én patienter blev rekrutteret til undersøgelsen, og 10 tilfælde blev trukket tilbage på grund af svigt af opfølgning og død. Som vist i tabel 1, fyrre seks patienter var mænd og femogtyve patienter var kvinder. Ved T-værdi, blev 8 tilfælde indgår i T1, 12 tilfælde i T2, 7 tilfælde i T3, og 54 tilfælde i T4. Histopatologiske observationer viste 62 sager udstillet regional lymfeknude invasion og 9 tilfælde hade ingen lymfeknude metastaser. Ifølge TNM mellemstationer, blev 5 patienter klassificeret som fase I, 7 patienter som stadie II, 8 patienter som stadie III og 51 patienter som stadie IV.
N
Procent
SexMale4664.8Female2535.2Age (år) < 501521.1≥505678.9Primary tumor siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter tumor < 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph node metastasisPresent6287.3Absent912.7Length af postoperativ behandling. < 3w5374.6≥3w1825.4Extent af gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. demografiske karakteristika for de 71 gastrisk patienter
CSV Hent CSV

Analyse af Serum prøver Kvantificering IL-6, IL-10 og VEGF

i denne undersøgelse 71 patienter var støtteberettigede. Før og ved afslutningen af ​​hver operation blev patienternes serumprøver kvantificeres for cytokinniveauer. I denne undersøgelse niveauerne af IL-6, IL-10 og VEGF blev kvantificeret for at bestemme enhver signifikant forskel mellem cytokinkoncentrationer i serum præoperativt og postoperativt. Tabel 2 viste signifikant reduktion af cytokin koncentration af IL-6, IL-10 og VEGF i postoperative serumprøver sammenlignet med præoperative niveauer (p < 0,05). Niveauerne af disse cytokiner blev yderligere reduceret i postoperative måneder 1 sammenlignet med dem i postoperative uge 1 (tabel 2). Disse resultater antyder, at niveauer af IL-6, IL-10 og VEGF er reduceret efter gastrektomi.
Variabel
n
IL-6 (ng /L)
IL-10 (ng /ml )
VEGF (ng/L)
Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5^{*779.7±166.7*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2**731.9±144.6*6275.5±2029.6*Table 2. Sammenligning af serum cytokinniveauer af IL-6, IL-10 og VEGF i mavecancerpatienter.
Data er gennemsnit ± SD. Sammenlignet med den præoperative gruppe, * * P < 0,01, * P < 0,05. CSV Hent CSV}

Analyse af T-celle-undergrupper i patienter og kontrolpersoner

De procentdele af T-celle-undergrupper blev analyseret i blodet hos en kohorte af mavecancerpatienter før og efter gastrektomi ved anvendelse af flowcytometri. Vi fandt, at procentdele af T-celle-undergrupper (CD3 ^{+, CD4 +), og CD4 + /CD8 + forhold samt NK-celler blev forøget signifikant efter postoperative-uge 1, som blev yderligere forstærket i postoperative måneder 1 sammenlignet med dem før gastrektomi (tabel 3). Imidlertid blev procentdelen af ​​CD8 + faldt efter 1 måned efter fjernelse af gastrisk cancer (tabel 3). Disse resultater indikerer, at immun tilstand forbedres efter fjernelse af mavekræft.
Variabel
n
CD3 + (%)
CD4 + (%)
CD8 + (%)
CD4+/CD8+
NK
Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1*24.3±8.41.5±0.9*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4**42.1±6.3**22.5±7.9*1.9±0.8**34.2±7.9**Table 3. Sammenligning af T lymfocytundergrupper under forskellige tidspunkter i mavecancerpatienter.
Data er gennemsnit ± SD. Sammenlignet med den præoperative gruppe, ** P < 0,01, * P < 0,05. CSV download CSV}

Ekspression og cellulære fordeling af IL-6, survivin STAT3, og VEGF i gastrisk cancer væv Salg

ekspression og cellulære fordeling af IL-6, survivin, STAT3 og VEGF i gastriske væv og tilstødende normal mucosa af patienter med gastrektomi blev undersøgt under anvendelse af immunhistokemisk farvning. Det blev konstateret, at expreesion af STAT3 blev forøget i foci af gastriske cancervæv sammenlignet med dens svage ekspression af STAT3 i det tilstødende normale slimhinde (figur 1). Den STAT3 farvning blev primært lokaliseret i kernerne i gastriske cancerceller. Tilsvarende ekspression af IL-6, overleve og VEGF blev også stærkt forøget i gastrisk cancer væv sammenlignet med dem i det tilstødende normale slimhinde (figur 1).

For yderligere at bekræfte, at forøget ekspression af STAT3, p- STAT3, IL-6, survivin og VEGF i gastrisk cancer væv, udførte vi også western blotting for at bestemme deres niveauer ved hjælp af anti-STAT3, anti-phosphoryleret STAT3 (Tyr705), anti-IL-6, anti-survivin, anti-VEGF-antistoffer , henholdsvis. Som forventet blev et enkelt bånd observeret ved anvendelse af hvert antistof (figur 2A), og proteinet niveauer af IL-6, survivin, STAT3, p-STAT3 og VEGF i humane gastriske cancer væv var alle signifikant højere end i det tilstødende normale slimhinde væv (alle P < 0,001, figur 2B). Disse resultater implicerer, at IL-6 /STAT3 signaler aktiveres i gastrisk cancer væv.

IL-6 /STAT3-aktivering korreleret med TNM stadie i gastrisk cancer

Som vist i tabel 4, den øgede ekspression af STAT3 ved immunhistokemi blev signifikant korreleret med TNM fase af mavekræft. Tilsvarende blev procentdelen af ​​IL-6, overlever, og VEGF-ekspression steget betydeligt i højere TNM fase sammenlignet med lav TNM fase af gastrisk cancer (tabel 4). Disse resultater viser, at aktivering af IL-6 /STAT3 vej er forbundet med TNM stadium af mavekræft.
STAT3
P Drømmeholdet værdi
Survivin
P Drømmeholdet værdi
IL-6
P Drømmeholdet værdi
VEGF
P Drømmeholdet værdi
+ -

+ -

+ -

+ -

Normal gastrisk tissue4 (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%) 272 (6,7%) 28Gastric kræftvæv I2 (40%) 34 (80%) 11 (20%) 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P < 0,057 (100%) 0P < 0,054 (57,1%) 3P < 0,055 (71,4%) 2P < 0.01III7 (87,5) 16 (75%) 27 (87,5%) 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%) 047 (92,2%) 444 (86,2%) 7Table 4. Sammenhæng mellem STAT3, survivin, IL-6, VEGF udtryk og TNM stadier i mavecancerpatienter.
CSV Hent CSV

diskussion

IL-6 og dens downstream signaler, såsom STAT3, spiller væsentlige roller i processen med in fl ammation og afvigende immunitet samt carcinogenese [28-30]. STAT3 aktiveres i nogle få sekunder eller timer og derefter deaktiveres for at opretholde homeostase under normal omstændigheder. Men STAT3 aktivering fortsætter, som udløser onkogen transskription under unormale forhold [25,31]. Mere tyder øget ekspression og aktivering af STAT3 i human gastrisk karcinom [18-25,32]. Det er fortsat uklart, om forøget IL-6 /STAT3-aktivering korrelerer med afvigende immunitet i progressionen og invasion af gastrisk cancer. I den foreliggende undersøgelse, observerede vi niveauerne af IL-6, IL-10 og VEGF i serum var signifikant reduceret efter fjernelse af mavekræft. Dette er forbundet med forøgede procentdele af CD3 ^{+ og CD4 + T-lymfocytter samt NK-celler. Desuden blev IL-6 /STAT3 signaler herunder overlevende og VEGF signifikant forøget i gastrisk carcinom væv sammenlignet med tilstødende normale slimhinde. Samlet set vores resultater giver det første bevis på, at forøget IL-6 /STAT3-aktivering korrelerer med afvigende immunitet, der fører til progression og invasion af mavekræft.}

IL-6 er blevet vist at forbedre invasion af gastriske cancerceller gennem vedvarende aktivering af STAT3 [33,34]. Dette er i overensstemmelse med vores resultater, at IL-6-ekspression markant var forbundet med STAT3, og de var begge overudtrykt i human gastrisk cancer. Svag ekspression af både IL-6 og STAT3 blev fundet i det tilstødende normale slimhinde. Øget VEGF og survivin ekspression skyldes stærkt aktivering af IL-6 /STAT3, hjælper gastriske kræftceller til at vokse hurtigere og fremme fjernmetastase [22,35-37]. Fjernelse af mavekræft fører til en reduktion af IL-6 og VEGF. Dette antyder, at tumormikromiljøet også spiller en vigtig rolle i aktivering IL-6 /STAT3 pathway, som danner en ond cirkel for at fremme tumorgenese og invasion.

Kræft immunesurveillance er en vigtig proces for at eliminere tumorceller [38]. Dette bekræftes, at øget antal T lympocytes i tumorvæv er signifikant korreleret med lavere frekvens af metastase, gentagelse og lang overlevelse trods eksisterer kontroversielle rapporter [27,39] [34]. Men tumorer har en evne til at undslippe immunesurveillance. IL-10 er en af ​​de immunosuppressive cytokiner, som er forhøjet i blodet i fremskreden mavekræft [40-42]. Dette fører til manglende evne til at eliminere tumorceller i tumormikromiljøet. Faktisk gastriske kræftceller selv kan udskille IL-10, hvilket kan forklare dens reduktion hos patienter efter fjernelse af mavekræft i forhold til præ-operation i nærværende undersøgelse. IL-10 har en dobbelt virkning på T-lymfocytter og NK-celler [42-44]. Dette er i overensstemmelse med vores resultater, at antallet af T-lymfocytter og NK-celler er steget i cirkulationssystem af patienter efter fjernelse af gastrisk cancer sammenlignet med præ-operation. Vore undersøgelser støtter også tanken, at gastrisk cancer patienter efter postoperative uger 1 stadig har en ubalance i deres T-celle-undergrupper, men tæt på normal efter postoperative måneders 1. Imidlertid ekspressionen af ​​IL-10 og infiltrering af T-lymfocytter ( fx CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +) samt deres korrelation inden tumorvæv er ikke kendt, som har brug for yderligere undersøgelser.}

Det er vist, at STAT3-aktivering i tumor celler kan mediere en immunreaktion ved at inhibere aktiviteten af ​​immunceller gennem inflammatoriske cytokiner sandsynligvis frigive fra invaderende tumorvæv [12,45]. Vores data indikerer, at STAT3 signalveje spiller en vigtig rolle i at fremskynde immunologisk tolerance. De fleste af de tidligere undersøgelser har rapporteret, at STAT3-aktivering i aggressive maligniteter og andre carcinomer er en negativ prognostisk faktor. Vores resultater har også vist, at en mere aggressiv klinisk adfærd mavekræft med aktiveret STAT3, såsom hyppigere stort fartøj invasion, og lavere komplet resectability. Roller STAT3 i immunreaktioner, tumorvækst og reduktion af T-celle infiltration i kræftceller indikerer en ny mekanisme for denne cellulære faktor [45,46]. Aktivering af STAT3 var en markør for positiv klinisk adfærd. Disse fund indikerer, at STAT3 kan fungere som en regulator af gastrisk cancer på grund af sin forbindelse med IL-6. Med disse data i tankerne, og andre nye undersøgelser af STAT3 signalvejen, er det værd at udforske en ny STAT3 målrettet behandling for mavekræft [47-49].

Som konklusion, IL-6-induceret aktivering af STAT3 observeres i neoplastisk gastrisk væv, som positivt korreleret med tumorudvikling. Desuden var IL-6 og STAT3 downstream signaler, såsom IL-10 og VEGF reduceres hos patienter efter fjernelse af mavekræft sammenlignet med præ-operation, dette var forbundet med genvinding af T-lymfocytter og NK-celler i perifere kredsløb hos disse patienter. Derfor kan hæmning af IL-6 /STAT3 signalvejen giver en ny terapeutisk strategi mod mavekræft.

Tak

Vi takker alle patienter og deres familier. Vi takker også alle medlemmer af vores laboratorium for deres tekniske bistand, værdifulde kommentarer og opmuntring. Vi takker Dr. David J. Blake fra Fort Lewis College for kritisk læsning af dette manuskript.

• PLoS ONE: Forbedret Expression Long Ikke-Coding RNA hotair er forbundet med udvikling af gastrisk Cancer
• PLoS ONE: SULF2 methylering associeret med In Vitro cisplatin Følsomhed og Klinisk effekt for mavekræft Patienter behandlet med en modificeret FOLFOX Regimen