PLoS ONE: Activering van STAT3 in Human MaagKanker Cells via Interleukine (IL) -6-Type cytokine Signaling correleert met Clinical Implications

De abstracte

Achtergrond

Het signaal transducers en activatoren van transcriptie 3 (STAT3) signaalweg speelt een belangrijke rol in oncogenese, angiogenese, immuniteit, en tumorcel invasie. In de huidige studie, onderzochten we de associatie van interleukine (IL) -6 /STAT3 signaleringsroute met T-lymfocyten en klinische implicaties bij patiënten met maagkanker.

Methods

Zeventig één patiënten ondergingen gastrectomie vanwege adenocarcinoom van de maag werden bestudeerd. Bloedmonsters werden verzameld voor en na chirurgische gastrectomie om de niveaus van IL-6, IL-10 en VEGF onder gebruikmaking van een enzymgekoppelde immunosorbent assay, en T lymfocyten kwantificeren (CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +, CD4 + /CD8 +) en natural killer (NK) cellen door flowcytometrie. Verder is de expressie van IL-6, survivine, STAT3, STAT3 fosforylatie (p-STAT3) en VEGF werden bepaald in menselijke maagkanker en aangrenzend normaal slijmvlies via Western blot en immunohistochemie.}

Resultaten

Postoperatieve niveaus van IL-6, IL-10 en VEGF in serum significant lager dan preoperatieve niveaus. Percentages van T-cel subsets en NK-cellen in het bloed waren significant verhoogd na postoperatieve weken 1 vergeleken met preoperatieve groep verder bij 1 maand werd verhoogd na gastrectomie. Bovendien zijn de expressie van IL-6, survivine, STAT3, p-STAT3 en VEGF verhoogd menselijke maagkanker weefsels in vergelijking met aangrenzend normaal mucosa. Hun expressie werd geassocieerd met TNM maagkanker. Het niveau van STAT3 activering in klinische monsters werd gecorreleerd met IL-6 expressie. Alle tumormonsters maag, die p-STAT3 expressie, eveneens uitgedrukt IL-6 met zwakke expressie gedetecteerd in aangrenzend normaal mucosa.

Conclusie

Verhoogde IL-6 geïnduceerde activering van STAT3 werd waargenomen in neoplastisch maagweefsel, die positief gecorreleerd met tumorprogressie. Bovendien, IL-6 en STAT3 downstream signalen zoals IL-10 en VEGF werden verlaagd bij patiënten na verwijdering van maagkanker vergeleken met pre-operatie. Derhalve kan remming van de IL-6 /STAT3 signaleringsroute een nieuwe therapeutische strategie tegen maagkanker verschaffen

Citation:. Wang Z, X Si, Xu A, Meng X, Gao S, Qi Y, et al . (2013) Activering van STAT3 in Human MaagKanker Cells via Interleukine (IL) -6-Type cytokine Signaling correleert met klinische implicaties. PLoS ONE 8 (10): e75788. doi: 10.1371 /journal.pone.0075788

Editor: Raya Khanin, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 7 oktober 2012; Aanvaard: 21 augustus 2013; Gepubliceerd: 7 oktober 2013 |

Copyright: © 2013 Dong et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Deze studie , uitgevoerd in het laboratorium van de auteurs, werd ondersteund door subsidies van Educational Commissie van de provincie Anhui, China (Grant No. kj2011Z210) .De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de bereiding van het manuscript .

Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen, en bijna 1 miljoen nieuwe gevallen gediagnosticeerd wereldwijd elk jaar [1]. De totale overleving niet significant verbeterd, maar vroege diagnose en therapeutische behandelingen zijn in ontwikkeling. Dit is gedeeltelijk te wijten aan onvolledige inzicht dat ten grondslag ligt tumorigenese en metastase van maagkanker.

Signaal transducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) een transcriptiefactor, die kan worden geactiveerd door tyrosinefosforylering in respons op groei factoren en cytokines (dat wil zeggen, interleukine [IL] -6). IL-6, die oorspronkelijk werd gekarakteriseerd als een B-cel differentiatie-inducerende cytokine, is een cytokine die een belangrijke rol spelen bij een grote verscheidenheid aan biologische functies waaronder ontsteking, plasmacytoom ontstaan, immunoglobuline productie door te bemiddelen celgroei, celproliferatie en celoverleving [ ,,,0],2-4]. Afhankelijk van het celtype, IL-6 heeft nog steeds kan optreden door verschillende klassieke proteïne kinase pathways, inclusief mitogeen geactiveerd eiwitkinase (MAPK) en phoshatidylinositol-trifosfaat kinase (PI-3 kinase) [5]. IL-6 bindt aan de IL-6 receptor (IL-6R), die associeert met gp130, activeert derhalve transcriptiefactoren STAT1 en STAT3, via de Janus-geassocieerde kinase (JAK), leidt tot ernstige onvoorziene gevolgen neoplastische groei [6, 7]. Na activering STAT3 snel transloceert in nucleus en bindt aan herkenningssequentie in de promotor van doelgenen (bijvoorbeeld cycline D1, Bcl-2, Bcl-xL, matrix metalloproteïnasen en vasculaire endotheliale groeifactor [VEGF]), waardoor de transcriptie verhogen [8-10]. Al deze target genen zijn betrokken bij de regulering van overleving van de cel, angiogenese, het immuunsysteem fraude, en ontsteking in tumor microenvionment.

STAT3 activering bijdraagt ​​aan de groei stimuleren, anti-apoptose en angiogenese, dat is significant geassocieerd met ontsteking, immuniteit, en oncogenese [7,11,12]. Bijgevolg constitutieve activering van STAT3 is verantwoordelijk voor een verscheidenheid aan menselijke kankers, zoals eierstokkanker, borstkanker, leukemie, prostaatkanker, hoofd- en nekkanker en alvleesklierkanker [13-17]. Blokkade van de JAK /STAT3 signaal kan de groei van menselijke kankers [17] remmen. Recent is aangetoond dat STAT3 is een centrale rol in het handhaven van maagkanker cellen overleven [18-22] spelen. Constitutieve activering van STAT3 is voorspellend voor een slechte prognose bij humane maagkanker [23-25]. Echter nog steeds niet geweten hoe STAT3 geactiveerd via interleukine (IL) -6-type cytokine signalering associeert met T lymfocyt verandering tijdens de progressie van menselijke maagkanker. Het doel van deze studie was te bepalen of IL-6 /STAT3 signaleringsroute associeert met T-lymfocyt veranderingen, en correleert met de progressie van humaan maagcarcinoom.

Materialen en Werkwijzen

Patiënten Experimental ontwerp en behandeling

Dit onderzoek voldoet aan de voorschriften van Anhui Medical University Ethisch Comité, dat het protocol beschreven in WMA Verklaring van Helsinki-ethische beginselen voor medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen volgt bedongen. Alle patiënten werden gescreend en behandeld voor het doel van de studie aan de Affiliated Hospital van Anhui Medical University, Hefei, China, en een informed consent formulier ondertekend. De menselijke ethiek richtlijnen in het klinisch onderzoeksproject No. kj2011Z210 (Subsidies van Onderwijs Commissie van de provincie Anhui, China, PI: Dr. Zhengguang Wang) werd besproken en goedgekeurd door de ethische commissie van de Mens in de Eerste Affiliated Hospital van Anhui Medical University op maart 25, 2011. Alle ingeschreven patiënten ondergingen in totaal of subtotaal gastrectomie. Na de operatie, elke patiënt kreeg vier cycli of meer van chemotherapie (chemotherapie regimes: FOLFOX4 programma).

In aanmerking komende patiënten waren volwassenen (18 jaar tot 75 jaar oud) met biopsie bevestigde adenocarcinoom van de maag, die eerder afgerond had ten minste vier cycli van chemotherapie. Volgens een willekeurige procedure (1: 1 verhouding) in het onderzoek hadden alle patiënten een normale lever-, nier- en beenmergfunctie (genaamd witte bloedcellen ≥3.5 × 10 ^{9 cellen /L, bloedplaatjes ≥80 x 10 9 cellen /l, totaal bilirubine ≤ 2 × bovengrens van Normaal, hemoglobine ≥9.0 g /dL en creatinine ≤170 micromol /l), en de status ECOG prestaties tussen 0-2. Patiënten werden uitgesloten voor ernstige aandoeningen, perifere neuropathie (NCI-CTC1 niveau en hoger), zwangerschap of borstvoeding. Patiënten die metastasen op afstand had gecontroleerd werden uitgesloten.}

Clinical Monitoring

Antwoorden van de curatieve therapie werden geëvalueerd door het immuunsysteem aan, voor en na elke behandeling. levenskwaliteit patiënt kanker score van 60 punten met een slechte kwaliteit van leven was minder dan 20 punten, en slecht voor 21 tot 30 minuten, gewoonlijk 31 tot 40 punten, goed voor 51 tot 60 minuten.

Serummonsters

Peripheral serum (5 ml) werd verzameld voorafgaand aan de behandeling en postoperatieve week 1 en na een maand. Serum werd gecentrifugeerd bij 2000 rpm per minuut gedurende 10 minuten, en de bovenste vloeistof (serum) werd verzameld.

Bepaling van serum cytokinen

Alle bloedmonsters zonder EDTA werden onmiddellijk gecentrifugeerd en supernatanten werden alle opgeslagen bij -80 ° C tot getest. De serumconcentraties van humaan IL-10, IL-6 en VEGF werden gekwantificeerd door een enzymgekoppelde immunosorbenstest (ELISA) volgens de instructies van de fabrikant. De kits van IL-10, IL-6 en VEGF werden geleverd door R &D Systems (R &D Systems, CA).

Bepaling van T lymfocyten

T lymfocyten in bloed werden bepaald met een flowcytometer [26,27]. De identificatie van T-cel subsets waren gebaseerd op de expressie van CD3, CD4 en CD8, kort 100 pl EDTA anti-gecoaguleerd bloed werd geïncubeerd met 20 ui relevante monoklonale reagens dat anti-CD4-FITC, anti-CD8- PE en anti-CD3-PE-Cy5 (Beckman Coulter), gevolgd door toevoeging van 2 ml van erytrocyten lysis oplossing. Monsters werden beschermd tegen licht bij kamertemperatuur gedurende 10 min. Leukocyten celoppervlak integriteit werd gehandhaafd door een zachte, no-wash erytrocyt lyserende methode. Het mengsel werd gecentrifugeerd bij 4 ° C gedurende 12.000 toeren /min gedurende 5 min en het supernatant werd verwijderd. De cel pellets werden gewassen met zoutoplossing (PBS) oplossing fosfaatgebufferde en verzameld door centrifugatie. Tenslotte werd het monster opnieuw gesuspendeerd in 1 ml PBS, en gemeten met een FACSCalibur ™ stromingscytometer. Het monster acquisitie en analyse werden verkregen door stromingscytometer en een volledig geautomatiseerde software-reagenscombinatie.

Immunohistochemie

secties (5 urn dik) van formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde monsters van primaire maag gastrectomy werden gekleurd met een anti-STAT3 antilichaam (STAT3 F-2: sc-8019, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) [22,25]. De niveaus van VEGF, survivine, en IL-6 in de maag monsters werden bepaald door een anti-VEGF-antilichaam (1: 100 verdunning; Santa Cruz Biotechnology), een anti-survivine antilichaam (1: 100 verdunning; Santa Cruz Biotechnology), en een anti-IL-6 antilichaam (1:50 verdunning; Santa Cruz Biotechnology), respectievelijk. Negatieve controles waren weefselcoupes immunostained met niet-specifieke IgG-antilichaam. Antilichaam kleuring werd gevisualiseerd onder toepassing van een substraat diaminobenzidine kit. De objectglaasjes werden bekeken onder een helder-veld microscoop. En vervolgens geanalyseerd de integrale optische densiteit (OD) -waarde van alle afbeeldingen, relatieve niveaus van eiwitexpressie werden densitometrisch gekwantificeerd en uitgedrukt in de gemiddelde optische dichtheid (MOD) eenheden.

Western blotanalyse

Totaal weefsel lysaten werden bereid uit humane gastrische weefsels met RIPA buffer. Western blotting werd uitgevoerd met een anti-IL-6, anti-VEGF, anti-survivine, anti-STAT3 en gefosforyleerde STAT3 (Tyr705) antilichamen (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) [22]. Eiwitten werden gedetecteerd met behulp van de versterkte chemiluminescentie volgens de instructies van de fabrikant (Tanon 4500, Shandong Aibo technologie Co., China). Gelijke belading van het monster werd bepaald door kwantificering van eiwit en door reprobing membranen voor β-actine als een housekeeping eiwit.

Statistische analyse

De gegevens werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD. Alle statistische analyse werd uitgevoerd in SPSS 15.0 software. De vergelijking van meerdere groepen werden geanalyseerd met één variantieanalyse (ANOVA), gevolgd door LSD-test en Dunnett-test. P
. ≪ 0,05 werd beschouwd als statistisch significant

Resultaten

Demografische kenmerken van de patiënten

Acht patiënten werden gerekruteerd voor de studie, en 10 gevallen ingetrokken als gevolg van het falen van de follow-up en de dood. Zoals getoond in Tabel 1, zesenveertig patiënten waren mannen en vijfentwintig patiënten waren vrouwen. Door de waarde T, werden 8 gevallen in T1, T2 12 gevallen, 7 gevallen T3 en T4 54 gevallen. Histopathologische observaties bleek 62 gevallen tentoongesteld regionale lymfeklier invasie en 9 gevallen hade geen lymfeklier metastase. Volgens TNM staging, werden 5 patiënten geclassificeerd als stadium I, 7 patiënten stadium II, 8 patiënten stadium III en 51 patiënten als stadium IV.
N
Percentage
SexMale4664.8Female2535.2Age (jaren) < 501521.1≥505678.9Primary tumor siteGastric cardia3346.5Gastric antrum1723.9Gastric body1926.8Gastric fundus22.8Diameter tumor < 5 cm2433.8≥5 cm4766.2AdenocarcinomaModerately differentiated2332.4Poorly differentiated4867.6T stageT189.9T21214.8T378.6T45466.7TNM stageI57.0II79.9III811.3IV5171.8Lymph knooppunt metastasisPresent6287.3Absent912.7Length van postoperatieve behandeling. < 3w5374.6≥3w1825.4Extent van gastrectomyTotal gastrectomy4969.0Subtotal gastrectomy2231.0Table 1. Demografische kenmerken van de 71 maag patiënten
CSV Download CSV

Analyse van de serummonsters Kwantificering IL-6, IL-10 en VEGF

In deze studie, 71 patiënten in aanmerking. Vóór en aan het eind van elke operatie werden serummonsters van patiënten gekwantificeerd cytokine niveaus. In deze studie, de niveaus van IL-6, IL-10 en VEGF werden gekwantificeerd één significant verschil tussen cytokine in serum preoperatief en postoperatief bepalen. Tabel 2 toonde significante vermindering van de concentratie van cytokine IL-6, IL-10 en VEGF in postoperatieve serummonsters vergeleken met preoperatieve niveaus (p < 0,05). De niveaus van deze cytokines werden verder verlaagd in postoperatieve maand 1 in vergelijking met die in postoperatieve week 1 (tabel 2). Deze resultaten suggereren dat de niveaus van IL-6, IL-10 en VEGF verminderd na gastrectomie.
Variabele
n
IL-6 (ng /L)
IL-10 (ng /mL )
VEGF (ng/L)
Preoperative23498.9±90.7983.6±212.08347.8±1937.4Postoperative-week123380.2±87.5^{*779.7±166.7*7011.3±2044.8Postoperative-month125312.9±80.2**731.9±144.6*6275.5±2029.6*Table 2. Vergelijking van serum cytokine- niveaus van IL-6, IL-10 en VEGF bij maagkankerpatiënten.
Data zijn gemiddelden ± SD. Vergeleken met de preoperatieve groep * * P < 0,01, * P < 0,05. Download CSV CSV}

Analyse van T-cel subsets bij alle deelnemers

De percentages van T-cel subsets in het bloed van een cohort van patiënten met maagkanker werden geanalyseerd voor en na gastrectomie met flowcytometrie. We vonden dat percentage van T-cel subsets (CD3 ^{+, CD4 +) en CD4 + /CD8 + verhouding en NK-cellen significant verhoogd na postoperatieve weken 1, die verder versterkt voor postoperatieve maanden 1 in vergelijking met die voor gastrectomie (tabel 3). Het percentage van CD8 + werd verlaagd op 1 maand na verwijdering van maagkanker (tabel 3). Deze resultaten geven aan dat de immuunstatus verbeterd na verwijdering van maagkanker.
Variabele
n
CD3 + (%)
CD4 + (%)
CD8 + (%)
CD4+/CD8+
NK
Preoperative2350.5±6.431.6±7.227.8±7.31.1±0.626.9±8.1Postoperative-week12354.3±7.636.8±8.1*24.3±8.41.5±0.9*30.4±9.3Postoperative-month12562.6±5.4**42.1±6.3**22.5±7.9*1.9±0.8**34.2±7.9**Table 3. Vergelijking van de T lymfocyten op verschillende momenten bij maagkanker patiënten.
Data zijn gemiddelden ± SD. Vergeleken met de preoperatieve groep ** P < 0,01, * P < 0,05. CSV Download CSV}

Expression en cellulaire distributie van IL-6, survivine STAT3 en VEGF bij maagkanker weefsels

De expressie en cellulaire verdeling van IL-6, survivine, STAT3 en VEGF in de maag weefsels en aangrenzende normale mucosa van patiënten met gastrectomie onderzocht middels immunohistochemische kleuring. Gevonden werd dat de expreesion van STAT3 in de brandpunten van maagkanker weefsels werd verhoogd in vergelijking met de zwakke expressie van STAT3 in aangrenzend normaal mucosa (figuur 1). De STAT3 kleuring was voornamelijk gelokaliseerd in de kernen van maagkanker cellen. Ook de expressie van IL-6, overleven en VEGF werd sterk verhoogd bij maagkanker weefsels in vergelijking met die in aangrenzende normale mucosa (figuur 1).

Om verdere con fi rm de verhoogde expressie van STAT3, p- STAT3, IL-6, survivine en VEGF bij maagkanker weefsels, voerden we ook Western blotting hebben als in het gebruik van anti-STAT3, anti-gefosforyleerde STAT3 (Tyr705), anti-IL-6, anti-survivine, anti-VEGF-antilichamen te bepalen respectievelijk. Zoals verwacht, werd een enkele band waargenomen onder toepassing van elk antilichaam (figuur 2A) en het proteïne niveaus van IL-6, survivine, STAT3, p-STAT3 en VEGF in menselijke maagkanker weefsels waren significant hoger dan in aangrenzend normaal mucosa weefsels (alle P < 0,001, Figuur 2B). Deze resultaten impliceren dat IL-6 /STAT3 signalen geactiveerd maagkanker weefsels.

IL-6 /STAT3-activatie correleerde met TNM bij maagkanker

Zoals getoond in tabel 4, de toegenomen STAT3 expressie van door immunohistochemie was significant gecorreleerd met de TNM maagkanker. Ook werd het percentage van IL-6, overleven, en VEGF expressie significant verhoogd bij hogere TNM vergelijking met laag TNM maagkanker (Tabel 4). Deze resultaten tonen aan dat de activering van IL-6 /STAT3 route wordt geassocieerd met TNM stadium van maagkanker.
STAT3
P
waarde
Survivin
P
waarde
IL-6
P
waarde
VEGF
P
waarde
+
-
+
-
+
-
+
-
Normal maag tissue4 (13,3%) 269 (30%) 213 ( 10%) 272 (6,7%) 28Gastric kankerweefsel I2 (40%) 34 (80%) 11 (20%) 43 (60%) 2II5 (71,4%) 2P < 0,057 (100%) 0P < 0,054 (57,1%) 3P < 0,055 (71,4%) 2P < 0.01III7 (87,5) 16 (75%) 27 (87,5%) 17 (87,5%) 1IV46 (90,2%) 551 (100%) 047 (92,2%) 444 (86,2%) 7Table 4. Correlatie tussen STAT3, survivine, IL-6, VEGF expressie en TNM stadia bij maagkanker patiënten.
CSV Download CSV

Discussie

IL-6 en de downstream signalen, zoals STAT3, spelen een essentiële rol in het proces van in ontsteking en afwijkende immuniteit evenals carcinogenese [28-30]. STAT3 geactiveerd gedurende enkele seconden of uren en vervolgens gedeactiveerd homeostase onder normale omstandigheden te handhaven. Echter, STAT3 activering blijft, die oncogen transcriptie onder abnormale omstandigheden [25,31] triggers. Accumuleren bewijs geeft aan verhoogde expressie en activering van STAT3 in de menselijke maag-carcinoom [18-25,32]. Het blijft onduidelijk of de toegenomen IL-6 /STAT3 activering correleert met afwijkende immuniteit in de progressie en invasie van maagkanker. In de onderhavige studie hebben we gezien de niveaus van IL-6, IL-10 en VEGF in serum waren significant afgenomen na verwijdering van maagkanker. Dit is geassocieerd met verhoogde percentages CD3 ^{+ en CD4 + T lymfocyten en NK-cellen. Bovendien werden IL-6 /STAT3 signalen waaronder overleven en VEGF significant verhoogd in weefsels maagcarcinoom in vergelijking met aangrenzend normaal mucosa. Overall, onze bevindingen het eerste bewijs dat verhoogde IL-6 /STAT3 activering correleert met afwijkende immuniteit, waardoor de progressie en invasie van maagkanker.}

IL-6 is aangetoond dat invasie van maagkanker cellen verbeteren door aanhoudende activering van STAT3 [33,34]. Dit komt overeen met onze bevindingen dat IL-6 expressie sterk was geassocieerd met STAT3, en ze werden beide overexpressie in menselijke maagkanker. Zwakke expressie van zowel IL-6 en STAT3 werd gevonden in aangrenzend normaal mucosa. Verhoogde VEGF en survivine expressie te wijten aan zeer activering van IL-6 /STAT3, helpt maagkanker cellen om sneller te groeien en naar verre metastase [22,35-37] promoten. Verwijdering van maagkanker leidt tot de vermindering van IL-6 en VEGF. Dit suggereert dat de tumor micro speelt ook een belangrijke rol bij het activeren van IL-6 /STAT3 route, die een vicieuze cirkel met tumorigenese en invasie te bevorderen vormt. Immunesurveillance

Kanker is een belangrijke werkwijze om tumorcellen te verwijderen [38]. Dit wordt bevestigd dat de toename van het aantal T lympocytes in tumorweefsels significant gecorreleerd met een lagere frequentie van metastase, herhaling en lange overleven, ondanks omstreden rapporten [27,39] [34] bestaan. Echter, tumoren het vermogen om immunesurveillance ontsnappen. IL-10 is een van de immunosuppressieve cytokinen, die wordt verhoogd in bloed bij gevorderde maagkanker [40-42]. Dit leidt tot een onvermogen om tumorcellen in tumor micro elimineren. Inderdaad, maagkanker cellen zelf kunnen scheiden IL-10, waarbij de reductie bij patiënten na verwijdering van maagkanker kan verklaren in vergelijking tot pre-operatie in deze studie. IL-10 heeft een tweeledig effect op T- lymfocyten en NK-cellen [42-44]. Dit komt overeen met onze bevindingen dat het aantal T-lymfocyten en NK-cellen in circulatiesysteem patiënten verhoogd na verwijdering van maagkanker in vergelijking met pre-operatie. Onze studies ondersteunen ook het idee dat maagkanker patiënten na postoperatieve weken 1 nog een onbalans in de T-cel subsets, maar dicht bij normaal na postoperatieve maanden 1. De expressie van IL-10 en infiltratie van T-lymfocyten ( bijvoorbeeld CD3 ^{+, CD4 +, CD8 +) en hun relatie in tumorweefsels onbekend, die verder onderzoek.}

moet aangetoond is dat STAT3 activering in tumorcellen een immuunreactie door remming van de activiteit van immuuncellen door middel van inflammatoire cytokines waarschijnlijk vrij van invallende tumorweefsel [12,45] kan mediëren. Onze gegevens blijkt dat STAT3 signaalwegen een belangrijke rol spelen hastening immunologische tolerantie. De meeste eerdere studies hebben gemeld dat STAT3 activering in agressieve tumoren en andere carcinomen een negatieve prognostische factor. Onze resultaten hebben ook aangetoond dat een meer agressieve klinische gedrag van maagkanker met geactiveerde STAT3, zoals vaker groot vat invasie en lagere totale resectabiliteit. De rol van STAT3 in immuunresponsen, tumorgroei, en de vermindering van T-cel infiltratie in kankercellen geven een nieuw mechanisme voor deze cellulaire factor [45,46]. Activering van STAT3 een marker van positieve klinische gedrag. Deze bevindingen geven aan dat STAT3 kan functioneren als een regulator van maagkanker vanwege de verbinding met IL-6. Met deze gegevens in het achterhoofd en andere nieuwe studies over STAT3 signaleringsroute, het is de moeite waard het verkennen van een roman-STAT3 gerichte behandeling voor maagkanker [47-49].

Tot slot, IL-6-geïnduceerde activering van STAT3 wordt waargenomen bij neoplastische maagweefsel, die positief gecorreleerd met tumorprogressie. Bovendien, IL-6 en STAT3 downstream signalen zoals IL-10 en VEGF werden verlaagd bij patiënten na verwijdering van maagkanker vergeleken met pre-operatie, dit was geassocieerd met herstel van T-lymfocyten en NK-cellen in perifere circulatie bij deze patiënten. Daarom kan de remming van de IL-6 /STAT3 signaleringsroute een nieuwe therapeutische strategie tegen maagkanker te bieden.

Dankwoord

Wij danken alle patiënten en hun families. We danken ook alle leden van onze laboratorium voor hun technische bijstand, waardevolle opmerkingen en aanmoediging. Wij danken Dr. David J. Blake van Fort Lewis College voor kritische lezing van dit manuscript.

• PLoS ONE: verhoogde expressie van Long niet-coderende RNA hetelucht wordt geassocieerd met de ontwikkeling van maagkanker
• PLoS ONE: SULF2 Methylering wordt geassocieerd met In Vitro cisplatine gevoeligheid en de klinische werkzaamheid voor maagkanker patiënten behandeld met een Modified FOLFOX regime